Диагностика синдрома эктопической продукции АКТГ

Наличие синдрома эктопической продукции АКТГ можно заподозрить при быстром нарастании у больных мышечной слабости и своеобразной гиперпигментации. Синдром чаще развивается между 50 и 60 годами жизни с равной частотой у мужчин и женщин, в то время как болезнь Иценко-Кушинга начинается между 20 и 40 годами, причем у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин. Ею в большинстве случаев заболевают женщины после родов. Синдром эктопической продукции АКТГ, вызванный освяноклеточным раком, напротив, чаще встречается у молодых курящих мужчин. Нечасто синдром эктопической продукции АКТГ наблюдается у детей и лиц преклонного возраста.

Редкий случай синдрома эктопической продукции адренокортикотропного гормона, вызванной нефробластомой, был описан у японской девочки 5 лет. В течение 2 мес у ребенка развилось кушингоидное ожирение, округлость лица, потемнение кожных покровов, половое развитие соответствовало возрасту. Артериальное давление поднялось до 190/130 мм рт. ст., содержание калия в плазме составило 3,9 ммоль/л. Обнаружено значительное увеличение 17-ОКС и 17-КС в суточной моче. Внутривенная пиелография показала нарушение конфигурации левой почки, а при селективной ренальной артериографии обнаружено нарушение кровообращения нижней ее части. На операции удалена опухоль - нефробластома, метастазы не обнаружены. Опухоль синтезировала «большой» АКТГ, бета-липотропин, бета-эндорфин и кортикотропин-рилизингподобную активность. После удаления опухоли почки симптомы гиперкортицизма регрессировали, и функция надпочечников нормализовалась.

Диагноз синдрома эктопической продукции АКТГ складывается из клинических проявлений заболевания, определения функции гипоталамо-надпочечниковой системы и топической диагностики эктопированной опухоли.

Особенностями клинической картины гиперкортицизма, характерными для эктопированной опухоли, являются отсутствие ожирения, резко выраженная мышечная слабость, гиперпигментация кожных покровов, отечность лица, конечностей, симптомы раковой интоксикации. В случаях развития синдрома эктопической продукции АКТГ с типичными проявлениями гиперкортицизма заболевание развивается в течение нескольких месяцев и носит тяжелый характер. У некоторых больных болезнь может развиваться медленно, как при гипофизарном происхождении. Эти варианты клинического течения синдрома эктопической секреции АКТГ связаны с типом секреции новообразований, так как эктопированные опухоли могут выделять формы АКТГ с большей и меньшей активностью, чем АКТГ.

Функция надпочечников при синдроме эктопической секреции адренокортикотропного гормона характеризуется значительным повышением содержания в моче 17-ОКС и 17-КС, очень высоким уровнем кортизола в плазме и увеличенными скоростями секреции кортизола и кортикостерона по сравнению с другими формами гиперкортицизма. Если при болезни Иценко-Кушинга скорость секреции кортизола колеблется около 100 мг/сут, то при эктопированных опухолях она составляет 200-300 мг/сут.

Содержание АКТГ в плазме является важным показателем для диагностики эктопического синдрома. Его уровень обычно повышается от 100 до 1000 пг/мл и выше. Почти 1/3 часть больных с синдромом эктопической секреции АКТГ может иметь такое же повышение уровня этого гормона, как при болезни Иценко-Кушинга.

В диагностическом плане при синдроме эктопической продукции АКТГ имеют значение повышение содержания кортикотропина выше 200 пг/мл и результаты селективного определения содержания адренокортикотропного гормона в различных венах. Важную роль в диагностике синдрома эктопической продукции АКТГ играет отношение концентрации АКТГ, полученного путем катетеризации нижнего височного синуса, к одновременно определяемому уровню гормона в периферической вене. Этот показатель при эктопированных опухолях составляет 1,5 и ниже, в то время как при болезни Иценко-Кушинга он колеблется от 2,2 до 16,7. Авторы полагают, что использование показателя АКТГ, полученного в нижнем височном синусе, более достоверно, чем в яремной вене.

Для топического диагноза эктопированной опухоли применяется ретроградная катетеризация нижней и верхней полой вены, забор крови, оттекающей от правого и левого надпочечника раздельно. Исследования содержания АКТГ в этих пробах дают возможность обнаружить эктопированную опухоль.

