Применение мелатонина в онкологической практике

Мелатонин и радиотерапия

Хорошо известно, что большинство опухолей человека слабо оксигенированы из-за ограничений перфузии и диффузии крови в опухоли, значительных структурных и функциональных аномалий внутриопухолевой микроциркуляции и развития анемии у онкологических больных. Анемия может развиваться как в результате онкологического процесса, так и под воздействием химио- и лучевой терапии. Отмечают важность предотвращения анемии у онкологических больных при проведении лучевой терапии. Анемия, которая влечет за собой гипоксию, приводит к уменьшению общей и безрецидивной выживаемости и ограничению локорегионального контроля в разных опухолях, поскольку может способствовать снижению чувствительности опухолевых клеток к радио- и химиотерапии. Мелатонин может оказывать благоприятное действие у пациентов с анемией. Нормализующее действие низких доз мелатонина на уровень эритроцитов отмечено у здоровых лиц, при этом наиболее выраженный рост количества эритроцитов обнаружен у обследованных с наименьшим исходным их содержанием. Кроме того, мелатонин проявляет антисеротонинергический эффект, выражающийся в ограничении ингибирования кровотока серотонином. Это может приводить к увеличению кровотока и восстановлению скомпрометированной микроциркуляции в опухолевом микроокружении. Улучшение поступления крови к опухоли при действии мелатонина должно способствовать преодолению радиорезистентности и увеличению индуцированной радиацией гибели опухолевых клеток.

Опыт клинического применения мелатонин при проведении радиотерапии весьма ограничен, а полученные результаты неоднозначны. В нашем исследовании применение мелатонина в дозе 9 мг ежедневно (3 мг в 14:00 и 6 мг за 30 мин до сна) препятствовало индуцированному облучением снижению количества эритроцитов, падению уровня гемоглобина и уменьшению абсолютного количества лимфоцитов у больных раком тела матки II-III стадии, получавших стандартный курс радиотерапии. У больных ректальным раком и раком шейки матки, которые подвергались облучению тазовой области в общей дозе 50,4 Гр, применение только мелатонина или мелатонина в сочетании с другим пинеальным гормоном, 5-метокситриптамином, существенно не ограничивало развитие лимфопении.

Оценено также влияние мелатонина на эффективность лучевой терапии. В исследовании P. Lissoni соавт., включавшем 30 больных мультиформной глиобластомой, лучшие результаты были у пациентов, получавших радиотерапию (60 Гр) в сочетании с мелатонином (20 мг/день), по сравнению с получавшими только радиотерапию. Однолетняя выживаемость при применении мелатонина достигала 6/14, тогда как в контрольной группе этот показатель составлял 1/16 (р < 0,05). Исследования P. Lissoni стимулировали проведение клинических испытаний второй фазы RTOG, целью которых было сравнение результатов тотального фракционного облучения мозга в суммарной дозе 30 Гр (ретроспективный контроль) и облучения с сопутствующим приемом мелатонина у пациентов с солидными опухолями, метастазирующими в мозг. Пациенты были рандомизированы для получения мелатонина (20 мг/день) в утреннее или вечернее время. Ни в одной из групп показатели выживаемости существенным образом не отличались от ретроспективного контроля. Средняя выживаемость в группах, получавших мелатонин утром и вечером, составляла 3,4 и 2,8 мес соответственно, тогда как в контроле этот показатель равнялся 4,1 мес. Авторы предположили, что расхождение их результатов с данными P. Lissoni может быть следствием отличий в биологических свойствах используемого мелатонина, индивидуальных различий абсорбции препарата, имеющего низкую биодоступность, а также неоптимальности выбранной дозы, что обосновывает необходимость исследования зависимости доза - эффект при оральном применении мелатонина.

Мелатонин и химиотерапия

Химиотерапия, вызывая иммуносупрессивное и цитотоксическое действие, оказывает негативное влияние на физиологические противоопухолевые защитные механизмы пациентов, вызывает пора-жение тех или иных здоровых органов и тканей, ухудшает качество жизни пациентов. Клинические исследования показали, что мелатонин предупреждает или ослабляет развитие индуцированных химиотерапией тромбоцитопении, миелосупрессии, нейропатии, кахексии, кардиотоксичности, стоматита, астении].

