Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Материалы по теме
Лейкоз у детей
Последняя редакция: 23.04.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Лейкоз у детей - общее название злокачественных опухолей, возникающих из кроветворных клеток, на долю которых приходится приблизительно 1/3 всей онкологической заболеваемости у детей. Онкологическая заболеваемость (лейкозы, лимфомы и солидные опухоли) в Украине составляет около 15 случаев в год на 10000 детей и подростков, что в абсолютных цифрах составляет более 15000 первично заболевших детей в год.
Заболеваемость лейкозами в разных регионах колеблется от 4 до 5 на 100 000 детей до 15 лет с пиком в возрасте 3,5-4 года. При этом 75% больных - дети с острым лимфобластным (ОЛЛ); 15-20% - с острым нелимфобластным лейкозами (ОнЛЛ); 1-3% - с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ); остальные - с неиндентифицируемыми вариантами острого лейкоза (ОЛ).
Острый лейкоз - гетерогенная группа опухолевых заболеваний системы крови (гемобластозов), при которых происходит первичное поражение костного мозга опухолевыми клетками, имеющими гемопоэтическое происхождение, с подавлением нормального кроветворения и инфильтрацией различных тканей и органов, опухолевыми клетками.
Первое описание больного лейкозом сделал французский врач Альфред Вельпо, который в 1827 году лечил 63-летнего флориста с выраженной слабостью, лихорадкой, гепатоспленомегалией и камнями в мочевыводящих путях. Вельпо отметил сходство крови этого больного с жидкой овсянкой и высказал предположение, что болезнь связана с некими «белыми кровяными корпускулами». Сам термин «лейкемия» (в переводе с греческого - «белокровие») в научный обиход ввёл в 1856 году немецкий патолог Рудольф Вирхов. Поскольку Вирхову не удалось объяснить причину резкого увеличения числа белых кровяных клеток (лейкоцитов), он просто констатировал уви-денную картину в периферической крови. После того как в 1920-х годах были получены некоторые данные о патогенезе заболевания, советские учёные (Эллерман, Кассирский) для описания заболевания предложили новые термины - «лейкоз» и «гемобластоз», которые, по их мнению, больше соответствовали сути заболевания, ведь белокровие встречается далеко не у всех больных, а само заболевание связано не с кровью, а с костным мозгом. В других европейских языках до настоящего времени сохраняется традиционный, вирховский термин - «leukaemia».
[Код по МКБ-10
Эпидемиология лейкоза у детей
Частота встречаемости острого лейкоза в детском возрасте составляет 2-5 случаев на 100 ООО детского населения в год. При этом острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) встречается в 75-85% случаев лейкоза у детей, что делает его самым распространённым онкологическим заболеванием в детском возрасте. С наибольшей частотой ОЛЛ встречается у детей в возрасте от 2 до 5 лет. Несколько чаще болеют мальчики по сравнению с девочками (1,3:1).
Острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ) встречается с частотой 0,6-0,8 случаев на 100 000 детского населения и составляет 18-20% от всех лейкозов у детей. У взрослых ОНЛЛ является самой распространенной формой лейкоза, составляя 70% случаев. Средний возраст заболевших - 60 лет. У детей ОНЛЛ чаще встречается в первые годы жизни, чаще у мальчиков.
Причины лейкоза у детей
Известно, что острый лейкоз является «клональным» заболеванием. Мутация, происходящая в кроветворной клетке, приводит к сбою её дифференцировки на стадии наиболее незрелых форм (т.н. бластов) с дальнейшей их пролиферацией. При этом образуется злокачественная опухоль, которая замещает собой костный мозг и препятствует нормальному кроветворению. Опухолевые клетки (бласты) выходят из костного мозга в кровь и с её током распространяются по организму, вызывая лейкемическую инфильтрацию различных тканей и органов. Проникновение бластов через гематоэнцефалический барьер с последующей инфильтрацией бластными клетками оболочек и вещества головного мозга называют нейролейкозом.
Все клетки опухоли имеют единые биохимические, морфологические, иммунологические признаки, что доказывает их единое происхождение от одной мутировавшей клетки. Главный вопрос - каковы причины этой соматической мутации, а также неспособности защитных систем организма противостоять опухолевому процессу.