АКТГ-эктопированный синдром, вызванный опухолью мозгового слоя надпочечника, обнаружен при помощи определения содержания АКТГ в венозной крови, полученной при ретроградной катетеризации нижней полой вены. Показано, что опухоль секретирует АКТГ и МСГ. В вене, оттекающей от правого надпочечника, уровень АКТГ был выше, чем от левого. Был поставлен диагноз: опухоль правого надпочечника. При гистологическом исследовании выявлены параганглиома, исходящая из мозгового слоя надпочечника, и гиперплазия коркового слоя надпочечников. Локализация синдрома эктопической секреции АКТГ в средостении, щитовидной железе, поджелудочной и других органах возможна при определении АКТГ в крови, полученной путем дренирования легочной и селезеночной венозной системы. При эктопированных опухолях, сопровождающихся гиперкортицизмом, обычно не наблюдается реакция гипофизарно-надпочечниковой системы на введение дексаметазона, метапирона и лизинвазопрессина. Это связано с тем, что опухоль автономно секретирует АКТГ, который в свою очередь стимулирует секрецию гормонов корой надпочечников и вызывает ее гиперплазию. Гиперкортизолемия подавляет секрецию гипофизарного АКТГ. Поэтому после введения экзогенных кортикостероидов (дексаметазона) и стимуляторов АКТГ (метопирона и лизин-вазопрессина) секреция адренокортикотропного гормона у большинства больных с синдромом эктопической продукции АКТГ не активируется и не затормаживается. Однако сообщалось о ряде случаев, когда у больных с эктопированной опухолью удавалось снизить уровень АКТГ в крови и 17-ОКС в моче при внутривенном и пероральном введении больших доз дексаметазона. Некоторые больные реагируют на введение метопирона. Положительная реакция на дексаметазон и метопирон отмечена тогда, когда эктопированная опухоль секретирует кортиколиберин. Это объясняется двумя причинами: сохранением гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений и возможностью первично-опухолевых клеток ответить на метопирон, т. е. на снижение уровня кортизола в плазме.

У больного раком толстой кишки обнаружена продукция кортиколиберина, который в свою очередь стимулировал кортикотрофы гипофиза, и это приводило к сохранению способности гипофиза отвечать на снижение уровня кортизола, вызванное назначением метопирона. Авторы также предполагают и второе объяснение положительного ответа больных на этот препарат. Кортикотропинрилизинг фактор, продуцируемый эктопированной опухолью, стимулирует секрецию в ней АКТГ, который вызывает гиперплазию надпочечников. Гиперкортизолемия полностью подавляет гипоталамо-гипофизарную функцию. Поэтому повышение АКТГ в ответ на метопирон возникает не на уровне гипофиза, а в опухоли (в данном случае при раке толстой кишки). Приводится гипотетическая схема возможных физиологических взаимоотношений при эктопированных опухолях между гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системой и опухолью, которая вырабатывает КРГ-АКТГ. При этих условиях гормоны опухоли одновременно стимулируют функцию гипофиза и надпочечников в организме больного. Таким образом, их функция находится под влиянием двойной стимуляции - АКТГ гипофизарного и опухолевого. Принцип действия «обратной связи» не исключается между опухолью и надпочечниками. Сложность постановки диагноза синдрома эктопической продукции АКТГ заключается еще и в том, что при некоторых опухолях наблюдается периодическая секреция кортикотропина и кортикостероидов. Механизм этого явления еще до конца не изучен, но его связывают с неравномерным развитием опухоли или с кровоизлиянием, имеющим место в эктопированных опухолях. Было несколько случаев периодической секреции гормонов карциноидными клетками легких, тимуса и феохромоцитомы.

Возможно, что цикличность секреции, наблюдающаяся в опухолях с эктопической продукцией АКТГ, влияет на результаты проведения тестов с дексаметазоном и метопироном. Поэтому интерпретация полученных данных иногда бывает затруднена, например при парадоксальном повышении кортикостероидов при назначении дексаметазона.

Топическая диагностика эктопированных опухолей сложна. Кроме селективного определения АКТГ, для этой цели используются различные рентгенологические методы исследования и компьютерная томография. Поиски должны начинаться с исследования грудной клетки как области наиболее частой локализации эктопированных опухолей. Для определения основной группы опухолей грудной клетки (легких и бронхов) применяют томографическое исследование легких. Часто очаги овсяноклеточного рака этого органа очень малы, плохо и поздно диагностируются, часто уже после удаления надпочечников, через 3-4 года от начала развития синдрома. Опухоли средостения (тимомы, хемодектомы) обычно видны на боковых рентгенограммах или обнаруживаются посредством компьютерной томографии. Опухоли щитовидной железы выявляются при сканировании с ¹³¹1 или технецием в виде «холодных» участков. В половине случаев опухолей, локализованных в грудной клетке, обнаруживается овсяноклеточный рак легких, второе место по частоте составляют опухоли тимуса, затем бронхиальный карциноид.

Диагностика и лечение больных, у которых эктопированный АКТГ-синдром вызывается опухолью поджелудочной железы, сложны. Часто опухоль является случайной находкой. Симптомы заболевания имеет ряд особенностей. Так, у больной с синдромом Иценко-Кушинга и карциноидом поджелудочной железы с множественными метастазами в течение нескольких месяцев развились выраженные симптомы гиперкортицизма, одним из проявлений которого был гипокалиемический алкалоз, гиперпигментация кожных покровов, прогрессирующая мышечная слабость. Резкое снижение содержания калия в сыворотке крови можно объяснить высокой скоростью секреции кортизола (в 10 раз больше, чем у здоровых) и кортикостерона (в 4 раза превышала норму).

