Плазмаферез и плазмообменные методики

Механизм действия

Удаление из организма больного плазмы, содержащей широкий спектр токсических метаболитов, оказывает благоприятное влияние на функцию всех жизненно важных органов и систем. Детоксикационный эффект зависит от объема замещенной плазмы. При плазмаферезе в наибольшей степени достигается элиминация веществ, сосредоточенных главным образом в сосудистом русле, т е тех веществ, физико-химические свойства которых лишь в слабой степени или вовсе не позволяют им проникать во внутриклеточный сектор. Это прежде всего характерно для крупномолекулярных метаболитов типа миоглобина, белков, а также для большинства молекул средней массы, особенно полипептидов.

Ожидаемый эффект плазмафереза

Удаление из крови широкого спектра токсических веществ, в первую очередь крупномолекулярных, - мощное средство профилактики и лечения острой почечной и ПОН. Токсичные метаболиты низкой молекулярной массы равномерно распределены во внеклеточном (сосудистом и интерстициальном) и клеточном секторах, поэтому снижение их концентрации в крови незначительно. Детоксикация организма и внутривенное введение лечебных белковых растворов стабилизируют гомеостаз, нормализуют транспортную функцию крови и её агрегатное состояние, улучшают внутриорганную микроциркуляцию и внутриклеточный метаболизм. Выведение из организма с плазмой фибринолитически активных веществ и внутривенное введение СЗП считают эффективным средством борьбы с фибринолизным кровотечением.

В связи с указанными особенностями плазмафереза применяют в основном в соматогенной фазе острых отравлений для лечения эндотоксикоза. В токсикогенной фазе плазмаферез не подходит как универсальный метод детоксикации (подобно ГД или гемосорбции [ГС]), поскольку многие экзотоксиканты адсорбируются клетками крови и поэтому после плазмафереза остаются в организме больного.

[6], [7], [8]

Терапия на основе сорбентов

В последние годы возрос интерес к использованию сорбентов при экстракорпоральном лечении тяжёлой печёночно-почечной недостаточности и сепсиса. Поскольку многие токсины, которые накапливаются в органах и тканях при этих патологических состояниях (например, жёлчные кислоты, билирубин, ароматические аминокислоты, жирные кислоты) хотя и являются субстанциями со средним молекулярным весом, обладают гидрофобными свойствами и циркулируют в крови в виде комплекса с альбумином. Эти связанные с белком продукты метаболизма служат причиной развития и сохранения дисфункции органов, наблюдаемой при недостаточности печени. Применение традиционных методов диализной терапии не позволяет удалить из плазмы связанные с белками токсины, поскольку эти методики обеспечивают контроль только водорастворимых молекул, а использование сорбционных методик, тем более в комбинации с методами ЗПТ, вполне оправдано для удаления связанных с альбумином гидрофобных комплексов, а также водорастворимых субстанций.

Сорбенты разделяют на две большие группы: специфические и неспецифические. В сорбентах первой группы используются специально подобранные лиганды или антитела, обеспечивающие высокую целевую специфичность. Неспецифическая адсорбция основана на применении древесного угля и ионообменных смол, обладающих возможностью связывания токсинов и гидрофильными свойствами. Эти вещества характеризуются высокой адсорбционной способностью (>500 м2/г) и их производство менее дорогостоящее. Хотя на первых порах клиническому применению сорбентов препятствовали нередко возникающие лейкопения и тромбоцитопения, недавние усовершенствования конструкции и появление биосовместимых покрытий возродили интерес к этой вспомогательной методике очистки крови.

Появление новых молекул, способных присоединять к своей поверхности медиаторы сепсиса, привело к развитию экстракорпоральных методик, основанных на принципе объединённой фильтрации плазмы и адсорбции. С этой целью применяют плазмофильтр, затем плазму до возвращения в кровоток пропускают через картридж с синтетической смолой, которая обладает повышенными адсорбционными свойствами. Экспериментальные исследования показали возможность существенного снижения концентрации медиаторов воспаления с помощью этой методики, увеличения иммуномодулирующего эффекта и показателя выживаемости. Применение методики в клинике пока весьма ограничено, но предварительные результаты исследований достаточно обнадёживающие.

Ещё одна технология, основанная на сорбентах, - гемолиподиализ, при котором применяют диализирующий раствор, насыщенный липосомами и состоящий из двойного слоя фосфолипидов со сферической структурой и включениями молекул витамина Е. Раствор, омывающий липосомы, содержит витамин С и электролиты. Эту методику экспериментально применяют для удаления жирорастворимых, гидрофобных и альбумин-связанных токсинов, диагностируемых при сепсисе.

