Таблетки от эпилепсии

Фармакотерапия эпилепсии строится на принципах: точная верификация типа приступов и эпилептического синдрома, старт с монотерапии, медленное титрование до клинического эффекта или появления нежелательных явлений, ранняя оценка эффективности и безопасности. Стратегия «один препарат - одна цель» позволяет оценить переносимость и определить, достигнута ли ремиссия. Если приступы сохраняются на адекватной дозе и при хорошей приверженности, рассматривают замещение или аккуратное добавление второго средства. Руководство NICE NG217 подчёркивает необходимость выбирать препарат строго по типу приступов и синдрому, а также пересматривать выбор при изменении клинической картины. [1]

Данные рандомизированных исследований SANAD II показали важные различия между препаратами первой линии. Для фокальной эпилепсии ламотриджин показал лучшую выживаемость терапии и переносимость по сравнению с леветирацетамом и зоназинамидом. Для генерализованных и неуточнённых приступов в популяции без репродуктивных ограничений вальпроат оказался эффективнее леветирацетама в предотвращении рецидивов. Это клинически значимая база, влияющая на выбор стартовой терапии.

Ключевая точка - оценка лекарственной резистентности. По консенсусу ILAE эпилепсия считается лекарственно резистентной при неуспехе двух переносимых, правильно выбранных и применённых схем терапии, будь то моно- или комбинированное лечение. После выполнения этого критерия требуется направление в специализированный центр, где рассматривают нейрохирургию, кетогенную диету или нейромодуляцию. [2]

Безопасность всегда балансируется с эффективностью. Для женщин детородного возраста особые ограничения касаются вальпроата и, с 2023 года, топирамата из-за доказанных рисков для плода и нейроразвития. Решения принимаются после информированного обсуждения, с приоритетом более безопасных альтернатив.

Наконец, лечение - это процесс, требующий мониторинга: клинического, лабораторного и при необходимости терапевтического лекарственного мониторинга. Особое внимание уделяется побочным эффектам натриевых канал-блокаторов, риску гипонатриемии на окскарбазепине и влиянию фермент-индуцирующих препаратов на костное здоровье и метаболизм витамина D. [3]

Выбор первой линии по типу приступов и синдрому

Оптимальная стартовая терапия зависит от фенотипа. При фокальных приступах у большинства взрослых и подростков препаратами выбора считаются ламотриджин, леветирацетам или карбамазепин окскарбазепин, с учётом коморбидностей и профиля взаимодействий. Результаты SANAD II дополнительно поддерживают преимущество ламотриджина в отношении времени до прекращения терапии, что может снижать риск отмен из-за нежелательных явлений.

Для генерализованных тонико-клонических приступов у мужчин и у женщин, для которых исключена вероятность беременности, вальпроат остаётся высокоэффективным вариантом первой линии. У женщин детородного возраста приоритет смещается в сторону ламотриджина или леветирацетама, с учётом несколько меньшей эффективности по сравнению с вальпроатом, но лучшего репродуктивного профиля безопасности. [4]

При типичных абсансах у детей и подростков препарат выбора - этосуксимид, альтернативы - ламотриджин или вальпроат с учётом пола и репродуктивных рисков. Хотя NG217 допускает ламотриджин и леветирацетам как опции, суммарная база свидетельствует о преимущественной эффективности этосуксимида при чистых абсансах. [5]

При миоклонических приступах вальпроат традиционно даёт лучший контроль, однако у женщин фертильного возраста предпочтение часто отдают леветирацетаму. Важно помнить, что ламотриджин может иногда усиливать миоклонию, поэтому его назначают с осторожностью и динамической оценкой. [6]

Нуанс: при синдроме юношеской миоклонической эпилепсии препараты с блокадой натриевых каналов способны ухудшать приступы, поэтому избегают карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, тиагабина, габапентина и вигабатрина. Это правило критично для правильного старта лечения и профилактики ухудшения течения. [7]

Таблица 1. Первая линия по типу приступов и клиническим ситуациям

Какие препараты могут ухудшать приступы

Часть противосудорожных средств способна усугублять определённые типы приступов. При абсансах противопоказан или нежелателен целый ряд натриевых канал-блокаторов и ГАМК-эргических средств. При миоклонических приступах список ещё шире, а при тонических или атонических приступах также есть значимые ограничения. Реестр противопоказаний важен, чтобы не усилить заболевание неправильно выбранным препаратом. [11]

Выраженная связь установлена между натриевоканальными средствами и ухудшением абсансов, а также миоклонии. Неправильный старт у подростков с юношеской миоклонической эпилепсией нередко вызывает учащение миоклонических подёргиваний и утренних генерализованных приступов. Это типичная ситуация «лекарственно индуцированного ухудшения». [12]

Ламотриджин заслуживает отдельного комментария: препарат эффективен при ряде генерализованных эпилепсий и абсансах, но способен усиливать миоклонию у части пациентов, что требует осторожности и переоценки стратегии при отсутствии эффекта. [13]