Применение мелатонина способствовует также улучшению ответа опухоли и повышению выживаемости у пациентов, получавших химиотерапию. Положительный эффект одновременного введения мелатонина (20 мг/день перед сном) и цитостатического препарата иринотекана (СРТ-11) отмечали в исследовании, включавшем 30 пациентов с метастатической колоректальной карциномой с прогрессированием болезни после лечения 5-фторурацилом (5-ФУ). Полного ответа опухоли не наблюдали ни у одного из пациентов, в то время как частичный ответ отмечен у 2/16 пациентов, получавших только СРТ-11, и у 5/14 пациентов, получавших СРТ-11 и мелатонин. Стабилизация заболевания отмечена у 5/16 пациентов, получавших только СРТ-11, и у 7/14, получавших дополнительно мелатонин. Таким образом, контроль заболевания у пациентов, в терапию которых был включен мелатонин, был значительно выше наблюдаемого при лечении только СРТ-11 (12/14 против 7/16, р < 0,05)].

В раннем исследовании P. Lissoni отмечено, что у больных распространенным немелкоклеточным раком легких (НМРЛ), которые принимали мелатонин (20 мг ежедневно в вечернее время), цисплатин и этопозид, величина однолетней выживаемости была значительно выше по сравнению с данным показателем у пациентов, получавших только химиопрепараты. В более позднем исследовании установлено, что 6% больных этой нозологии, получавших аналогичное лечение, достигли 5-летней выживаемости, тогда как в группе пациентов, находившихся только на химиотерапии, выживаемость не превысила 2 лет.

В рандомизированном исследовании P. Lissoni показано положительное влияние сопутствующего применения мелатонина (20 мг ежедневно) на эффективность нескольких химиотерапевтических комбинаций у 250 больных с распространенными солидными опухолями, имеющих плохой клинический статус. Величина однолетней выживаемости и объективная величина регрессии опухоли были значительно выше у пациентов, получавших химиотерапию и мелатонин, по сравнению с получавшими только химиотерапию.

В недавнем исследовании, включавшем 150 пациентов с метастатическим НМРЛ, показано, что степень ответа опухоли была значительно выше у пациентов, леченных цисплатином и гемцитабином в сочетании с мелатонином (20 мг/день в вечернее время), по сравнению с больными, получавшими только химиопрепараты (21/50 против 24/100, р < 0,001). Авторы отметили, что у пациентов, обладающих духовной верой (spiritual faith), величина объективной регрессии опухоли была выше, чем у остальных пациентов, получавших химиотерапию и сопутствующее лечение мелатонином (6/8 против 15/42, р < 0,01).

В рандомизированном исследовании, включавшем 370 пациентов с метастатическими НМРЛ и опухолями желудочно-кишечного тракта, было оценено влияние мелатонина (20 мг/день, per os, ежедневно в вечернее время) на эффективность и токсичность нескольких химиотерапевтических комбинаций. Больные НМРЛ получали цисплатин и этопозид или цисплатин и гемцитабин. Больные колоректальным раком получали оксалиплатин и 5-ФУ, либо СРТ-11, либо 5-ФУ и фолаты (ФК). Больные раком желудка получали цисплатин, эпирубицин, 5-ФУ и ФК либо 5-ФУ и ФК. Общая величина регрессии опухолей и величина 2-летней выживаемости у пациентов с сопутствующим лечением мелатонином была значительно выше, чем у больных, получавших только комбинации химиотерапевтических препаратов.

Улучшение результатов лечения при применении мелатонина отмечено в исследовании, включавшем 100 пациентов с неоперабельной распространенной первичной гепатоцеллюлярной карциномой. Пациентам проводили только транскатетерную артериальную химиоэмболизацию (ТАХЭ) или сочетали ее с мелатонином. Величины 0,5; 1 и 2-летней выживаемости в группе, получавшей ТАХЭ, составили 82, 54 и 26% соответственно, тогда как в группе, получавшей ТАХЭ и мелатонин, эти показатели увеличивались до 100, 68 и 40% соответственно. В случае применения мелатонина отмечали повышение резектабельности опухоли. Двухстадийная резекция была проведена 14% (7/50) пациентов после ТАХЭ в сочетании с мелатонином и только 4 % (2/50) после ТАХЭ. У пациентов, лечившихся ТАХЭ и мелатонином, было отмечено повышение уровня ИЛ-2, свидетельствующее о вкладе иммуностимулирующей функции мелатонина в увеличение терапевтического ответа в этой группе пациентов.

Увеличение ответа опухоли отмечено также у пациентов с метастатической меланомой с прогрессированием болезни после приема дакарбазина и интерферона-а. Мелатонин использовали в комбинации с низкими дозами ИЛ-2 и цисплатином. Объективный опухолевый ответ наблюдали у 31 % (4/13) пациентов. Стабилизация заболевания отмечена у 5 пациентов.

Таким образом, применение мелатонина способствует снижению токсичности и повышению эффективности химиотерапевтических режимов у больных различными нозологическими формами онкологических заболеваний.