Дифференциальная диагностика синдрома эктопической продукции АКТГ. Клинические проявления гиперкортицизма сходны при различной этиологии заболевания - болезни Иценко-Кушинга, опухоли надпочечника - глюкостероме и синдроме эктопической продукции АКТГ. После 45 лет можно заподозрить другой источник гиперкортицизма, а не болезнь Иценко-Кушинга. Интенсивная пигментация и выраженная гипокалиемия почти всегда соответствуют синдрому эктопированной продукции АКТГ, хотя у 10 % больных гиперпигментация встречается и при болезни Иценко-Кушинга. У больных с опухолью коры надпочечников она никогда не возникает. Выраженная гипокалиемия может встречаться как при болезни Иценко-Кушинга, так и при глюкостеромах у тяжелых больных.

Дифференциально-диагностические критерии гиперкортицизма

Более точным диагностическим критерием является определение АКТГ в плазме. При болезни Иценко-Кушинга уровень гормона чаще повышен во второй половине дня и ночью и, как правило, не увеличивается выше 200 пг/мл. У больных с опухолями коры надпочечников АКТГ или не определяется, или остается в нормальных пределах. При синдроме эктопической продукции АКТГ-показатели содержания адренокортикотропного гормона у большинства больных выше 200 пг/мл. При болезни Иценко-Кушинга значительное повышение содержания АКТГ обнаруживается в яремной вене и височном синусе, в то время как при эктопированных опухолях обнаружение высокой концентрации АКТГ в вене зависит от места расположения опухоли.

Содержание кортизола в плазме и в моче и 17-ОКС в моче одинаково повышено при болезни Иценко-Кушинга и глюкостеромах и значительно увеличивается у больных с синдромом эктопической продукции АКТГ. Большое значение для дифференциального диагноза имеют тесты с дексаметазоном и метопироном.

У большинства больных с болезнью Иценко-Кушинга при назначении 2 мг дексаметазона 4 раза в сутки в течение 2 сут происходит снижение уровня 17-ОКС в суточной моче более чем на 50 %, но у 10 % больных такого ответа не наблюдается. При глюкостеромах снижения содержания 17-ОКС после введения дексаметазона не происходит. У больных с синдромом эктопической продукции АКТГ-реакция на дексаметазон, как и при опухолях коры надпочечников, отрицательная, но у некоторых может быть положительной. Реакция на метопирон у большинства пациентов с болезнью Иценко-Кушинга - положительная, но у 13 % больных возможна отрицательная. При глюкостеромах - всегда отрицательная, при эктопированных опухолях, как правило, отрицательная, но у некоторых больных бывает и положительная.

Не во всех случаях гиперкортицизма легко найти причину, вызывающую его. Например, очень сложно поставить дифференциальный диагноз между карциномой гипофиза и синдромом эктопической продукции АКТГ. J. D. Fachinie и соавт. наблюдали больного со злокачественной опухолью гипофиза, но с клиническими и лабораторными данными, как при синдроме эктопической продукции АКТГ. У мужчины средних лет на фоне снижения массы тела обнаружены повышение артериального давления, генерализованная меланодермия, гипокалиемический алкалоз, гипергликемия, значительный рост свободного кортизола в моче и АКТГ в плазме. Уровень кортизола в плазме и 17-ОКС в моче парадоксально увеличивался при введении дексаметазона и изменялся нормально при назначении метопирона. Содержание АКТГ в яремной и периферической вене было одинаковым. На пневмоэнцефалографии и каротидной ангиографии была обнаружена опухоль турецкого седла с супраселлярным ростом. При гистологическом исследовании удаленной опухоли обнаружена дегранулированная базофильная аденома гипофиза с цитологической картиной карциномы. Таким образом, в данном случае болезнь Иценко-Кушинга была вызвана злокачественной опухолью гипофиза.

Симптомы были такими же, как при синдроме эктопической продукции АКТГ. Данные пневмоэнцефалографии позволили правильно поставить диагноз.

Не менее сложно дифференцировать глюкостерому от синдрома эктопической продукции АКТГ. D. E. Schteingart и соавт. описали больную в возрасте 41 года с клиникой синдрома Иценко-Кушинга. Причиной гиперкортизолемии была опухоль мозгового слоя надпочечника, выделяющая АКТГ. Обнаружение гиперплазированных надпочечников и определение содержания АКТГ в венах, оттекающих от надпочечников, дали возможность определить опухоль мозгового слоя надпочечников.

Дифференциальный диагноз между болезнью Иценко-Кушинга, глюкостеромой и эктопированной опухолью иногда бывает чрезвычайно сложным. У части больных он может быть поставлен спустя годы после адреналэктомии. Для всех форм гиперкортицизма необходим как можно более ранний диагноз, так как гиперкортизолемия представляет собой большую угрозу для организма. Эктопированная опухоль характеризуется злокачественным течением и метастазированием. Поздняя диагностика синдрома эктопической продукции АКТГ ограничивает проведение лечебных мероприятий.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]