Выбор при смешанных фенотипах требует ещё большей аккуратности. Если у пациента абсансы сочетаются с другими типами приступов или есть риск их появления, вальпроат нередко оказывается более предсказуемым по эффективности, но у женщин детородного возраста чаще выбирают ламотриджин или леветирацетам с последующей корректировкой по клинике. [14]

Систематизация «запрещённых» пар препарат-тип приступов повышает безопасность на старте и при эскалации терапии. Она дополняет индивидуальные противопоказания и лекарственные взаимодействия, указанные ниже. [15]

Таблица 2. Препараты, которые могут ухудшать конкретные типы приступов

Женщины детородного возраста, беременность и лактация

Риски для плода определяют приоритет выбора. Вальпроат ассоциирован с дозозависимым ростом крупных врождённых пороков и неблагоприятных нейроразвитий, поэтому его применение у женщин детородного возраста ограничено программами предотвращения беременности и назначается только когда альтернативы недостаточно эффективны. В 2023 году в Великобритании обновлены строгие меры предосторожности, а в 2024 году Европейский регулятор подтвердил расширенные ограничения.

Топирамат с 2023 года также попал под ограничения из-за риска задержки роста и нарушений нейроразвития у детей, подвергшихся экспозиции в утробе. Поэтому у женщин репродуктивного возраста препарат требует усиленного контроля контрацепции и оценки альтернатив.

Крупная когорта EURAP и её обновления показали наиболее низкую частоту крупных врождённых пороков у детей при монотерапии леветирацетамом, ламотриджином и окскарбазепином по сравнению с вальпроатом, фенобарбиталом и карбамазепином. Это подтверждает смещение выбора в сторону леветирацетама и ламотриджина при планировании беременности. [20]

Во время беременности важна фармакокинетика. Концентрации ламотриджина и леветирацетама часто снижаются, что требует мониторинга уровней и корректировки доз для поддержания контроля приступов. NG217 рекомендует брать базовый уровень до зачатия и контролировать во время беременности с соответствующей корректировкой. [21]

Лактация в большинстве случаев совместима с ламотриджином и леветирацетамом, однако решения принимают индивидуально. Суммарно, стратегия «минимально достаточная эффективная доза, предпочтительно монотерапия препаратами с лучшим репродуктивным профилем» остаётся стандартом. [22]

Таблица 3. Репродуктивные риски и предпочтения

Взаимодействия и коморбидности: как не попасть в ловушку

Фермент-индуцирующие средства, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, усиливают метаболизм витамина D и влияют на костную ткань, повышая риск остеопении. На долгом горизонте уязвимы пациенты старшего возраста и женщины. План профилактики включает оценку статуса витамина D и коррекцию при дефиците. [26]

Окскарбазепин связан с риском гипонатриемии, причём риск растёт с длительностью терапии и у пожилых. Регулярный контроль натрия помогает вовремя предотвратить когнитивные и постуральные осложнения. Рассматривают индивидуальные меры, включая осторожную коррекцию дозы. [27]

Гормональная контрацепция и ламотриджин - частая клиническая развилка: эстрогенсодержащие средства снижают концентрации ламотриджина на десятки процентов, что может ослабить контроль приступов. Решения включают контрацепцию без эстрогена или пересчёт доз ламотриджина с мониторингом уровней. [28]

При депрессии и тревоге у части пациентов леветирацетам может провоцировать раздражительность и поведенческие изменения; в таких ситуациях преимущества ламотриджина как «мягкого» по когнитивному профилю нередко перевешивают. В случае ожирения избегают вальпроата из-за прибавки массы тела, а при склонности к камнеобразованию в почках избегают топирамата и зонисамида. Решение всегда индивидуализируется. [29]

Генетические риски гиперчувствительности к карбамазепину и окскарбазепину связаны с аллелем HLA-B*15:02 у выходцев из некоторых регионов Азии. Скрининг резко снижает риск тяжёлых кожных реакций. Это должно быть учтено до старта терапии.

Таблица 4. Важные взаимодействия и клинические приоритеты

Мониторинг безопасности

Мониторинг безопасности начинается до старта терапии. Для карбамазепина базово требуются общий анализ крови, печёночные пробы, креатинин, электролиты; в дальнейшем повторные проверки запланированы по графику, включая оценку натрия и, при показаниях, уровня самого препарата. Для вальпроата - контроль печени и тромбоцитов, при клинической необходимости аммиак, с ранней отменой при признаках гепатотоксичности или панкреатита. [33]

NICE рекомендует при планировании беременности и во время неё мониторировать уровни наиболее «подвижных» препаратов, включая ламотриджин и леветирацетам, с базовой точкой до зачатия и динамикой в триместрах. Это помогает предупредить рецидивы из-за падения концентраций. [34]