Мелатонин при паллиативном лечении

Для пациентов с распространенным раком характерна мультисимптомность. Наиболее часто встречающимися симптомами являются боль, усталость, слабость, анорексия, сухость во рту, запоры и потеря веса более 10%. Мелатонин, проявляя такие биологические активности, как антикахектическая, антиастеническая, тромбопоэтическая, может быть полезен при паллиативном лечении онкологических больных.

В исследовании, включавшем 1440 пациентов с распространенными солидными опухолями, показано, что частота кахексии, астении, тромбоцитопении и лимфоцитопении значительно ниже у пациентов, получавших мелатонин (20 мг/день орально в темное время суток) и поддерживающее лечение, чем у получавших только поддерживающее лечение.

Полагают, что положительный эффект мелатонина при кахексии может быть опосредован его влиянием на уровни провоспалительных цитокинов, вовлеченных в развитие кахексии. В исследовании, включавшем 100 пациентов с распространенными солидными опухолями, показано, что потерю более 10% веса отмечали значительно реже у пациентов, получавших поддерживающую терапию в сочетании с мелатонином, по сравнению с получавшими только поддерживающую терапию. При этом содержание фактора некроза опухоли было значительно ниже (р < 0,05) у получавших мелатонин пациентов.

Полагают, что мелатонин, даже в отсутствие противоопухолевой эффективности, может приносить значительную пользу, улучшая сон онкологических пациентов. У больных раком грудной железы, получавших мелатонин в течение 4 мес после окончания противоопухолевого лечения, отмечено улучшение качества и продолжительности сна по сравнению с получавшими плацебо.

У пациентов с распространенным раком, не отвечавших на предшествовавшее стандартное противоопухолевое лечение, или у тех, кому это лечение было противопоказано, применение мелатонина также оказывало благоприятный эффект в отношении ответа опухоли и выживаемости, о чем свидетельствуют результаты рандомизированных, контролируемых исследований.

В исследовании, включавшем 63 пациента с метастатическим НМРЛ, прогрессировавшим на фоне химиотерапии первой линии (цисплатин), лечение мелатонином (10 мг/день орально в 19:00) приводило к стабилизации заболевания и повышению однолетней выживаемости по сравнению с показателями, отмеченными при проведении только поддерживающей терапии. Отмечено также улучшение общего состояния в группе пациентов, получавших мелатонин.

У больных с нерезектабельными метастазами солидных опухолей в мозг применение мелатонина (20 мг/день в 20:00) повышало однолетнюю, безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с показателями пациентов, получавших поддерживающую терапию стероидами и противосудорожными препаратами.

Позитивные результаты получены при лечении мелатонином пациентов с распространенной меланомой. В небольшом исследовании, включавшем 30 больных меланомой, прооперированных по поводу метастазов в региональные лимфоузлы, ежедневное применение мелатонина (20 мг/день орально вечером) приводило к повышению безрецидивного выживания по сравнению с контролем.

Пациенты с неподдающимися лечению метастатическими опухолями, у которых применение мелатонина приводило к контролю заболевания, имели статистически значимое снижение количества иммуносупрессорных Т-регуляторных клеток, нормализацию ритма кортизола, снижение секреции эндотелиального фактора роста сосудов.

Повышение эффективности лечения больных с распространенным раком наблюдали при использовании мелатонина в сочетании с ИЛ-2. У таких больных мелатонин потенцировал иммуностимулирующие свойства ИЛ-2, увеличивая количество Т-лимфоцитов, NK-клеток, СВ25+-клеток и эозинофилов. Мелатонин значительно усиливал индуцированный ИЛ-2 лимфоцитоз у пациентов с метастатическими солидными опухолями. Сообщают также, что мелатонин способен противодействовать негативному влиянию морфина на клиническую эффективность ИЛ-2. У пациентов с распространенным почечноклеточным раком, хронически получавших морфин, применение мелатонина повышало противоопухолевую эффективность иммунотерапии ИЛ-2, значительно увеличивая 3-летнюю выживаемость пациентов. Приводятся также сведения об ограничении мелатонина побочных эффектов, вызванных применением ИЛ-2. У больных с метастатическим раком почек, получивших тридцать три 5-дневных курса ИЛ-2 в дозе 3 млн МЕ/м2 ежедневно и MLT (10 мг/день орально в 20:00), отмечали снижение частоты эпизодов серьезной гипотонии и симптомов депрессии по сравнению с пациентами, получавшими только ИЛ-2. У пациентов с распространенными солидными опухолями с персистирующей тромбоцитопенией, получавших ИЛ-2 совместно с мелатонином, в 70% случаев наблюдали нормализацию числа тромбоцитов. При терапии только ИЛ-2 отмечали снижение числа тромбоцитов, связанное с деструкцией периферических тромбоцитов вследствие активации макрофагальной системы ИЛ-2.

