Общая вариабельная иммунная недостаточность: симптомы, диагностика, лечение

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН, по-английски Common Variable Immune Deficiency, CVID) - это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся дефектом синтеза антител. Распространенность ОВИН варьирует от 1:25 000 до 1:200 000, соотношение полов одинаковое.

Патогенез общей вариабельной иммунной недостаточности

Молекулярный дефекту большинства больных неизвестен, и вероятно в этой группе объединено несколько нозологии. Большинство случаев ОВИН спорадические, однако прослеживаются и семейные варианты, а также случаи общей вариабельной иммунной недостаточности и селективного дефицита IgA в одной семье, что предполагает, что эти два заболевания могут быть аллельными вариантами мутации одного гена.

Многочисленные попытки обнаружить генетическую основу общей вариабельной иммунной недостаточности привели к выявлению первого дефекта в этой группе мутации гена индуцируемой кос-тимуляторной молекулы (1C0S), находящейся на длинном плече 2 хромосомы. ICOS экспрессируется активированными Т лимфоцитами, его взаимодействие с его лигандом на В-лимфоцитах необходимо для поздней дифференцировки B-клеток и образования В-клеток памяти. К настоящему времени описано 9 больных с этой мутацией.

Совсем недавно у 17 больных с ОВИН (из 181 скрикированных) была обнаружена мутация гена TNFRSF13B, кодирующего трансмембранный активатор и модулятор кальция (TACI). TACI экспрессируется В лимфоцитами и важен для их взаимодействия с макрофагами и дендритными клетками.

На данный момент общая вариабельная иммунная недостаточность отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов с преимущественным нарушением продукции антител, однако выявлено много данных, свидетельствующих о поражении Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов, вероятно, связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, то есть ОВИН в большей степени является комбинированным иммунодефицитом,

Лабораторные изменения

Как правило, при общей вариабельной иммунной недостаточности снижены концентрации трех основных классов иммуноглобулинов; возможно снижение только двух, например IgA и IgG или даже одного IgG. У всех больных отмечается нарушение специфического антителообразования,

Количество B-лимфоцитов у большинства больных не изменено, однако часто они имеют незрелый фенотип с ограничением гипермутаций, а также снижение количества В клеток памяти.

У многих больных выявляется Т-лимфопения, нарушение соотношения CD4/ CD8 (из-за снижения СD4+ и повышения CD8+), ограниченный репертуар T-лимфоцитов. Пролиферация лимфоцитов и продукция IL-2 под действием неспецифических и, особенно, специфических митогенов значительно нарушены у больных с ОВИН. Есть данные о снижении экспрессии лиганда СD40 активированными Т-клетками и дефектах передачи сигнала через костимуляционные молекулы CD40-CD40L и СD28-В7, что обусловливает нарушение дифференцировки В-клеток у некоторых больных общей вариабельной иммунной недостаточностью.

Существенную роль в развитии каскада клеточных нарушений при общей вариабельной иммунной недостаточности играет дефект макрофагального звена, в виде увеличения количества моноцитов, содержащих внутриклеточный ИЛ-12, что ассоциировано с увеличением количества ИФН-у-позитивных Т-клеток. Этот дисбаланс смещает иммунный ответ по Тh1 типу и объясняет также неспособность Т-клеток при общей вариабельной иммунной недостаточности образовывать антиген-специфические клетки памяти и склонность больных к развитию хронического воспаления и гранулематозных осложнений.

Кроме того, существуют данные о нарушенных созревании и дифференцировки дендритных клеток, следствием чего является нарушение антигенной презентации, необходимой для эффективного функционирования Т-лимфоцитов.

Симптомы общей вариабельной иммунной недостаточности

Первые симптомы общей вариабельной иммунной недостаточности могут появиться в любом возрасте, обычно общая вариабельная иммунная недостаточность диагностируется в возрасте в возрасте 20-40 лет. У детей общая вариабельная иммунная недостаточность  чаще дебютирует в подростковом периоде, но не исключено появление первых симптомов и в раннем возрасте, как это бывает при агаммаглобулинемии.

Спектр клинических проявлений, на основании которых можно заподозрить общую вариабельную иммунную недостаточность, очень широк: у одних пациентов первыми клиническими проявлениями являются повторные пневмонии, у других - тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия, или колит.

Инфекционные осложнения при общей вариабельной иммунной недостаточности, в основном, представлены бактериальными поражениями респираторного и желудочно-кишечного трактов, гнойными менингитами, лямблиозом. Пневмонии - одно из самых частых проявлений общей вариабельной иммунной недостаточности  Они часто сопровождаются образованием бронхоэктазов или тенденцией к хронизации. Кроме банальных бактериальных, могут развиваться и оппортунистические инфекции в виде пневмоцистных пневмоний.