В подавляющем большинстве случаев невозможно найти какой- либо этиологический фактор в заболевании у конкретного больного. Достоверно можно говорить лишь о нескольких факторах риска. Известно, что частота встречаемости ОЛЛ у детей резко возросла в Японии после бомбардировок Хиросимы и Нагасаки. Однако в настоящее время отсутствуют доказательства влияния малых доз радиации (например, рентгеновского излучения) на развитие острого лейкоза. Использование лучевой терапии, химиотерапии, в частности таких препаратов, как этопозид, тенипозид, циклофосфамид (циклофосфан), прокарбазина гидрохлорид (прокарбазин), для лечения какого-либо онкологического заболевания приводит у некоторых больных через 2-9 лет к развитию острого лейкоза (чаще ОНЛЛ), который имеет особые свойства. Этот факт позволил выделить вторичный ОНЛЛ в отдельный вариант острого лейкоза по современной классификации.
В-клеточный ОЛЛ ассоциируется с инфекцией, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. Роль других вирусов, в частности ретровирусов, которые вызывают лейкоз у лабораторных животных, а также ответственны за развитие Т-лейкоза взрослых, в генезе острого лейкоза у детей не доказана.
Достоверно чаще острый лейкоз возникает у людей, страдающих некоторыми генетическими заболеваниями. Это, прежде всего, болезни репарации ДНК, такие как анемия Фанкони, синдром Блума, синдром Ниймеген и другие. При первичных иммунодефицитах (атаксии-телеангиэктазии Луи-Барр, Х-сцепленной агаммаглобулинемии, тяжёлой комбинированной иммунной недостаточности и др.) страдает прежде всего противоопухолевый иммунитет, что приводит к развитию злокачественных новообразований. Чаще, чем в среднем в популяции, острый лейкоз встречается и у детей с другими генетическими заболеваниями, такими как болезнь Дауна.
Симптомы лейкоза у ребенка
Клинические симптомы острого лейкоза у детей обладают высокой вариабельностью и складываются из симптомов, возникающих в результате опухолевого замещения костного мозга (и прекращения из-за этого нормального кроветворения), а также симптомов инфильтрации бластами (опухолевыми клетками) органов и тканей. При оценке клинического статуса больного выделяют следующие синдромы.
Анемический синдром: общая слабость, быстрая утомляемость, бледность кожных покровов, систолический шум в области верхушки сердца, как следствие анемии, связанной с недостаточным образованием в костном мозге эритроцитов. Это приводит к развитию гемической гипоксии.
Геморрагический синдром, который протекает по микроциркуляторному (петехиально-пятнистому) типу кровоточивости. Его проявления различны по тяжести: от мелких петехий и экхимозов на коже и слизистых оболочках до крупных подкожных кровоизлияний, тяжёлых кровотечений со слизистых оболочек (носовые, желудочно-кишечные, почечные, маточные). Главные характеристики кровоизлияний - асимметричность поражения, связь с повреждающим агентом по месту и времени возникновения. Причина кровоточивости при лейкозах - тромбоцитопения, связанная с исчезновением или угнетением мегакариоцитов и недостаточной продукцией тромбоцитов в костном мозге, который полностью замещён опухолевыми клетками.
Гиперпластический синдром: увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалия), лимфатических узлов (лимфаденопатия), появление лейкемических инфильтратов на коже (лейкемиды), в различных тканях и органах (хлоромы или - более современный термин - миелоидные саркомы). Боли в костях - частый симптом, связанный с инфильтрацией бласта- ми костного мозга, остеопорозом и растяжением надкостницы. Увеличенные лимфатические узлы, как правило, безболезненны, плотные, «холодные», не спаянные с окружающими тканями. При пальпации печени и селезёнки определяют каменистой плотности край, может быть болезненность за счёт растяжения капсулы органа.
Частые инфекционные заболевания возникают вследствие нарушения продукции костным мозгом лейкоцитов. При этом ребенок заболевает без видимых для его близких причин тяжёлыми бактериальными, грибковыми, вирусными инфекциями. Характерно наличие нескольких инфекционных очагов в не связанных между собой областях (например, пневмония и панариций, отит и фурункулёз).
Опухолевая интоксикация: немотивированные подъёмы температуры тела без видимых очагов инфекции, потеря аппетита, уменьшение массы тела, астения центральной нервной системы.
Неврологические симптомы лейкоза у детей может свидетельствовать о распространении лейкемического процесса в центральную нервную систему (нейролейкоз). Клиническая картина при этом зависит от локализации процесса, часто поражение может быть вообще бессимптомным. Наиболее характерные клинические признаки: головная боль, головокружение, повышение аппетита с прибавкой массы тела. Могут быть боли в мышцах конечностей, судороги, рвота, ригидность затылочных мышц, симптомы Кернинга и Брудзинского, очаговая симптоматика.
Наряду с описанными признаками, характерными для всех типов острого лейкоза вообще, его различные варианты имеют и свои клинические особенности, которые, впрочем, не противоречат общим признакам заболевания.
