Предупреждение тромбоэмболии у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта

Прогнозирование риска развития инсульта

Известно, что риск инсульта и системной тромбоэмболии при пароксизмальной, персистирующей и постоянной фибриляции предсердий существенно не различается, большее влияние на него оказывают другие клинические факторы. Согласно системе расчета риска инсульта CHADS2 больным с фибриляцией предсердий присваивается по 1 баллу при наличии хронической сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, возраста старше 75 лет и сахарного диабета, а также 2 балла - при инсульте или транзиторной ишемической атаке в анамнезе. Каждый дополнительный балл шкалы CHADS2 сопровождается ежегодным увеличением частоты инсульта примерно на 2,0 % (от 1,9 % при 0 баллов до 18,2% при 6 баллах). Изменения, связанные с детализацией оценки риска у пациентов с низким числом баллов, включены в 2010 году в рекомендации Европейского общества кардиологов по фибриляции предсердий в виде системы CHA2DS2-Vasc. Имея сходство с CHADS2, новая система оценивает в 2 балла возраст больного с фибриляцией предсердий старше 75 лет и дополнительно дает по 1 баллу за возраст 65-74 лет, сосудистые заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, крупные бляшки в аорте) и женский пол. В рекомендациях Европейского общества кардиологов предполагается применение CHADS2 в первую очередь, a CHA2DS2-Vasc - для уточнения вероятности инсульта при низком его риске (0-1 балл по CHADS2).

Риск кровотечения

Эффективность антитромботической терапии для профилактики ишемического инсульта должна быть сбалансирована с риском больших кровотечений, особенно внутримозговых, нередко приводящих к смерти. Риск кровотечения зависит от свойств конкретных антитромботических препаратов и различных характеристик пациентов. Геморрагический риск возрастет с увеличением антитромботической интенсивности терапии, последовательно увеличиваясь от:

1. ацетилсалициловой кислоты (75-325 мг/сут) или клопидогрела (75 мг/сут) в монотерапии, далее
2. комбинации ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела, затем
3. дабигатрана 110 мг два раза в день к
4.  дабигатрану 150 мг два раза в день, ривароксабану и антагонистам витамина К.

Терапия апиксабаном ассоциируется с более низким риском кровотечения по сравнению с антагонистами витамина К. Для последних риск геморрагии зависит от величины международного нормализованного отношения (MHO) в ходе лечения, качества мониторинга, длительности лечения (высокий риск в течение первых нескольких недель), а также стабильности пищевого поведения и приема препаратов, которые могут изменить активность терапии. Риск кровотечения, вероятно, выше в общеклинической практике, чем в строго контролируемых клинических исследованиях.

Рекомендации Европейского общества кардиологов по фибриляции предсердий 2010 г. включают систему расчета риска кровотечения HAS-BLED. Больным присваивается по 1 баллу за наличие артериальной гипертензии, инсульта или кровотечения в анамнезе, лабильного MHO, пожилого возраста (старше 65 лет), нарушения функции печени или почек, применение препаратов, которые способствуют кровотечению, или злоупотребление алкоголем. Риск кровотечения может варьировать от 1 % (0-1 балл) до 12,5% (5 баллов).

Многие из факторов, определяющих риск развития инсульта у больных с фибриляцей предсердий, одновременно предсказывают риск кровотечения, но первое осложнение обычно тяжелее второго. Около 70 % инсультов, связанных с фибриляцией предсердий, приводят к смертельному исходу либо к стойкому серьезному неврологическому дефициту, в то время как кровотечения реже приводят к смерти и с меньшей вероятностью оставляют стойкие последствия у оставшихся в живых. Только при низком риске инсульта в сочетании с высоким риском кровотечения (например, у молодых пациентов с фибриляцией предсердий без других факторов риска инсульта, но с высоким риском большого кровотечения из-за злокачественного новообразования, кровотечения в анамнезе, высокого риска травматизма) соотношение риск/польза не в пользу проведения антитромботической терапии. Кроме того, предпочтения пациента с фибриляцией предсердий имеют большое значение в принятии решения о выборе способа терапии с целью профилактики тромбоэмболии.

