Холестаз - Симптомы

Зуд кожи и желтуха

Зуд кожи и желтуха появляются при весьма выраженном нарушении экскреторной функции гепатоцитов.

Зуд кожи при холестатическом синдроме обусловлен пруритогенами, синтезируемыми в печени, а также эндогенными опиатными соединениями, которые воздействуют на центральные нейротрансмитгерные механизмы. Вероятно, определенную роль в появлении кожного зуда играет накопление в крови желчных кислот и раздражение ими нервных окончаний кожи. Однако не существует строгой прямой корреляции между интенсивностью кожного зуда и уровнем желчных кислот в крови. Зуд кожи при синдроме холестаза может быть очень выраженным, даже мучительным, делает больных раздражительными, нарушает сон, заставляет постоянно почесываться. На коже определяются множественные расчесы, ссадины, которые могут инфицироваться, кожа утолщается, становится сухой (чему способствует и дефицит жирорастворимого витамина А, всасывание которого при холестазе нарушается).

Предполагается, что кожный зуд при холестазе вызывают соединения, в норме экскретирующиеся в жёлчь и, возможно, синтезирующиеся в печени (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печёночной недостаточности). Приём холестирамина эффективен, однако препарат обладает способностью связывать многие соединения, что не позволяет выделить конкретный агент, ответственный за развитие зуда.

Повышенное внимание привлекают соединения, которые могут вызывать кожный зуд путём воздействия на центральные нейротрансмиттерные механизмы. Данные экспериментальных исследований на животных и результаты испытаний лекарственных препаратов позволяют предполагать роль эндогенных опиоидных пептидов в развитии зуда. У животных с холестазом развивается состояние анальгезии вследствие накопления эндогенных опиатов, которое может быть устранено налоксоном. Выраженность зуда у больных с холестазом уменьшается при лечении налоксоном. Антагонист 5-НТ3-серотониновых рецепторов ондансетрон также уменьшает зуд у больных с холестазом. Необходимы дальнейшее исследование патогенеза кожного зуда и поиск эффективных и безопасных методов борьбы с этим мучительным, иногда изнуряющим симптомом холестаза.

Желтуха может появиться одновременно с холестазом, а иногда присоединяется позже. Основной причиной желтухи является нарушение экскреции билирубина и поступление его в кровь. Избыток билирубина в крови вызывает соответствующее прокрашивание кожи. При длительном синдроме холестаза желтуха может приобретать зеленоватый или темно-оливковый оттенок. Как правило, заметная желтушность кожи и видимых слизистых оболочек появляется при уровне билирубина в крови 50 мкмоль/л и выше.

В редких случаях, при так называемом диссоциированном холестазе, экскреция билирубина может не нарушаться, и желтуха отсутствует.

Ксантомы кожи

Ксантомы кожи - достаточно частый и характерный маркер холестаза. Ксантомы представляют собой плоские или несколько приподнятые над кожей образования желтого цвета мягкой консистенции. Они располагаются обычно вокруг глаз (в области верхнего века - ксантелазмы), в ладонных складках, под молочными железами, на шее, груди, спине. Ксантомы в виде бугорков могут располагаться на разгибательной поверхности крупных суставов, в области ягодиц. Возможно даже поражение нервов, оболочек сухожилий, костей. Ксантомы обусловлены задержкой липидов в организме, гиперлипидемией и отложением липидов в коже. Обычно ксантомы появляются при гиперхолестеринемии, превышающей 11 ммоль/л и существующей в течение 3 месяцев и более. При устранении причины холестаза и нормализации уровня холестерина ксантомы могут исчезать.

Ксантомы кожи развиваются пропорционально уровню сывороточных липидов. Появлению ксантом предшествует длительное (более 3 мес) повышение уровня холестерина в сыворотке более 11,7 мкмоль/л (450 мг%). Ксантомы исчезают при разрешении холестаза и нормализации уровня холестерина или в терминальной стадии печеночной недостаточности.

Ахолия кала и стеаторея

При синдроме холестаза кал становится обесцвеченным, белым (ахолия), что обусловлено отсутствием в нем стеркобилиногена, который не образуется в толстом кишечнике в связи с отсутствием поступления желчи в 12-перстную кишку. Одновременно нарушается и всасывание жиров в тонком кишечнике (в связи с дефицитом желчных кислот), что приводит к стеатореи («жирный» кал).