Для различных вариантов ОЛЛ, а также для М4 и М5 вариантов ОНЛЛ более характерна генерализованная лимфаденопатия. При Т-линейном ОЛЛ чаще возникает поражение лимфоидных органов средостения (тимуса и лимфатических узлов), осложнение которого - обструкция дыхательных путей, синдром сдавления верхней полой вены (отек верхней половины туловища). Для зрелого В-линейного ОЛЛ характерно быстрое нарастание опухолевой массы, причём гиперпластический синдром чаще проявляется увеличением лимфоидной ткани в области головы и шеи.
При М2 варианте ОНЛЛ чаще остальных видов лейкозов возникают хлоромы. При М4 и М5 вариантах ОНЛЛ чаще отмечают гиперплазию дёсен. При остром промиелоцитарном лейкозе (лейкоз t( 15; 17) или М3 по FAB) возникает тяжёлый геморрагический синдром, связанный прежде всего с коагулопатией и потому сопровождаемый гематомным типом кровоточивости. С проявлений синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания может начаться манифестация заболевания также и при М4 варианте ОНЛЛ. Для М4 варианта характерно более частое наличие инициального поражения центральной нервной системы - нейролейкоза. Для эритробластного лейкоза в клинической картине характерны артралгии, серозиты, гемолитическая анемия. Для мегакариобластного варианта ОНЛЛ характерны миелофиброз и остеосклероз, что сильно осложняет пункционную биопсию костного мозга, делает проблематичным интерпретацию морфологического исследования пунктата.
Классификация лейкоза
Еще в 1889 году Эбштейн высказал предположение о полиморфизме лейкозов и предложил делить их на острые и хронические, а Нэгели в 1900 году - на лимфоидные и миелоидные. С углублением знаний о природе заболевания, появлением новых методов обследования больных, сравнением результатов лечения, казавшихся прежде схожими разновидностями одной и той же формы лейкоза, становится всё более понятным, насколько большая и разнородная группа заболеваний скрывается под названием «лейкоз».
До сих пор в мире общепринята предложенная ещё в 1976 году Франко-Американо-Британская классификация (FAB). Она предусматривает деление острых лейкозов по морфологическим характеристикам опухолевых клеток. Выделяют острый лимфобластный лейкоз и острый нелимфобластный лейкоз.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).
- L1 - ОЛЛ с морфологией малых лимфобластов.
- L2 - ОЛЛ с морфологией больших полиморфных лимфобластов.
- L3 - ОЛЛ с морфологией больших полиморфных лимфобластов с вакуолями.
Острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ).
- М0 - недифференцированный лейкоз.
- Ml - миелобластный лейкоз без созревания.
- М2 - миелобластный лейкоз с созреванием.
- М3 - промиелоцитарный лейкоз.
- М4 - миеломоноцитарный лейкоз и миеломоноцитарный лейкоз с эозинофилией (М4ео).
- М5 - монобластный лейкоз (М5а) и моноцитарный лейкоз (М5b).
- Мб - эритромиелоз.
- М7 - мегакариобластный лейкоз.
К сожалению, оказалось, что морфологические признаки опухолевых клеток дают нам далеко не полную информацию о разновидностях, ожидаемом прогнозе, не всегда позволяют сориентироваться в выборе лечебной тактики для конкретного пациента. Поэтому Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2001 году была предложена новая классификация острых лейкозов, которая должна была примирить клиницистов и морфологов. Острый нелимфобластный лейкоз (ОНЛЛ).
ОНЛЛ с характерными генетическими аномалиями:
- ОНЛЛ с транслокацией хромосомы 8 на хромосому 21, в результате которой образуется ген AML1/ETO (t(8;21) (q22;22) AML1/ETO);
- ОНЛЛ с инверсией или транслокацией хромосомы 16 (inv 16(р 13q22) или t( 16; 16)(р 13;q22) CBFp/MYHll);
- ОНЛЛ с транслокацией хромосомы 15 на хромосому 17 а(15;17)(r22;r12) РМЬ/rАrа);
- ОНЛЛ с различными аномалиями хромосомы 11 (11 r23).
- ОНЛЛ с мультилинейной дисплазией:
- ОНЛЛ на фоне течения прелейкемического заболевания (миелодиспластического синдрома или миелопролифератив- ного заболевания);
- ОНЛЛ без доказанного прелейкемического заболевания, но с дисплазией минимум 50% клеток, имеющий признаки сразу нескольких линий миелоидной дифференцировки.
- ОНЛЛ, ассоциированный с терапией, - вторичный ОНЛЛ. Этот тип развивается у больных, получавших до этого химиотерапию по поводу какого-либо другого онкологического заболевания.