Варфарининовые оральные антикоагулянты

Полезность применения ацетилсалициловой кислоты в предупреждении тромбоэмболии у больных с фибриляцией предсердий вызывает сомнения. Напротив, варфарин признается высокоэффективным препаратом для профилактики инсульта у пациентов с фибриляцией предсердий, снижающим риск этого осложнения на 68 %, а общую смертность - на 26%. Однако более половины больных, которым показан варфарин, никогда его не принимали, еще около половины пациентов, получавших этот антикоагулянт, отказались от него, а у продолжающих лечение примерно лишь в половине случаев MHO находится в терапевтическом диапазоне. Следовательно, только незначительное меньшинство пациентов с фибриляцией предсердий адекватно лечится варфарином. Степень увеличения MHO выбранной дозой варфарина непредсказуема из-за многочисленных факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику препарата. Определение MHO, нередко с коррекцией дозы варфарина, требуется по крайней мере ежемесячно, чтобы с большей вероятностью поддерживать этот показатель в целевом диапазоне 2,0-3,0. Даже при тщательном контроле в хорошо организованных исследованиях терапевтический диапазон MHO выявляется примерно в 65% случаев, и у пациентов с фибриляцией предсердий частота кровотечений составляет около 3,0% в год. Несколько новых оральных антикоагулянтов были созданы, чтобы избежать некоторых проблем, связанных с применением варфарина. Дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) и апиксабан (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) оценивались в крупных клинических исследованиях и были признаны безопасными и эффективными.

Они оказывают антикоагулянтый эффект, обратимо ингибируя тромбин (дабигатран) или фактор Ха (ривароксабан и апиксабан). Максимальные уровни концентрации в крови и антикоагулянтный эффект этих препаратов наблюдаются вскоре после приема внутрь. После отмены этих антикоагулянтов их действие быстро ослабевает. Рекомендуемые дозы мало варьируют у отдельных больных, мониторинга антикоагулянтного эффекта не требуется. Уменьшение дозы показано пациентам со сниженной функцией почек, пожилого возраста или при низком индексе массы тела. Все новые оральные антикоагулянты имеют 2 недостатка: лабораторный контроль их антикоагулянтного эффекта является сложной задачей, средства быстрого устранения их действия еще недоступны.

Эффективность и безопасность дабигатрана признана в США, Канаде и Европе при профилактике инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибриляцией предсердий и трепетанием предсердий. В исследовании RE-LY 18 113 пациентов с фибриляцией предсердий (средний балл CHADS2 - 2,1) были рандомизированы в группы дабигатрана (110 мг или 150 мг два раза в день двойным слепым методом) или варфарина (целевой уровень MHO - 2,0-3,0), применявшихся открытым способом в среднем 2,0 года. Первичная конечная точка (инсульт или системная тромбоэмболия) регистрировалась с частотой 1,69% в год при лечении варфарином, 1,53% в год - дабигатраном 110 мг (относительный риск против варфарина 0,91; р = 0,34) и 1,11% в год - дабигатраном 150 мг (относительный риск против варфарина 0,66; р < 0,001). Частота больших кровотечений составляла 3,36 % в год в группе варфарина, 2,71% - дабигатрана 110 мг (относительный риск против варфарина 0,8; р = 0,003) и 3,11% - дабигатрана 150 мг (относительный риск против варфарина 0,93; р = 0,31). Суммарная частота инсульта, системной тромбоэмболии, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, смерти или большого кровотечения оказалась 7,64% в год при лечении варфарином, 7,09% в год - дабигатраном 110 мг (относительный риск против варфарина 0,92; р = 0,10) и 6,91 % в год - дабигатраном 150 мг (относительный риск против варфарина 0,91; р = 0,04). У пациентов, получавших дабигатран, регистрировалось больше кровотечений из желудочно-кишечного тракта, в два раза повышалась вероятность диспепсии.