Использование специфических сорбентов предназначено для специальных методов лечения. Смолы с покрытием из полимиксина-В могут эффективно связывать липополисахариды - медиаторы септического процесса. Применение смол значительно снижает содержание липополисахаридов в плазме, улучшает гемодинамику, а также влияет на снижение летальности. Для данной методики существенную роль играет момент начала терапии. Поскольку невозможно определить начало септического синдрома до момента появления клинических симптомов, то «фактор времени» существенно влияет на результаты лечения.

В 2006 г. К. Ронко с коллегами была предложена новая комбинированная методика – плазмофильтрация + адсорбция + диализ, которая, по данным авторов, может иметь большое практическое значение при комплексной терапии синдрома полиорганной недостаточности и сепсиса. В основе методики - сочетание всех физических механизмов экстракорпорального очищения крови: конвекция, адсорбция и диффузия. Существенно повышает эффективность этого комбинированного метода элиминация связанных с альбумином гидрофобных и гидрофильных токсинов непосредственно из плазмы, благодаря последовательным процессам в экстракорпоральном контуре, а не из цельной крови.

Лечение печёночной недостаточности

Доказательства участия альбумин-связанных метаболитов в патогенезе полиорганной недостаточности у пациентов с заболеваниями печени и необходимость в безопасной и биосовместимой технике лечения привели к развитию концепции альбуминового диализа - молекулярной адсорбирующей рециркулирующей системы (МАРС-терапия). Целью метода служит эффективное удаление связанных с альбумином гидрофобных токсинов и водорастворимых субстанций.

Система МАРС - метод, сочетающий в себе эффективность сорбента, используемого для элиминации связанных с альбумином молекул, и биосовместимых современных диализных мембран. Удаление связанных с белком молекул происходит селективно за счёт использования альбумина как специфического носителя токсинов в крови человека. Таким образом, альбуминовый диализ - это экстракорпоральная система для замещения детоксикационной функции печени, в основе которой лежит концепция диализа с использованием специфической мембраны и альбумина в качестве диализата. Белок выступает в роли молекулярного сорбента, который восстанавливается в непрерывном режиме путём рециркуляции в экстракорпоральном круге. Благодаря «притягивающему» эффекту альбумина система достигает высокого уровня элиминации связанных с альбумином веществ, таких, как жёлчные кислоты и билирубин, которые не удаляются в процессе гемофильтрации. Мембрана фильтра, используемая в процессе альбуминового диализа, благодаря своим физико-химическим характеристикам (способность взаимодействовать с липофильносвязанными доменами), позволяет высвобождать имеющиеся в крови альбуминовые лигандные комплексы. Сама мембрана непроницаема для альбумина и других ценных белков, таких, как гормоны, факторы свёртывания крови, антитромбин III. Две колонки с активированным углём и анионообменной смолой в качестве сорбентов и диализатор позволяют удалять как связанные с белком, так и водорастворимые продукты метаболизма, делая тем самым систему пригодной для использования у пациентов с гепаторенальным синдромом.

Перфузию крови через МАРС-фильтр обеспечивает перистальтический насос аппарата искусственной почки. Альбуминовый диализирующий раствор, насыщенный протеин-связанными и низкомолекулярными водорастворимыми субстанциями, в МАРС-фильтре направляется в низкопроницаемый диализатор, где за счёт применения бикарбонатного диализирующего раствора удаляются водорастворимые субстанции. Через этот элемент возможно проведение ультрафильтрации, а также коррекция кислотно-основного и электролитного балансов плазмы пациента. Далее происходит очистка альбуминового диализирующего раствора от протеин-связанных молекул при прохождении через колонки с активированным углём и анионообменной смолой, после чего регенерированный раствор альбумина вновь поступает в МАРС-фильтр. Поток в альбуминовом контуре обеспечивает перистальтический насос МАРС-монитора. Для перфузии крови необходим вено-венозный доступ. Продолжительность лечения зависит от массы тела пациента, используемого размера МАРС-мембраны (взрослый или детский) и от показаний к терапии. В среднем её длительность не превышает 6-8 ч.

При проведении МАРС-терапии отмечают значимые клинические изменения у большинства больных как с фульминантной, так и с декомпенсированной хронической печёночной недостаточностью. Прежде всего, это касается реверсии печёночной энцефалопатии, стабилизации системной гемодинамики, улучшении функции печени и почек. Наблюдают также уменьшение интенсивности кожного зуда при первичном биллиарном циррозе. По данным исследований, улучшаются синтетические функции печени после применения альбуминового диализа.