- ОНЛЛ, не вошедший в предыдущие три группы, классифицируют по морфологическим критериям РАВ-классификации, где выделяется 8 субтипов. В этой группе выделяют отдельно встречающиеся (крайне редко) в детском возрасте варианты:
- острый базофильный лейкоз;
- острый панмиелоз с миелофиброзом;
- миелоидную саркому.
Отдельно выделяют острый бифенотипический лейкоз, при котором опухолевые клетки несут на себе морфологические, цитохимические, иммунологические признаки миелоидной и лимфоидной линий дифференцировки или одновременно В- и Т-линейные признаки. К этой же группе острого лейкоза относят и так называемые билинейные варианты, когда опухоль состоит из нескольких самостоятельных клонов бластных клеток.
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) разделяется на варианты в соответствии с иммунологическими характеристиками лимфобластов, отвечающих сбоем на различных стадиях дифференцировки в Т- или В-лимфоциты.
Т-линейные варианты:
- про-Т;
- пре-Т;
- зрелый Т.
В-линейные варианты:
- про-В;
- пре-пре-В (или общий);
- пре-В;
Ф зрелый В-клеточный вариант, который имеет морфологию bЗ-клеток по FAB.
Кроме того, выделяют ОЛЛ с характерными генетическими аномалиями.
- ОЛЛ с Филадельфийской хромосомой t(9;22)(q34;ql 1) BCR/ ABL.
- ОЛЛ с транслокацией t(4;l 1 )(q21 ;q23) MLL/AF4.
- ОЛЛ с транслокацией t(12;21) TEL/AM L.
Классификация ВОЗ позволяет более точно выделять различные терапевтические группы, определять прогноз заболевания. Варианты ОНЛЛ с t(8;21), t( 15; 17), inv 16 и примерно соответствующие им морфологические варианты по FAB (М2, М3, М4ео) характеризуются относительно благоприятным прогнозом при проведении полихимиотерапии. В го же время варианты ОНЛЛ с llq23 MLL, вторичного ОНЛЛ, ОНЛЛ с мультилинейной дисплазией характеризуются крайне плохим прогнозом, несмотря на проводимую химиотерапию по современным протоколам.
При ОЛЛ наименее благоприятный прогноз отмечают в случаях ОЛЛ с Филадельфийской хромосомой и младенческого ОЛЛ t(4; 11), возникающего на первом году жизни. При этом ОЛЛ t(12;21) и гипердиплоидные варианты, при которых в опухолевых клетках увеличено количество хромосом, относительно неплохо поддаются лечению.
Как распознать лейкоз у детей?
Диагноз ставится на основании характерной клинической картины, анамнестических данных и лабораторных исследований. При подозрении на острый лейкоз необходимо сделать общий анализ крови с обязательным подсчётом лейкоцитарной формулы. Основными характеристиками общего анализа крови при остром лейкозе будут также признаки, свидетельствующие о депрессии нормального кроветворения, - анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз (снижение уровней гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов и нейтрофилов). При подсчёте лейкоцитарной формулы характерно лейкемическое зияние - появление ранних предшественников гранулоцитов (бластов, миелобластов, промиелоцитов), отсутствующих в норме в периферической крови, и зрелых сегментоядерных нейтрофилов при отсутствии поздних предшественников, которые могут быть при лейкемоидной реакции (палочкоядерных нейтрофилов, метамиелоцитов). Появление бластных клеток в лейкоцитарной формуле при наличии анемии, тромбоцитопении, агранулоцитоза делает диагноз острого лейкоза очевидным уже при проведении общего анализа крови, однако для подтверждения диагноза и определения варианта острого лейкоза необходимо проведение пункционной биопсии костного мозга.
Исследование костного мозга обычно проводят путём пункционной биопсии передней или задней верхней ости подвздошной кости. Иногда выполняют пункцию верхней трети грудины (стернальная пункция), а у детей первых недель жизни - пункцию пяточной или бугристости большеберцовой кости. При этом получают жидкий красный костный мозг, который подвергают морфологическому, цитохимическому, иммунологическому и генетическому исследованию для установления варианта острого лейкоза. При проведении биопсии всегда должен быть использован принцип референтного исследования (проведение аналогичных анализов в различных, независимых друг от друга лабораториях).
Морфологическое (цитологическое) исследование костного мозга представляет собой подсчёт количества гемопоэтических клеток (миелокариоцитов) при стандартной окраске. Миелограмма - результат этого подсчёта, в нём представлено процентное содержание клеточных популяций костного мозга. Критерий диагноза острого лейкоза - более 30% лейкемических (бластных) клеток (критерий ВОЗ - более 20%). При морфологическом исследовании определяют также особенности строения бластных клеток, что вместе с их цитохимическими признаками лежит в основе РАВ- классификации лейкозов.
