Дефицит пируваткиназы: причины, симптомы, диагностика, лечение

Дефицит активности пируваткиназы является второй по частоте причиной наследственных гемолитических анемий после дефицита Г-6-ФД. Наследуется аутосомно-рецессивно, проявляется хронической гемолитической (несфероцитарной) анемией, встречается с частотой 1:20 000 в популяции, наблюдается во всех этнических группах.

Патогенез дефицита пируваткиназы

Из-за недостаточности пируваткиназы в эритроците возникает блок гликолиза, что приводит к недостаточной генерации аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ). В результате снижения уровня АТФ в зрелом эритроците нарушается транспорт катионов - потеря ионов калия и отсутствие увеличения концентрации ионов натрия в эритроците, вследствие чего снижается концентрация одновалентных ионов и наступает дегидратация клетки.

Пируваткиназа - один из основных ферментов гликолитического пути. Пируваткиназа катализирует превращение фосфоэнолпирувата в пируват и, таким образом, участвует в гликолитической реакции образования АТФ (аденозинтрифосфата). Фермент аллостерически активируется фруктозо-1,6-дифосфатом (Ф-1,6-ДФ) и ингибируется образующейся АТФ. При дефиците пируваткиназы в эритроцитах накапливается 2,3-дифосфоглицерат и другие продукты гликолиза. Концентрация АТФ, пирувата и лактата в эритроцитах снижена. Парадоксально то, что концентрация аденозинмонофосфата (АМФ) и АДФ в эритроцитах также снижена в основном за счёт зависимости АТФ от фосфорибозилпирофосфат-синтетазы и других ферментов, вовлечённых в синтез адениновых нуклеотидов. Дефицит АТФ также влияет на синтез никотинамидадениндинуклеотида (НАД). Поскольку уровень гликолиза ограничен доступностью (количеством) НАД, недостаточный синтез НАД способствует дальнейшему уменьшению образования АТФ и провоцирует гемолиз эритроцитов. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Диагностика дефицита пируваткиназы

Основывается на определении активности пируваткиназы в эритроцитах, как правило, активность снижена до 5-20 % от нормы. Для подтверждения наследственной природы заболевания необходимо обследовать родителей и родственников больных.

Гематологические показатели

В общем анализе крови обнаруживают признаки гемолитической несфероцитарной анемии:

• концентрацию гемоглобина - 60-120 г/л;
• гематокрит - 17-37%;
• нормохромию;
• нормоцитоз (у детей до года и при высоком ретикулоцитозе возможен макроцитоз);
• ретикулоциты 2,5-15%, после спленэктомии - до 70%;
• морфологические признаки:
  • полихромазию эритроцитов;
  • анизоцитоз;
  • пойкилоцитоз;
  • возможно наличие нормобластов.

Осмотическая резистентность эритроцитов до инкубации не изменена, после инкубации снижена, корригируется добавлением АТФ.

Аутогемолиз значительно повышен, корригируется добавлением АТФ, но не глюкозы.

Активность пируваткиназы эритроцитов снижена до 5-20% нормальной, содержание 2,3-дифосфоглицерата и других промежуточных метаболитов гликолиза повышено в 2-3 раза; за счёт повышения содержания 2,3-дифосфоглицерата кривая диссоциации кислорода сдвинута вправо (снижено сродство гемоглобина к кислороду).

Скрининговый тест базируется на флюоресценции НАДН в ультрафиолетовом свете: к тестируемой крови добавляют фосфоэнолпируват, НАДН и лактатдегидрогеназу, наносят на фильтровальную бумагу и исследуют в ультрафиолетовом свете. При дефиците пируваткиназы пирувата не образуется, и НАДН не используется, вследствие этого флюоресценция сохраняется в течение 45-60 мин. В норме флюоресценция исчезает через 15 мин.

Симптомы дефицита пируваткиназы

Заболевание может обнаруживаться в любом возрасте, но чаще проявляется в первые годы жизни ребенка. Тяжесть состояния варьирует, может отмечаться анемия тяжёлой степени, не индуцированная приёмом лекарственных средств. Желтуха обычно развивается с рождения. Гемолиз локализуется внутриклеточно, происходит равномерно в различных органах, содержащих ретикулоэндотелиальные клетки. У больных выявляется бледность кожных покровов, желтуха, спленомегалия. Почти всегда присутствует спленомегалия. С возрастом развиваются желчнокаменная болезнь, вторичная перегрузка железом и изменение костей скелета (вследствие частых трансфузий эритроцитарной массы). Апластические кризы провоцируются парвовирусной В19-инфекцией.

Лечение дефицита пируваткиназы

Фолиевая кислота по 0,001 г/сут ежедневно.

Заместительная терапия эритроцитарной массой для поддержания уровня гемоглобина более 70 г/л.

Спленэктомию применяют только при повышении потребности в трансфузиях эритроцитарной массы свыше 200-220 мл/кг в год (при Ht эритроцитарной массы 75%), спленомегалии, сопровождающейся болями в левом подреберье и/или угрозой разрыва селезёнки, а также при явлениях гиперспленизма. Перед проведением оперативного лечения необходимо вакцинировать пациента против менингококковой, пневмококковой и гемофильной инфекции типа В.

Нежелательно использовать салицилаты, так как в условиях дефицита пируваткиназы салицилаты провоцируют нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях.

[1], [2], [3], [4], [5]