Первые результаты о применении альбуминового диализа свидетельствуют о возможности его использования у больных (в том числе детей) с печёночной недостаточностью. Можно предположить, что чрезвычайно интересны могут быть сравнительные исследования эффективности МАРС-терапии и новой, недавно появившейся на рынке медицинской аппаратуры технологии Prometheus, основанной на принципе фракционирования плазмы с использованием мембраны высокопроницаемой для молекул альбумина с последующей перфузией фильтрата через обменные смолы. Публикации о первых результатах применения технологии Prometheus в лечении печёночной недостаточности показывают достаточно высокую привлекательность методики.

Технические аспекты детоксикации

Сосудистый доступ для проведения постоянной заместительной почечной терапии

Успех любой технологии экстракорпорального очищения крови и, прежде всего, постоянной ЗПТ во многом зависит от адекватного сосудистого доступа. При проведении постоянной артериовенозной гемофильтрации для катетеризации артерии и вены используют катетеры наибольшего диаметра, чтобы обеспечить достаточный градиент, способствующий продвижению крови через экстракорпоральный контур. Проблема сосудистого доступа наиболее остро встает при необходимости проведения процедуры у новорождённых и детей первого года жизни по причине маленького калибра артерии и вены. У детей с массой тела до 5 кг выполняют катетеризацию бедренных или пупочных артерий и вен, пользуясь однопросветными зондами размером от 3,5 до 5 Fr. Применение двухпросветных венозных катетеров облегчило сосудистый доступ у больных в отделениях интенсивной терапии при проведении как интермиттирующих, так и постоянных вено-венозных процедур. Однако при использовании двухпросветных катетеров вероятна рециркуляция крови, которая при превышении 20% объёма кровотока в экстракорпоральном контуре может привести к значимой гемоконцентрации в нём, повышению вязкости крови, тромбированию фильтра и неадекватной очистке крови. Учитывая тенденцию рециркуляции крови к возрастанию по мере увеличения скорости кровотока, в отделениях интенсивной терапии не рекомендуют проводить процедуру со скоростью тока крови более 180-200 мл/мин.

Конфигурация гемофильтров для постоянной заместительной почечной терапии

Для снижения потерь артериовенозного градиента при проведении постоянной артериовенозной гемофильтрации используют короткие фильтры небольшого размера с большой площадью секционного сечения. Для профилактики гемодинамических нарушений, особенно в начале процедуры, необходимо строго учитывать объём первичного заполнения гемофильтра. У новорождённых и детей с малой массой тела обычно применяют фильтры с первичным объёмом от 3,7 мл до 15 мл, при этом эффективная площадь мембраны не превышает 0,042-0,08 м2.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16]

Гемофильтры с высокопроницаемыми мембранами

С целью увеличения клиренса «средних» молекул при проведении процедур экстракорпоральной детоксикации у пациентов с полиорганной недостаточностью и сепсисом используют гемофильтры с высокопроницаемыми мембранами (до 100 кД). Результаты первых экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о достоверном увеличении элиминации медиаторов воспаления, причём клиренсы этих субстанций при использовании высокопроницаемых мембран сходны при конвекционном и диффузионном принципах массопереноса. Рандомизированное проспективное исследование по сравнению с эффективностью использования высокопроницаемых и стандартных мембран гемофильтров у больных острой почечной недостаточностью и сепсисом показало отсутствие снижения концентрации альбумина через 48 ч от начала процедуры в обеих группах пациентов. Также наблюдали существенно лучший клиренс IL-6 и IL-1 к концу первых суток в группе больных, для лечения которых применялись высокопористые фильтры.

Для окончательных выводов о целесообразности применения гемофильтрации с использованием высокопроницаемых фильтров следует комплексно оценить результаты клинических испытаний и первых рандомизированных проспективных исследований, которые в настоящее время проводят в ведущих клиниках западной Европы.

Растворы для постоянной заместительной почечной терапии

Технология постоянной ЗПТ требует обязательного использования сбалансированных замещающих электролитных растворов для того, чтобы полностью или частично компенсировать объём удалённого ультрафильтрата. Кроме того, при осуществлении продолженных гемодиализа и гемодиафильтрации необходимо применение диализирующих растворов. В настоящее время применяют двух-компонентные бикарбонатные растворы для замещения, учитывая возможные нарушения гемодинамики и метаболических показателей при использовании ацетатного или лактатного буферов. Для достижения специфических метаболических целей (коррекция ацидоза или электролитного дисбаланса) состав замещающих растворов значительно различается. Однако фабрично изготовленные бикарбонат-содержащие растворы не получили пока достаточно широкого распространения в нашей стране, и при соблюдении определённых правил и осторожности можно с успехом применять и однокомпонентные, лактатные замещающие и диализирующие растворы.

