Ген APOE4 связан с ранним началом болезни Альцгеймера

В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, исследователи изучали влияние гомозиготности APOE4 (сокращенно от аполипопротеина E4) на болезнь Альцгеймера (БА) с использованием патологического, клинического и биомаркерного анализа. Они обнаружили, что гомозиготы APOE4 демонстрируют патологию БА и повышенные уровни биомаркеров БА начиная с 55 лет, что представляет собой отдельный вариант БА и новую цель для терапии.

Болезнь Альцгеймера (БА) связана как с редкими, так и с распространенными генетическими вариантами, способствующими ее патогенезу. Мутации в генах, таких как APP, PSEN1 и PSEN2, вызывают раннее начало аутосомно-доминантной БА (ADAD), в то время как множество других генов увеличивают риск спорадической БА. APOE является значимым генетическим фактором риска, при этом гомозиготы APOE4 имеют значительно более высокий пожизненный риск деменции БА по сравнению с гетерозиготами или неносителями. Однако предсказуемость начала симптомов у гомозигот APOE4 не была тщательно изучена. Предсказуемая последовательность патологических, биомаркерных и клинических изменений в генетически обусловленной БА предоставляет информацию о патофизиологии БА. Хотя предыдущие исследования оценивали влияние APOE на изменения биомаркеров, немногие анализировали эффект дозы гена на категории биомаркеров БА у гомозигот APOE4. Понимание этих генетических влияний может помочь в разработке индивидуализированных стратегий профилактики и подходов к лечению БА.

Таким образом, целью данного исследования была оценка патологических, клинических и биомаркерных изменений у лиц с гомозиготностью APOE4, чтобы выяснить, можно ли их классифицировать как отдельный тип генетически обусловленной деменции, потенциально представляющий одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний.

В этом исследовании использовались два отдельных источника данных о людях:

1. нейропатологическое исследование, в котором использовались данные от доноров мозга из Национального координационного центра по болезни Альцгеймера (NACC) (n = 3,297), и
2. in vivo анализ из пяти клинических когорт с различными биомаркерами (n = 10,039).

В исследование включены лица из NACC с нейропатологической оценкой, данными о гаплотипе APOE, клинической оценкой и информацией о возрасте начала заболевания. Кроме того, в пять клинических когорт входили данные из Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера, исследования A4, исследования ALFA, Регистра Висконсина по профилактике болезни Альцгеймера и проекта OASIS3. Эти когорты охватывали различные биомаркеры, акцентируя внимание на предклинической БА. Все доступные данные о клиническом диагнозе и гаплотипе APOE были использованы у участников.

В рамках биохимического анализа измерения биофлюидов были проведены у 1,665 участников из трех мест. Технология Elecsys использовалась для анализа цереброспинальной жидкости (CSF) Aβ1–42 и pTau181 и SIMOA (сокращенно от одномолекулярного массива) для плазменных pTau и NfL. Измерения Aβ1–40 были недоступны на трех площадках, и соотношение Aβ1–42 или Aβ1–40 не включалось.

В рамках мозговой визуализации объем гиппокампа оценивался с помощью Т1-взвешенной МРТ (магнитно-резонансная томография) у 5,108 участников. Кроме того, амилоидная ПЭТ-визуализация (позитронно-эмиссионная томография) проводилась с использованием различных трассеров у 7,490 участников, и 1,267 участников подвергались тау-ПЭТ-визуализации с флортауципиром.

Кроме того, в исследовании использовались различные статистические методы, включая хи-квадрат тесты, тесты Краскела-Уоллиса, попарные сравнения, анализ выживаемости Каплана-Мейера, регрессионную модель Кокса и t-тест Уэлча.

В посмертных данных гомозиготы APOE4 последовательно показывали высокие или средние оценки изменений нейропатологии БА во всех возрастных группах. Анализ in vivo биомаркеров показал, что у гомозигот APOE4 значительно выше уровни аномальных биомаркеров по сравнению с гомозиготами APOE3, начиная с 55 лет и с почти полной проникаемостью аномальных уровней биомаркеров к 65 годам.

Гомозиготы по APOE4 демонстрируют более раннее появление симптомов болезни Альцгеймера (БА), легкого когнитивного расстройства, деменции и смерти по сравнению с гомозиготами по APOE3. Прогнозируемость времени появления симптомов у гомозигот по APOE4 сравнима с таковой у лиц с мутациями в гене PSEN1 и синдромом Дауна.

Биомаркеры БА у гомозигот по APOE4 показали ранние отклонения, с изменениями уровней белка Aβ1–42 в спинномозговой жидкости (CSF) и оценок Centiloid до 50 лет. Увеличение уровней фосфорилированного тау (pTau) в CSF и плазме наблюдалось в начале 50-х годов, примерно за 10–15 лет до появления симптомов. Уровни нейрофиламентного светлого цепочечного белка резко увеличивались, указывая на нейродегенерацию, в то время как атрофия гиппокампа начиналась раньше, что предполагает особую траекторию биомаркеров, связанных с APOE4. Интегрированное моделирование подчеркнуло сходство изменений биомаркеров у гомозигот по APOE4, ADAD и синдрома Дауна, с заметными отличиями в атрофии гиппокампа. Изменения биомаркеров на стадии деменции БА не показали значительных различий между гаплотипами APOE, что свидетельствует о согласованности патологии вне зависимости от генотипа и возраста. Кроме того, были обнаружены четкие эффекты дозирования генов у гетерозигот по APOE3 и APOE4 в отношении нейропатологии, когнитивных изменений, возраста смерти и профилей биомаркеров.

Несмотря на масштабный анализ гомозигот по APOE4, исследование ограничено из-за предвзятости, вызванной удобным выбором образцов, а также изменчивостью между наборами данных, отсутствием данных по уровню Aβ1–40, поперечным дизайном и преимущественно белой демографией участников. В будущем приоритетом станет включение разнообразных популяций в исследования для полного понимания влияния APOE4 на риск БА.

В заключение, исследование предоставляет убедительные доказательства того, что гомозиготы по APOE4 представляют собой отдельное генетическое проявление болезни Альцгеймера. Это открытие имеет значительные последствия для общественного здоровья, практики генетического консультирования для носителей и направления будущих исследовательских инициатив.