Терапевтический лекарственный мониторинг имеет смысл не всегда. Для леветирацетама связь «уровень-эффект» слабее, но ориентировочный коридор использует большинство лабораторий. Для ламотриджина ориентируются на клинику и токсичность, однако диапазоны полезны при значимых взаимодействиях и в беременности. Решение о ТЛМ всегда клинико-лабораторное, а не «механическое». [35]

При длительной терапии фермент-индуцирующими средствами уязвим костный метаболизм. Клиническая логика - профилактика дефицита витамина D, оценка факторов риска остеопении и переломов, коррекция образа жизни. Такие меры снижают долгосрочные осложнения лечения. [36]

Наконец, наблюдение - это не только анализы. Необходимо регулярно оценивать частоту и триггеры приступов, дневные функции, настроение, память, сон. Такой подход позволяет выявлять как неэффективность, так и побочные эффекты, невидимые в стандартных лабораторных шкалах. [37]

Таблица 5. Базовый и последующий мониторинг безопасности

Терапевтические референсы: когда полезны уровни в крови

Для некоторых средств существуют общепринятые референс-интервалы. Для вальпроата ориентируются на 50-100 мкг на миллилитр при монотерапии, для карбамазепина - примерно 4-12 миллиграмм на литр. Для ламотриджина современные обзоры подтверждают «классический» диапазон 3-14 миллиграмм на литр, но последние работы предлагают более узкий коридор 2.5-10 миллиграмм на литр, чтобы снизить токсичность при сопоставимой эффективности. У леветирацетама большинство лабораторий указывают 12-46 миллиграмм на литр как ориентир. Решение об интерпретации всегда соотносится с клиникой. [38]

Важно понимать, что «нормальный» уровень не гарантирует ремиссию, а «выход за рамки» не всегда означает токсичность. Уровни полезны при взаимодействиях с гормональной контрацепцией, беременности, подозрении на неадекватную экспозицию, токсические эффекты или при переходе на дженерик с иной биодоступностью. [39]

Таблица 6. Часто используемые референс-интервалы ТЛМ

Когда переходить к комбинированной терапии и направлять в специализированный центр

Если две переносимые и подходящие схемы лечения не привели к ремиссии, это лекарственная резистентность. В такой ситуации необходима оценка в профильном центре в течение 4 недель. Рассматривают хирургические методы, кетогенную диету, стимуляцию блуждающего нерва. Раннее направление повышает шансы на стойкую ремиссию и улучшение качества жизни. [44]

Комбинированная терапия подбирается с учётом механизмов действия и индивидуального профиля переносимости. Цель - суммирование эффективности при минимизации перекрёстной токсичности и взаимодействий. На практике часто сочетают леветирацетам с ламотриджином при фокальных и некоторых генерализованных формах, избегая неблагоприятных комбинаций у пациентов с кардиорисками и коморбидной психиатрической симптоматикой. [45]

План деэскалации обсуждают после устойчивой ремиссии. Отмена проводится медленно, по индивидуальному графику, с учётом риска рецидива, профессии, вождения, беременности. Решение должно быть совместным и документированным. [46]

Таблица 7. Когда менять стратегию

Краткие профили распространённых препаратов

Ламотриджин. Эффективен при фокальных и некоторых генерализованных формах, хороший когнитивный профиль, безопаснее в беременности. Ограничения: кожные реакции при быстрой титрации, возможное усиление миоклонии. Взаимодействия: снижение уровней на эстрогенсодержащей контрацепции. [50]

Леветирацетам. Широкий спектр, удобство применения, относительно безопасен в беременности. Ограничения: поведенческие эффекты у части пациентов. ТЛМ применяют избирательно. [51]

Карбамазепин и окскарбазепин. Эффективны при фокальных приступах. Риски: гипонатриемия на окскарбазепине, гематологическая и печёночная токсичность на карбамазепине; генетический риск тяжёлых кожных реакций у носителей HLA-B*15:02. [52]

Вальпроат. Очень эффективен при генерализованных приступах и миоклонии, но имеет серьёзные репродуктивные риски и требует строгих мер предосторожности у женщин. Токсичность включает гепатотоксичность, тромбоцитопению, панкреатит. [53]

Топирамат. Полезен при сопутствующей мигрени и избыточной массе тела, но с 2023 года ограничен у женщин детородного возраста из-за рисков для плода. Может провоцировать когнитивные эффекты и нефролитиаз.

Таблица 8. Частые нежелательные явления и на что смотреть в анализах

Что попросить у врача на ближайшем визите

1. Подтвердить тип приступов и синдром по клинике, ЭЭГ и нейровизуализации.
2. Обсудить стартовую монотерапию из «правильного» класса с учётом пола и планов на беременность.
3. Согласовать план мониторинга: какие анализы, когда и зачем, нужен ли контроль уровней в крови.
4. Пройти через «лист исключений» для вашего типа приступов, чтобы не получить лекарственно обусловленное ухудшение.
5. Получить письменный план действий при пропуске дозы, сопутствующих заболеваниях, приёме контрацепции и планировании беременности. [54]