Антикоагуляция

Любые методы экстракорпорального очищения крови требуют использования антикоагулянтной терапии для профилактики тромбообразования в контуре. Неадекватная антикоагуляция ведёт вначале к уменьшению эффективности терапии, что связано со снижением скорости ультрафильтрации и клиренса веществ, а в последующем - к тромбированию фильтра, приводя к нежелательной потери крови, увеличению времени ЗПТ, а также существенному повышению стоимости лечения. С другой стороны, чрезмерная антикоагулянтная терапия может быть причиной возникновения серьёзных осложнений, и прежде всего кровотечения, частота которого достигает 25%.

В клинических условиях наибольшее распространение в качестве антикоагулянта получил нефракционированный гепарин. Преимуществами использования этого препарата служат стандартность методики, удобство применения, относительная дешевизна и возможность проведения адекватного мониторирования дозы антикоагулянта с помощью доступных тестов. Одно из важных преимуществ гепарина - возможность осуществления быстрой нейтрализации его действия протамин сульфатом. Несмотря на то что гепарин продолжает оставаться наиболее часто применяемым антикоагулянтом, использование его нередко связано с высоким риском развития кровотечения. Причём было доказано отсутствие прямой зависимости между частотой его развития и абсолютным количеством введенного антикоагулянта. Частота геморрагических осложнений во многом определяется балансом свёртывающей и противосвёртывающей систем у больных различных групп, а также вариабельностью периода полувыведения гепарина.

Возможность быстрого связывания гепарина и нейтрализации его активности протамин сульфатом легло в основу метода региональной антикоагуляции. В процессе проведения процедуры ЗПТ гепарин вводят перед фильтром для предотвращения его тромбирования, а необходимую дозу протамина - после фильтра, с чётким контролем антикоагуляции в экстракорпоральном контуре. Этот метод снижает риск развития геморрагических осложнений. Однако при его применении нельзя исключить гепарин-индуцированную тромбоцитопению, а также аллергические реакции на введение протамин сульфата и развитие гипотонии, бронхоспазма и других проявлений, которые крайне опасны для больных отделений интенсивной терапии.

Регионарная цитратная антикоагуляция снижает риск возникновения кровотечения, но требует использования специального способа проведения экстракорпоральной терапии и контроля концентрации ионизированного кальция. Эта методика позволяет достичь эффективной антикоагуляции, но требует постоянного добавления кальция в экстракорпоральный контур. Кроме того, поскольку метаболизм цитрата в печени, почках и скелетных мышцах сопровождается выработкой бикарбоната, одним из побочных эффектов этой методики служит развитие метаболического алкалоза.

В последние годы получило распространение применение низкомолекулярных гепаринов, в частности эноксапарина натрия, надропарина кальция и др. Хотя использование низкомолекулярных гепаринов (молекулярная масса около 5 кДа) несколько снижает риск развития геморрагических осложнений, стоимость их в сравнении с гепарином значительно выше, и применение требует специального более дорогого мониторинга. Эти препараты обладают выраженным кумулятивным эффектом, и использовать их особенно при постоянной ЗПТ следует с большой осторожностью.

Новый метод, позволяющий достоверно снизить дозы антикоагулянтов при проведении ЗПТ у пациентов с высоким риском развития кровотечения, - модификация экстракорпорального контура по методике, разработанной в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН. Использование экстракорпорального контура с внутривенными катетерами, обработанного гепарином по специальной технологии, даёт возможность не применять системную антикоагуляцию во время процедуры. При этом сохраненяется эффективная работа фильтра, увеличивается тромборезистентность контура и снижается риск геморрагических осложнений у пациентов с синдромом полиорганной недостаточности.

В настоящее время учёные работают над созданием атромбогенных мембран гемофильтров, кровопроводящих магистралей и катетеров, покрытых гепарином.

Пациентам с выраженной тромбоцитопенией, коагулопатиями проводят ЗПТ без системной антикоагуляции, однако при этом ограничивают продолжительность постоянных процедур до 12-18 ч.

За последние несколько десятилетий произошли огромные изменения в подходе к методам детоксикации в послеоперационном периоде у хирургических больных. Это связано с доказанной эффективностью применения эфферентных методов при целом ряде патологических состояний, появлением множества новых, в том числе гибридных, технологий лечения и наметившийся определённый прогресс в исходах комплексной интенсивной терапии. Конечно, в ближайшем будущем следует ожидать проведения новых многоцентровых рандомизированных исследований, направленных на определение видов экстракорпоральной детоксикации, применение которых будет наиболее эффективно подходить для решения конкретных задач в определенных клинических ситуациях. Это откроет пути к более широкому применению методов детоксикации в соответствии как с «почечными», так и с «внепочечными» показаниями. Результаты таких исследований позволят определить наиболее оправданное время начала использования экстракорпорального очищения крови, его «дозу» и эффективность в зависимости от конкретного способа терапии у критически тяжелых пациентов, перенесших в том числе большие реконструктивные оперативные вмешательства.

[17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24]