Стеаторея обусловлена недостаточным содержанием солей жёлчных кислот в просвете кишечника, необходимых для всасывания жиров и жирорастворимых витаминов А, Д, К, Е, и соответствует выраженности желтухи. Отсутствует адекватное мицеллярное растворение липидов. Стул становится жидким, слабоокрашенным, объёмным, зловонным. По цвету кала можно судить о динамике обструкции жёлчных путей (полной, интермиттирующей, разрешающейся).

Резко выраженное и длительно существующее нарушение всасывания жиров способствует развитию похудания.

[6], [7]

Дефицит жирорастворимых витаминов

При синдроме холестаза нарушается всасывание жирорастворимых витаминов A, D, Е, К и появляются клинические признаки соответствующего гиповитаминоза.

Дефицит витамина D приводит к развитию так называемой печеночной остеодистрофии. Этому способствует также одновременное нарушение всасывания кальция в кишечнике. Печеночная остеодистрофия проявляется поражением костей, развитием диффузного остеопороза, для которого характерны боли в костях, в позвоночнике, легко появляющиеся переломы костей, особенно ребер, компрессионные переломы позвоночника.

В развитии остеопороза принимают участие не только дефицит витамина D и нарушение всасывания кальция в кишечнике, но и такие факторы, как гиперпродукция паратгормона, неадекватная секреция кальцитонина, уменьшение пролиферации остеобластов под влиянием избытка билирубина.

Дефицит витамина К проявляется снижением уровня протромбина в крови и геморрагическим синдромом.

Дефицит витамина Е проявляется нарушением функционирования мозжечка (мозжечковая атаксия), периферической полинейропатией (ощущение онемения, жжения в ногах, слабость мышц ног, снижение чувствительности и сухожильных рефлексов), дегенерацией сетчатки.

Клинические признаки дефицита витамина Е чаще всего наблюдаются у детей и значительно реже - у взрослых.

Дефицит витамина А проявляется сухостью и шелушением кожи (особенно в области ладоней) и нарушением зрения в темноте (снижение темновой адаптации - «куриная слепота»).

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Образование камней в желчевыводящих путях

Образование камней в желчевыводящих путях может наблюдаться при длительном существовании холестаза. Клиническая и инструментальная диагностика. Возможно осложнение желчнокаменной болезни бактериальным холангитом, основными симптомами которого являются боли в правом подреберье, лихорадка с ознобами, увеличение печени).

Печеночная остеодистрофия

Поражение костей является осложнением хронических заболеваний печени, особенно холестатических, при которых оно наиболее детально изучено. Наблюдаются боли в костях и переломы. Вероятными причинами этого являются остеомаляция и остеопороз. Исследования при первичном билиарном циррозе и первичном склерозирующем холангите показали, что в большинстве случаев поражение костей обусловлено остеопорозом, хотя определённое значение имеет и остеомаляция.

Поражение костей проявляется болями в спине (обычно в грудном или поясничном отделе позвоночника), уменьшением роста, компрессией тел позвонков, переломами при минимальных травмах, особенно рёбер. Рентгенография позвоночника позволяет выявить снижение плотности и компрессионные переломы тел позвонков.

Минеральная плотность костной ткани может быть определена методом двойной абсорбционной фотометрии. У 31% из 123 женщин, больных первичным билиарным циррозом, при использовании данного метода было выявлено тяжёлое поражение костей. В дальнейшем у 7% наблюдались переломы. Снижение минеральной плотности костной ткани также выявлено у больных с далеко зашедшим первичным склерозирующим холангитом с повышенным уровнем билирубина.

Патогенез поражения костей окончательно не уточнён. Предполагается участие нескольких факторов. Нормальная структура костной ткани поддерживается равновесием двух разнонаправленных процессов: резорбции кости с помощью остеокластов и формирования остеобластами новой кости. Перестройка костной ткани начинается с уменьшения числа клеток бездействующих зон кости. Остеокласты, резорбируя кость, формируют лакуны. В дальнейшем эти клетки замешаются остеобластами, которые наполняют лакуны новой костью (остеоидом), коллагеном и другими белками матрикса. Затем происходит кальцийзависимый, а следовательно, и витамин Д-зависимый процесс минерализации остеоида. Метаболические костные нарушения включают две основные формы: остеомаляцию и остеопороз. При остеопорозе наблюдается потеря костной ткани (матрикса и минеральных элементов). При остеомаляции страдает минерализация остеоида. Верификация костных нарушений при хроническом холестазе проводилась с помощью биопсии и изучения костной ткани с использованием специальных методик.

