Метотрексат: инструкция и применение

Общая характеристика

При пероральном приёме метотрексат абсорбируется в ЖКТ благодаря активному транспорту, затем поступает в печень через воротную вену. Препарат в дозе 10-25 мг абсорбируется на 25-100%, в среднем - на 60-70%, а его биодоступность варьирует от 28 до 94%. Такие колебания биодоступности метотрексата при пероральном приёме у разных пациентов одна из причин, ограничивающих применение препарата.

Максимальную концентрацию препарата в крови отмечают через 2-4 часа. Если метотрексат принимается с пищей, это замедляет достижение пиковой концентрации примерно на 30 минут, однако уровень его абсорбции и биодоступность не меняются, поэтому больные могут принимать метотрексат во время еды. Препарат связывается с альбумином (50%) и конкурирует с другими препаратами за участки связывания с этой молекулой.

Метотрексат выводится из организма преимущественно почками (80%) путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции и в меньшей степени билиарной системой (10-30%). Т1/2 препарата в плазме крови составляет 2-6 часов. Развитие почечной недостаточности приводит к замедлению экскреции препарата и увеличивает его токсичность; при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин дозу метотрексата следует уменьшить не менее чем на 50%.

Несмотря на достаточно быстрое выведение из крови, метаболиты метотрексата обнаруживают внутриклеточно в течение 7 и более дней после однократного приёма препарата. У больных ревматоидным артритом метотрексат интенсивно накапливается в синовиальной ткани суставов. При этом метотрексат не оказывает значимого токсического действия на хондроциты in vitro и in vivo.

Как действует метотрексат?

Терапевтическая эффективность и токсические реакции, возникающие в процессе лечения, во многом обусловлены антифолатными свойствами препарата. В организме человека фолиевая кислота расщепляется ферментом дигидрофолатредуктазой с образованием метаболически активных продуктом дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, принимающих участие в конверсии гомоцистеина в метионин, образовании пуринов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК. Один из основных фармакологических эффектов метотрексата - инактивация дигидрофодатредуктазы. Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглютамилированию с образованием метаболитов. сильно влияющих на биологическую активность препарата. Эти метаболиты, в отличие от нативного метотрексата, оказывают ингибиторное и действие не только на дигидрофолатредуктазу, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотид, трансамилазу и др.

Предполагают, что полная ингибиция дигидрофодатредуктазы, приводящая к снижению синтеза ДНК, происходит главным образом при назначении сверхвысоких доз метотрексата (100-1000 мг/м2) и составляет основу антипролиферативного действия препарата, имеющего важное значение при лечении онкологических больных. Если метотрексат используется в низких дозах, то фармакологические эффекты препарата связаны с действием его глютаминированных метаболитов, ингибирующих активность 5-аминоимидазол-4-карбоксамидорибонуклеотида, что ведёт к избыточному накоплению аденозина. Пуриновый нуклеозид аденозин, образующийся после внутриклеточного расщепления трифосфата аденозина, обладает способностью подавлять агрегацию тромбоцитов и модулировать иммунные и воспалительные реакции.

Некоторые фармакологические эффекты метотрексата могут быть связаны с его влиянием на синтез полиаминов, необходимых дли пролиферации клеток и синтеза белка и принимающих участие в клеточно-опосредованных иммунных реакциях.

Метотрексат имеет противовоспалительное и иммуномодулирующее действие, в основе этих эффектов лежат следующие механизмы:

• индукции апоптоза быстропролиферирующих клеток, и частности активированных Т-лимфоцитов, фибробластов и синовиоцитов;
• ингибиция синтеза провоспалительных цитокинов ИЛ-1 и ФНО-а:
• усиление синтеза антивоспалительных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10;
• подавление активности матриксных металлопротеиназ.

Метотрексат: что необходимо знать пациенту?

• убедить их избегать приёма алкоголя (крепких напитков, вина и пива): увеличивается риск поражения печени; избыточного приёма кофеина: снижается эффективность лечения, бесконтрольного приёма НПВП;
• информировать мужчин и женщин репродуктивного возраста о необходимости контрацепции;
• обсудить потенциальные лекарственные взаимодействия, особенно приём салицилатов и безрецептурных НПВП.
• убедить немедленно прекратить принимать метотрексат при появлении признаков инфекции, кашля, одышки, кровотечения;
• обратить особое внимание на то, что метотрексат принимают один раз в неделю, а ежедневный приём препарата может привести к смертельным осложненным;
• обратить внимание на необходимость тщательного динамического наблюдения;
• рассказать о наиболее частых побочных эффектах лечения и дать рекомендации по снижению их риска и выраженности.