У пациентов с местнораспространенными или распространенными солидными опухолями (за исключением меланомы и рака почек) сравнение результатов лечения ИЛ-2 (3 млн МЕ/день в 20:00, 6 дн/нед в течение 4 нед) и ИЛ-2 в сочетании с мелатонином (40 мг ежедневно в 20:00, начиная за 7 дн до инъекций ИЛ-2) выявило более высокую объективную регрессию опухоли у пациентов, леченных ИЛ-2 и мелатонин, по сравнению с получавшими только ИЛ-2 (11/41 против 1/39, р < 0,001). В этой же группе пациентов отмечали более высокую однолетнюю выживаемость (19/41 против 6/39, р < 0,05).

Повышение однолетней выживаемости при терапии ИЛ-2 (3 млн МЕ/день, 6 дн/нед в течение 4 нед) и мелатонин (40 мг/день) по сравнению с выживаемостью пациентов, получавших только поддерживающую терапию, отмечено у больных метастатическим колоректальным раком, прогрессировавшим после лечения 5-ФУ и ФК (9/25 против 3/25, р < 0,05).

Сравнение результатов терапии, включавшей ИЛ-2 (3 млн МЕ/день в течение 4 нед) и мелатонин (40 мг/день), и поддерживающей терапии было выполнено у 100 больных солидными опухолями, которым стандартное противоопухолевое лечение было противопоказано. Частичную регрессию опухоли наблюдали у 9/52 (17%) пациентов, получавших иммунотерапию, и ни у одного больного, получавшего поддерживающее лечение. У леченных ИЛ-2 и мелатонином наблюдали также более высокие показатели однолетней выживаемости (21/52 против 5/48, р < 0,005) и улучшение общего состояния (22/52 против 8/48, р < 0,01).

Улучшение ответа опухоли и повышение 3-летней выживаемости установлено в масштабном исследовании, включавшем 846 пациентов с метастатическим солидными опухолями (НМРЛ или опухоли желудочно-кишечного тракта), рандомизированных для получения только поддерживающей терапии, поддерживающей терапии и мелатонин (20 мг/день, орально в вечернее время) или мелатонин и ИЛ-2 (3 млн МЕ/день подкожно, 5 дн/нед в течение 4 нед). Лучшие результаты отмечены в группе, получавшей наряду с поддерживающей терапией мелатонином и ИЛ-2.

Результаты небольших нерандомизированных исследований также показали эффективность применения мелатонина в сочетании с ИЛ-2 у пациентов с солидными, гематологическими и эндокринными злокачественными новообразованиями.

Положительные эффекты мелатонина у онкологических пациентов, которые получали химио-, радио-, поддерживающую или паллиативную терапию, подтверждены результатами мета-анализов.

Так, мета-анализ 21 клинического испытания эффективности лечения мелатонина пациентов с солидными опухолями показал снижение относительного риска (ОР) однолетней смертности в среднем на 37 %. Улучшение эффекта отмечено в отношении полного и частичного ответов опухоли, а также стабилизации заболевания. ОР составляли 2,33 (95% доверительный интервал (ДИ) = 1,29-4,20), 1,90 (1,43-2,51) и 1,51 (1,08-2,12) соответственно. Анализ результатов лечения, при котором применение мелатонина сочеталось с химиотерапией, показал снижение однолетней смертности (ОР = 0,60; 95% ДИ = 0,54-0,67) и повышение числа полных и частичных ответов и стабилизации заболевания. Обобщенные ОР составляли 2,53 (1,36-4,71), 1,70 (1,37-2,12) и 1,15 (1,00-1,33) соответственно.

Обобщая приведенные положительные результаты применения как только мелатонин, так и в комбинации с ИЛ-2 в практике лечения онкологических больных, необходимо отметить важность дальнейших исследований нейроэндокринных и иммунных нарушений, вовлеченных в контроль неопластического роста, для разработки новых комбинированных стратегий с использованием такого полифункционального соединения как мелатонин, а также других пинеальных гормонов, биологическая активность которых исследована значительно меньше.

Канд. мед. наук П. П. Сорочан, И. С. Громакова, канд. мед. наук Н. Э. Прохач, канд. биол. наук И. А. Громакова, М. О. Иваненко. Применеие мелатонина в онкологической практике // Международный медицинский журнал - №3 - 2012