Цитохимическое исследование основано на выявлении различ-ных линий дифференцировки бластных клеток с помощью оценки наличия в них различных биохимических маркёров (в основном ферментов). Высокая активность миелопероксидазы (МПО) специфична для миелоидной, гранулоцитарной линии дифференцировки. Лимфобласты и мегакариобласты всегда МП О-негативны. Монобласты могут быть как МПО-позитивные, так и негативные. Реакция на липиды с Суданом чёрным менее специфична, она обычно позитивна в тех же клетках, что и МПО. В редких случаях отмечают судан-позитивные лимфобласты. Таким образом, к МПО- и судан-позитивным вариантам лейкоза относятся Ml, М2, М3 и М4 варианты по FAB. Маркёр моноцитарного и мегакариоцитарного ряда дифференцировки - неспецифическая эстераза (альфа-нафтилэстераза), ингибируемая фторидом натрия, то есть НЭ-№Р-позитивными можно считать М4, М5 и М7 варианты по FAB. Для дифференциальной диагностики между ОЛЛ и ОНЛЛ применяют окраску на гликоген (PAS-реакция). В лимфобластах PAS-реакция выглядит в виде гранул, в то время как в клетках миелоидного происхождения отмечают диффузное окрашивание цитоплазмы. Существуют и другие цитохимические тесты, однако данный метод позволяет определить далеко не все разновидности острого лейкоза, выделяемые классификацией ВОЗ. Его основная область применения - миелоидные лейкозы. В каждом конкретном случае диагноз различных вариантов острого лейкоза можно поставить лишь на основании всех методов исследования (морфологического, цитохимического, иммунологического, генетического).
Иммунологическое исследование имеет огромное значение, прежде всего, для определения вариантов ОЛЛ, а также для проведения дифференциального диагноза с вариантами ОНЛЛ. Метод основан на определении мембранных и цитоплазматических маркёров лейкемических клеток различных линий дифференцировки и стадий зрелости с помощью меченых моноклональных антител. Совокупность маркёров опухолевой клетки, определённых с помощью этого метода, называют иммунофенотипом. В последние годы наибольшее распространение для оценки результатов иммунофе нотипирования получил метод проточной цитометрии, позволяющий автоматически подсчитывать количество меченых клеточных элементов и, таким образом, иметь окончательное заключение уже в день костномозговой пункции. Для оценки иммунофенотипа бластных клеток используют международную систему кластеров дифференцировки (CD) лейкоцитарных антигенов. Для диагностики ОЛЛ важно определение так называемых ранних маркёров, присутствующих на недифференцированных лимфобластах (CD34, CD10), и антигенов В-клеточной (CD19, CD20, CD22) и Т-клеточной (CD3, CD5, CD7, CD4, CD8) линий дифференцировки. На основании иммунофенотипа можно поставить окончательный диагноз варианта ОЛЛ в соответствии с современной классификацией. При ОНЛЛ необходимо определять антигены стволовых клеток крови (CD34), миелобластов и монобластов (CD 13, CD33), мегакариобластов (CD61), эритробластов (гликофорин А) и другие маркёры, имеющиеся на клетках разных линий дифференцировки в различные стадии зрелости.
При генетическом исследовании обычно проводят поиск наиболее характерных и часто встречающихся генетических аномалий, необходимых для постановки точного диагноза по классификации ВОЗ. Для этого используют молекулярно-генетическое исследование, в основе которого лежит принцип полимеразной цепной реакции (PCR). Проводят поиск конкретных мутаций (химерных генов). PCR позволяет не только поставить диагноз различных вариантов лейкоза, но и оценить результаты лечения, так называемую минимальную резидуальную болезнь (МРБ), в ситуации, когда в костном мозге сохраняется популяция бластных клеток, не различимых при морфологическом исследовании. В отдельных случаях используют стандартное цитогенетическое исследование (кариотипирование), которое позволяет оценить весь набор хромосом. Оно незаменимо для диагностики изменения количества хромосом, а также для поиска редких аберраций. Кроме того, используют метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH), который позволяет с высокой точностью обнаруживать химерные гены с помощью ДНК-зондов, используя, например, готовые цитологические препараты костного мозга.