Исследования показали, что в большей части случаев печёночная остеодистрофия представлена остеопорозом. При хронических холестатических заболеваниях выявлено как снижение образования новой кости, так и повышение резорбции костной ткани. Высказано предположение, что в ранней, доцирротической стадии поражения происходит нарушение процесса образования кости, в то время как при циррозе - повышение резорбции. У женщин, не имеющих заболевания печени, в менопаузе усилены процессы образования новой кости и резорбции костной ткани с преобладанием последней. Это может играть роль в поражении костей при первичном билиарном циррозе у женщин в менопаузе.

Причина остеопороза при хронических холестатических заболеваниях печени окончательно не установлена. Патогенетическое значение могут иметь многие факторы, участвующие в метаболизме костной ткани: витамин Д, кальцитонин, паратгормон, гормон роста, половые гормоны. На состояние костей у больных с хроническим холестазом оказывают влияние такие внешние факторы, как ограниченная подвижность, неполноценное питание, уменьшение мышечной массы. Уровень витамина Д снижается вследствие нарушения всасывания, неадекватного поступления с пищей, недостаточного пребывания на солнце. Однако лечение витамином Д не влияет на состояние костной ткани. Процессы активации витамина Д в печени (25-гидроксилирование) и в почках (1-гидроксилирование) не нарушены.

В недавних исследованиях было показано уменьшение пролиферации остеобластов под действием плазмы, полученной от больных с желтухой; при этом ингибирующее действие оказывал неконъюгированный билирубин, но не жёлчные кислоты |451. Эти данные позволяют объяснить нарушения формирования костной ткани при хроническом холестазе, однако требуют дальнейшего подтверждения.

Лечение урсодезоксихолевой кислотой не останавливает потерю костной массы у больных с первичным билиарным циррозом. После трансплантации печени плотность кости повышается лишь через 1- 5 лет. В течение первого года часто у 35% больных с первичным склерозирующим холангитом наблюдаются спонтанные переломы. Возможно, одна из причин высокой частоты переломов - применение кортикостероидов с целью иммуносупрессии. Уровень витамина Д не возвращается к нормальному на протяжении нескольких месяцев после трансплантации. В связи с этим рекомендуется заместительная терапия.

Определение уровня витамина Д у больных с хроническим холестазом имеет большое значение, так как остеомаляция, несмотря на редкость, легко поддаётся лечению. При исследовании изоферментов щелочной фосфатазы сыворотки, помимо печёночной, может быть повышена костная фракция фермента. По уровню кальция и фосфора в сыворотке невозможно предсказать развитие костных изменений. При рентгенографии обнаруживаются изменения, характерные для остеомаляции: псевдопереломы, зоны Лоозера. Рентгенография кистей выявляет разрежение костной ткани. При биопсии костей выявляются широкие некальцифицированные остеоидные массы, окружающие трабекулы. Причины снижения уровня витамина Д многочисленны. Больные с хроническим холестазом недостаточно времени проводят на воздухе под солнечными лучами, соблюдают неадекватную диету. Стеаторея, нарушение всасывания могут усугубляться длительным приёмом холестирамина.

Другим проявлением костной патологии является болезненная остеоартропатия лодыжек и запястий - неспецифическое осложнение хронических заболеваний печени.

Нарушение метаболизма меди

Примерно 80% всасываемой меди в норме экскретируется с жёлчью и удаляется с калом. При всех формах холестаза, но особенно при хроническом (например, при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, атрезии жёлчных путей), происходит накопление меди в печени в концентрациях, характерных для болезни Вильсона или даже превышающих их. В редких случаях может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо, напоминающее кольцо Кайзера-Флейшера.

Отложения меди в печени выявляются при гистохимическом исследовании (окраске роданином) и могут быть количественно определены при биопсии. Медьсвязывающий белок обнаруживается при окраске орсеином. Эти методы косвенно подтверждают диагноз холестаза. Медь, накапливающаяся при холестазе, по-видимому, не оказывает гепатотоксического действия. Электронная микроскопия обнаруживает медь в электронноплотных лизосомах, однако характерные для болезни Вильсона изменения органелл, связанные с действием цитозольной меди, не наблюдаются. При холестазе медь накапливается внутри гепатоцита в нетоксичной форме.