Больные с ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызываемых микоплазмами и уреоплазмами. Нередко септические артриты развиваются у больных ОВИН, уже страдающих ревматоидным артритом. Описан случай септического артрита на фоне генерализованной инфекции Penirittium marneffe, лечение которого с помощью комбинации противогрибковой и заместительной терапии оказалось эффективным.

Вирусные гепатиты (особенно гепатит С) протекают при общей вариабельной иммунной недостаточности тяжело (иногда фатально), с выраженными клиническими и лабораторными нарушениями и быстро дают осложнения в виде хронического активного гепатита и могут рецидивировать даже после трансплантации печени. При ОВИН часто встречается и может тяжело протекать инфекция, вызванная Herpes simplex.

Больные с ОВИН, также как и с другими формами гуморальных дефектов, высокочувствительны к энтеровирусам. Энтеровирусные энцефаломиелиты протекают крайне тяжело и представляют серьезную угрозу для жизни, возможны энтеровирусные полиемиелито - и дерматомиозитоподобные заболевания, поражения кожи и слизистых.

Другие вирусы, тоже могут вызывать серьезные заболевания. Например, парвовирус В19 может вызывать эритроидную аплазию.

Помимо инфекционных поражений легких у пациентов с ОВИН описаны неказеозные гранулемы, имеющие много общего с саркоидозом. Асептические неказеоэные и казеозные гранулемы могут возникать а легких, коже, печени, селезенке. Причиной развития гранулематозного воспаления, возникающего в разных органах больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью, вероятно, являться нарушение Т-клеточной регуляции активации макрофагов.

Аутоиммунные проявления протекают тяжело и могут определять прогноз. Иногда именно аутоиммунные нарушения являются первыми клиническими проявления CVID это: артрит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальабсорбция и энтеропатия, системная красная волчанка, нефрит, миозит, аутоиммунное поражение легких в виде лимфоидного интерстициального пневмонита, нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, пернициозная анемия, тотальная алопеция, васкулит сетчатки. У одного больного могут развиваться сразу несколько аутоиммунных синдромов, например: артрит, алопеция и цитопении, или системная красная волчанка, а позднее - энтеропатия и нефрит.

Гастроэнтерологическая патология занимает существенное место среди симптомов общей вариабельной иммунной недостаточности. В 25% случаев общей вариабельной иммунной недостаточности выявляются гастроэнтерологические нарушения в виде язвенного колита, проктита и болезни Крона, узелковой лимфоидной гиперплазии кишечника, мальабсорбции, лямблиоза, белок-теряющей энтеропатии, спру-подобного синдрома, кампилобактериоза и других более редких синдромов. Наряду с инфекционными, безусловно, существенную роль играют и аутоиммунные механизмы развития гастроэнтерологических поражений.

У больных с ОВИН значительно повышена частота злокачественных новообразований, саркоидоподобных гранулем и незлокачественной лимфопролиферации. При общей вариабельной иммунной недостаточности нередко обнаруживается увеличение не только периферических, но и внутригрудных лимфатических узлов. При анализе частоты злокачественных новообразований различные опухоли были выявлены в 15% случаев. Доказана повышенная частота неходжкинскихлимфом и аденокарцином желудка, встречаются ходжкинские лимфомы, рак кишечника, молочных желез, простаты, яичников.

Диагностика общей вариабельной иммунной недостаточности

В связи с невозможностью проведения подтверждающих молекулярно-генетических исследований в большинстве случаев общей вариабельной иммунной недостаточности, особенно важное значение имеет исключение других причин гипогаммаглобулинемии.

На основании критериев Европейского общества по изучению иммунодефицитов (ESID) диагноз общей вариабельной иммунной недостаточности является крайне вероятным при значительном снижении (более 2 SD от медианы) двух ил и трех основных иэотипов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) у лиц обоего пола в сочетании с одним из нижеуказанных признаков:

• начало иммунодефицита в возрасте старше 2 лет;
• отсутствие изогемагглютининов и /или плохой ответ на вакцины;
• другие, хорошо известные, причины агаммаглобулинемии должны быть исключены.

Лечение общей вариабельной иммунной недостаточности

Как и при других гуморальных дефектах, основой лечения общей вариабельной иммунной недостаточности является заместительная терапия иммуноглобулинами. Однако в большинстве случаев она не предотвращает всех инфекционных проблем, в связи с этим многим больным требуется профилактическая антибактериальная терапия. В терапии гранулематозной болезни используются кортикостероиды. При терапии аутоиммунной и опухолевой патологии используют соответствующие заболеванию протоколы. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при общей вариабельной иммунной недостаточности не проводится.

Прогноз

При проведении заместительной и антибактериальной терапии средний возраст смертности у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью, по данным одного из исследований, составляет 42 года. Основной причиной летальности являются опухоли и хронические заболевания легких.

[1], [2], [3], [4]