Для выявления поражения центральной нервной системы (нейролейкоза) необходимо также исследование спинномозговой жидкости; для этого делают люмбальную пункцию. Определяют уровень белка, глюкозы, проводят цитологическое исследование осадка (цитоза). Диагностическим является обнаружение 5 бластных клеток и более в микролитре. При наличии характерной неврологической симптоматики и отсутствии диагностического количества опухолевых клеток в спинномозговой жидкости для диагностики неиролеикоза проводят компьютерную или магнитно- резонансную томографию головы.
Для постановки диагноза нейролейкоза необходимо прибегнуть к помощи специалистов-консультантов (невропатолога и офтальмолога). Принципиально важен в этой связи осмотр глазного дна. Характерно исчезновение различий в окраске артерий и вен. Вены расширены, извиты, полнокровны, замедленный ток крови в них напоминает пересыпание песка в песочных часах. Стенки вен в периферических отрезках покрыты беловатой «гильзой», представляющей паравазальные скопления бластов. Иногда находят белесоватые узелки, окружённые красноватой каёмкой. Часто отмечают помутнение сетчатки, расширение границ диска зрительного нерва. Иногда можно увидеть кровоизлияния и обусловленную ими отслойку сетчатки.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, забрюшинного пространства проводят всем больным с подозрением на острый лейкоз. Оно позволяет выявить очаговые лейкемические поражения паренхиматозных органов, увеличение лимфатических узлов и образование хлором в висцеральной клетчатке. Большую важность имеет УЗИ семенников у мальчиков для диагностики их поражения, поскольку нередко в дальнейшем они могут стать источником рецидива.
Для диагностики поражения легких и лимфоидных органов сре-достения используют рентгенографию грудной клетки.
Острый лейкоз у детей - тяжёлое системное заболевание, при котором так или иначе происходит поражение всех органов и систем организма. Поэтому для диагностики этих поражений всем больным проводят биохимический анализ крови с обязательным определением показателей остаточного азота (мочевой кислоты, мочевины, креатинина), активности печёночных и панкреатических ферментов (АлАТ, АсАТ, г-ГТП, ЩФ, ЛДГ, амилазы), концентрации общего белка, прямого и непрямого билирубина, электролитов, показателей ответа острой фазы (С-реактивного белка, серомукоида). При этом первостепенное значение имеет определение показателей распада клеток (концентрации калия, мочевой кислоты, активности ЛДГ), которые могут свидетельствовать о наличии такого грозного осложнения, как синдром острого лизиса опухоли, требующего немедленного лечения.
Для определения тяжёлых системных нарушений также проводят оценку состояния сердечной мышцы (электрокардиография, ЭхоКГ), системы гемостаза (коагулограмма), мочевыделительной системы (общий анализ мочи). Проводят исследования уровней сывороточных иммуноглобулинов, серологические тесты на спектр инфекций, ассоциированных с трансфузиями (ВИЧ, сифилис, гепатиты, СМУ), а также оппортунистических инфекций (микоплазмы, хламидии, вирусы герпеса, ветряной оспы, Эпштейна-Барр).
Дифференциальная диагностика
Дифференциальную диагностику проводят, прежде всего, с так называемыми лейкемоидными реакциями, при которых возникают изменения в общем анализе крови (выявляют клетки-предшественники, атипичные лейкоциты, анемию), а также могут быть гепатоспленомегалия, лимфаденопатия. Эти изменения - реактивные проявления заболевания (чаще всего инфекционного процесса).
Инфекционный мононуклеоз - заболевание, вызванное вирусом Эпштейна-Барр. Для него характерны лихорадка, гепато-спленомегалия, генерализованная лимфаденопатия, в общем анализе крови - атипичные мононуклеары, характерна анемия, тромбоцитопения.
Генерализованная цитомегаловирусная и другие инфекции, вызванные оппортунистическими возбудителями, могут протекать с аналогичными симптомами, что особенно характерно для детей раннего возраста. В старшем возрасте часто приходится проводить дифференциальный диагноз с туберкулёзом.
При тяжёлом септическом процессе могут иметь место анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз с появлением клеток- предшественников, вплоть до бластов в общем анализе крови.
При целом ряде системных заболеваний соединительной ткани, прежде всего системной красной волчанке, панникулите, могут возникать панцитопения в сочетании с лихорадкой, гепатоспленомегалией, геморрагической сыпью.
Другие системные заболевания крови - апластическая анемия, хронический миелолейкоз в стадии бластного криза и др. Панцитопенией может сопровождаться тяжёлое течение В12 и фолиево-дефицитной мегалобластной анемии. Аналогичные проявления геморрагического синдрома и тромбоцитопении возникают также при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, иногда вместе с постгеморрагической анемией и лимфаденопатией (реактивного инфекционного происхождения). Панцитопения может сопровождать течение апластического криза, а анемия и лейкоцитоз с появлением ранних предшественников - течение гемолитического криза при различных гемолитических анемиях.