Развитие печеночно-клеточной недостаточности

Печёночно-клеточная недостаточность развивается медленно, функция печени при холестазе долгое время остается сохранной. Печёночная недостаточность присоединяется при длительности желтухи 3-5 лет; об этом свидетельствуют быстрое нарастание желтухи, появление асцита, отёков, снижение уровня альбумина в сыворотке. Кожный зуд уменьшается, кровоточивость не поддается лечению парентеральным введением витамина К. В терминальной стадии развивается печёночная энцефалопатия.

Микросомальное окисление лекарств. У больных с внутрипеченочным холестазом наблюдается уменьшение содержания цитохрома Р450 пропорционально тяжести холестаза.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Внепеченочные симптомы холестаза

Помимо таких ярких признаков, как желтуха и кожный зуд, при холестазе наблюдаются другие, менее заметные проявления, изученные в основном при обструкции жёлчных путей. Могут наблюдаться серьёзные осложнения, если больной ослаблен (дегидратация, кровопотеря, операции, лечебно-диагностические манипуляции). Изменяется деятельность сердечно-сосудистой системы, нарушаются сосудистые реакции в ответ на артериальную гипотензию (вазоконстрикция). Повышается чувствительность почек к повреждающему действию артериальной гипотензии и гипоксии. Нарушаются защитные реакции организма при сепсисе, заживлении ран. Увеличение протромбинового времени корригируется введением витамина К, однако причиной нарушений коагуляции может являться дисфункция тромбоцитов. Слизистая оболочка желудка становится более подверженной язвообразованию. Причины таких изменений разнообразны. Жёлчные кислоты и билирубин нарушают метаболизм и функцию клеток. Изменение состава липидов сыворотки влияет на структуру и функцию мембран. Повреждающее действие может оказывать эндотоксемия. Таким образом, метаболические и функциональные нарушения у больных с холестазом и выраженной желтухой при определённых условиях (операции, лечебно-диагностические манипуляции) могут привести к развитию острой почечной недостаточности, кровотечения, сопровождаются плохим заживлением ран и высоким риском развития сепсиса.

К редким наследственным формам холестаза относятся синдром Саммерскилла и болезнь (синдром) Байлера.

Синдром Саммерскилла - доброкачественный рецидивирующий семейный холестаз, характеризующийся повторными эпизодами холсстатической желтухи, начиная с раннего детского возраста, и благоприятным течением (без исхода в цирроз печени).

Болезнь (синдром) Байлера - прогрессирующий внутрипеченочный семейный холестаз, обусловленный патологией гена на хромосоме XVIII, характеризуется фатальным течением с ранним формированием билиарного цирроза печени и летальным исходом.

Внутрипеченочный холестаз беременных - доброкачественное заболевание, развивающееся во время беременности, проявляющееся синдромом холестаза.

Патогенез заболевания обусловлен повышением секреции прогестерона, эстрогенов, плацентарных гормонов и высоким синтезом холестерина в печени. Не исключено, что беременность предрасполагает к появлению имевшихся ранее генетических дефектов секреции желчи. Внутрипеченочный холестаз беременных развивается в последние месяцы беременности и проявляется желтухой, кожным зудом и лабораторными признаками холестаза. 

Гистологическое исследование печени выявляет центролобулярный холестаз без некрозов гепатоцитов.

В последние годы обсуждается синдром «исчезающих желчных протоков». В него включены заболевания, характеризующиеся редукцией желчных протоков:

• первичный билиарный цирроз печени;
• первичный склерозирующий холангит;
• аутоиммунный холангит (соответствует по клинике и морфологическим проявлениям первичному билиарному циррозу печени, но отличается от него отсутствием антимитохондриальных антител);
• холангит известной этиологии (при цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридиозе, на фоне иммунодефицитных состояний, в том числе при СПИДе);
• рецидивирующий бактериальный холангит при инфицировании кист внутрипеченочных протоков (при болезни Кароли);
• врожденная атрезия или гипоплазия желчевыводящих путей;
• холестаз примуковисцидозе исаркоидозе.

[20], [21], [22]