Панцитопения с обнаружением в костном мозге бластных клеток может возникать при метастазировании солидных опухолей.
Особенность реактивных изменений в общем анализе крови - отсутствие характерного для острого лейкоза лейкемического провала, клетки-предшественники имеют морфологию, отличную от опухолевой. Хорошим подспорьем в проведении дифференциального диагноза могут быть подробный сбор анамнеза, назначение дополнительных, прежде всего, серологических исследований. Во всех сомнительных случаях рекомендуют проводить пункционную биопсию костного мозга. Следует помнить, что выявление инфекционного заболевания не исключает диагноз острого лейкоза, а наоборот, может являться одним из симптомов, позволяющих его заподозрить.
Что нужно обследовать?
Какие анализы необходимы?
Лечение лейкоза у детей
Лечение острого лейкоза у детей следует проводить только в специализированном стационаре, где для этого есть необходимые технические возможности: лабораторная база, отделение или палата интенсивной терапии, оборудование для гемотрансфузий, обученный и квалифицированный персонал.
Основа лечения острого лейкоза у детей - полихимиотерапия, которая, как и в случаях лечения других онкологических заболеваний, предписана лечебным протоколом. Протокол представляет собой свод правил, в котором отражены сроки, дозы, способ и условия введения конкретного химиопрепарата, определен перечень обязательных исследований как для первичной диагностики, так и для оценки эффективности терапии, отслеживания так называемой минимальной остаточной болезни. Протокол также определяет сроки и условия диспансерного наблюдения. В зависимости от частоты встречаемости в популяции той или иной формы онкологического заболевания существуют международные и национальные протоколы, которые объединяют целые сети гематологических клиник. Одна из этих клиник берет на себя ответственность исследовательского центра по какой-либо определённой нозологической форме онкологического заболевания и занимается сбором, научно-статистической обработкой информации о лечении каждого конкретного больного, осуществляет консультативную помощь, референтный пересмотр диагностических тестов, разрабатывает обновление протокола на основании полученного эмпирического опыта и современных фундаментальных разработок. Ещё одна важная функция исследовательского центра - рандомизация больных. Пациенты с аналогичным диагнозом и клиническим статусом получают различное лечение на разных этапах терапии. Результаты лечения полученных групп сравнивают и используют полученные данные для совершенствования протокола.
Современный подход включает специфическое лечение различных вариантов острого лейкоза у детей, разделение их по целому ряду при-знаков на разные терапевтические группы в соответствии с факторами риска. В различных клиниках применяют разные протоколы для лечения тех или иных форм острого лейкоза. Отличаются комбинации химиопрепаратов, дозы и способы их введения. На различных этапах терапии ОЛЛ, как правило, используют глюкокортикоиды (преднизолон, дексаметазон, метилпреднизолон), алкалоиды (винкристин), антрациклины (даунорубицин), ферменты (бета-аспарагиназа), антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин, тиогуанин, цитарабин), алкилирующие агенты (циклофосфамид, ифосфамид) и др. Для лечения ОНЛЛ применяют в основном антрациклины (даунорубицин, идарубицин, митоксантрон), антиметаболиты (цитарабин, пуринетол), алкалоиды (этопозид) и др.
Классические принципы полихимиотерапии острого лейкоза у детей - проведение поэтапной терапии: индукции ремиссии, консолидации, поддерживающей терапии, профилактики или лечения осложнений (например, нейролейкоза).
Основная цель индукции - достижение клинико-гематологической ремиссии - исчезновения клинических симптомов заболевания и бластных клеток из костного мозга (менее 5% в миелограмме).
Следующий этап - консолидация, во время которой обычно используют другие комбинации химиопрепаратов, направленная на борьбу с минимальными проявлениями болезни (остаточной опухолевой массой в костном мозге, которую невозможно выявить с помощью рутинного цитологического исследования и необходимо использовать методы молекулярной генетики). Исчезновение минимальной остаточной болезни характеризует молекулярную ремиссию.
Поддерживающая терапия подразумевает длительное применение химиопрепаратов в низких дозах, которые используют для профилактики ранних рецидивов заболевания. В настоящее время поддерживающую терапию используют далеко не при всех вариантах острого лейкоза.
Лечение нейролейкоза - непростая задача, поскольку химиопрепараты при их пероральном или парентеральном назначении плохо проникают через гемато-энцефалический барьер. У больных без поражения центральной нервной системы обязательно проводить профилактику нейролейкоза, которая состоит из регулярных интратекальных введений химиопрепаратов во время люмбальных пункций и профилактического краниального облучения. Для лечения нейролейкоза используют также интратекальные введения химиопрепаратов с последующим облучением. Однако при этом устанавливают специальный резервуар Оммайя, который позволяет вводить химиопрепараты в центральную нервную систему (непосредственно в желудочки головного мозга) с большей частотой.
В последние годы особое внимание уделяют включению в лечебные протоколы вместе с химиопрепаратами альтернативных лекарств, таких как дифференцирующие агенты и моноклональные антитела. Для лечения острого промиелоцитарного лейкоза [ОНЛЛ 1(15; 17)] наряду с химиопрепаратами используется дериват витамина А - третионин (АТRА), который не обладает цитостатическим эффектом, т.е. не убивает опухолевые клетки, а позволяет им дозревать, дифференцироваться и впоследствии подвергаться апоптозу, как и все неопухолевые клетки в организме. Применение третионина в лечении ОНЛЛ 1(15; 17) позволило достичь небывало высокой выживаемости для миелоидных лейкозов - 85% в этой группе больных.
Кроме того, в настоящее время для лечения зрелоклеточного В-ОЛЛ применяют моноклональные анти-СЭ20 антитела (ритуксимаб), позволяющие фиксировать опухолевые клетки для потенцирования действия на них химиопрепаратов. В разработке на стадии клинических испытаний находятся другие дифференцирующие агенты - ингибиторы тирозинкиназы (иматиниба мезилат), ингибиторы ацетилазы гистонов (депакин), моноклональные антитела - анти-СЭЗЗ (гемтузумаб) анти-СЭ52 (алемтузумаб), интерлейкины и многие другие.
Одно из основных направлений развития терапевтических протоколов - разработка методов оценки так называемой минимальной резидуальной болезни (МРБ) - состояния, при котором сохраняется небольшая популяция опухолевых клеток, не различимая для световой микроскопии. В этой ситуации определить наличие бластов можно лишь с помощью молекулярных методов. Именно на борьбу с МРБ нацелена вся терапия после завершения первого этапа - индукции ремиссии. Стандартизация методов оценки МРБ позволяет по-новому выделять группы риска больных уже на последующих этапах полихимиотерапии, более эффективно проводить профилактику рецидива заболевания.
Для лечения целого ряда вариантов острого лейкоза, в основном рецидивов и первичных больных из групп высокого риска, применяют аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток - ТГСК (костного мозга, стволовых клеток периферической крови, пуповинной крови). Показания и особенности проведения метода ТГСК также определены в каждом конкретном случае лечебным протоколом и зависят от варианта острого лейкоза, группы риска, наличия родственного донора, степени гистосовместимости трансплантата. Основной принцип действия - миелоабляция (радикальное удаление костного мозга реципиента, содержащего опухолевые клетки), а также активация противоопухолевого иммунитета, основанная на феномене «трансплантат-против-лейкоза».
Прогноз лейкоза у детей
Острый лейкоз у ребенка, как и другие онкологические заболевания, без специфического лечения приводит в 100% случаев к летальному исходу. Оценивая результаты современной терапии, говорят о пятилетней выживаемости, которая может быть общей (без учета возникновения рецидива) и бессобытийной (учитывая случаи развития рецидивов). Основной фактор, определяющий эти показатели, - биология опухоли, прежде всего её генетический вариант, а также морфологические, иммунологические варианты, как уже упоминалось выше. Определенную роль играет также клинический статус больного на момент диагноза. При этом важны величина лейкоцитоза в периферической крови, наличие или отсутствие нейролейкоза, а также возраст больного. Для общей группы пациентов с ОЛЛ бессобытийная выживаемость равна 70%, для больных с ОНЛЛ - 50%.
Диспансерное наблюдение и рекомендации обусловлены в каждом конкретном случае лечебным протоколом и зависят от варианта острого лейкоза и группы риска. Диспансерное наблюдение необходимо проводить в специализированном гематологическом центре. Основные его принципы: подтверждение ремиссии заболевания, регулярные осмотры, сдача общего анализа крови, по показаниям - контроль минимальной остаточной болезни, функций внутренних органов, состояния центральной нервной системы.
Особым образом проводят диспансерное наблюдение у больных, которым была проведена ТГСК. У этих больных необходимы контроль состояния трансплантата (проведение анализов на химеризм - присутствие молекулярных маркёров гемопоэтической системы донора), наблюдение за так называемой болезнью «трансплантат против хозяина», оценка инфекционного статуса (прежде всего, регулярный скрининг на спектр вирусных инфекций).
Использованная литература