Ривароксабан одобрен в США, Канаде и Европе для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии у больных с фибриляцией предсердий / трепетанием предсердий. В двойном слепом исследовании ROCKET-AF 14 264 пациентов с фибриляцией предсердий (средний балл CHADS2 - 3,5) рандомизировали для приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день при клиренсе креатини-на 30-49 мл/мин) или варфарина (MHO - 2,0-3,0), контролируя результаты терапии в среднем 1,9 года. Основной показатель эффективности (инсульт плюс системная тромбоэмболия) составлял 2,2 % в год у лечившихся варфарином и 1,7% в год - ривароксабаном (относительный риск против варфарина 0,79; р = 0,015). Частота больших кровотечений была 3,4 % в год в группе варфарина против 3,6% в группе ривароксабана (относительный риск 1,04; р = 0,58). Отмечалось значительно меньше внутричерепных, но больше желудочно-кишечных кровотечений при терапии ривароксабаном. Частота инфаркта миокарда оказалась 1,12% в год при приеме варфарина против 0,91 % в год - ривароксабана (относительный риск 0,81; р = 0,121). Общего клинического превосходства перед варфарином по сумме всех неблагоприятных исходов, как и дабигатран в дозе 110 мг в RE-LY, новый антикоагулянт не получил. Носовые кровотечения и гематурия значительно чаще встречались у лечившихся ривароксабаном.

Апиксабан еще не рекомендован для профилактики инсульта при фибриляции предсердий. В двойном слепом исследовании ARISTOTLE 18 201 пациент с фибриляцией предсердий (средний балл CHADS2 - 2,1) был рандомизирован для приема апиксабана по 5 мг два раза в день (2,5 мг два раза в день у больных 80 лет и старше, с весом 60 кг и менее, креатинином плазмы 133 мкмоль/л и более) или варфарина (MHO - 2,0-3,0) в среднем в течение 1,8 года. Частота основных исходов (инсульт или системная тромбоэмболия) составляла 1,60% в год в группе варфарина против 1,27% в год - апиксабана (относительный риск 0,79; р = 0,01). Частота больших кровотечений была 3,09% в год при лечении варфарином против 2,13% - апиксабаном (относительный риск 0,69; р < 0,001) со статистически значимым снижением внутричерепных и желудочно-кишечных кровотечений. Суммарная частота инсульта, системной тромбоэмболии, больших кровотечений и смертности от любой причины оказалась 4,11% в год при лечении варфарином против 3,17% в год - апиксабаном (относительный риск 0,85; р < 0,001), а общая смертность 3,94% против 3,52% (относительный риск 0,89; р = 0,047) соответственно. Инфаркт миокарда регистрировался с частотой 0,61 % в год у получавших варфарин против 0,53% в год - апиксабан (относительный риск 0,88; р = 0,37). Никакой побочный эффект не встречался чаще у больных, принимавших апиксабан.

В двойном слепом исследовании AVERROES 5599 пациентов с фибриляцией предсердий (средний балл CHADS2 - 2,0), которым по разным причинам не мог быть назначен варфарин, были рандомизированы для лечения апиксабаном по 5 мг два раза в день (2,5 мг два раза в день у отдельных пациентов) или ацетилсалициловой кислотой (81-325 мг/сут) в среднем в течение 1,1 года. Исследование было прекращено досрочно из-за явных различий результатов терапии. Частота основных исходов (инсульт или системная тромбоэмболия) составляла 3,7% в год у получавших ацетилсалициловую кислоту против 1,6% в год - апиксабан (относительный риск 0,45; р < 0,001). Частота больших кровотечений была 1,2% в год при приеме ацетилсалициловой кислоты и 1,4% - апиксабана (относительный риск 1,13; р = 0,57) без существенных различий частоты случаев внутричерепных, а также желудочно-кишечных кровотечений.

Сравнение еще одного ингибитора фактора Ха эдоксабана с варфарином проводится в настоящее время в рандомизированном исследовании III фазы ENGAGE AF - TIMI 48 с участием более 20 000 больных с фибриляцией предсердий.

Таким образом, апиксабан, дабигатран в дозе 150 мг и ривароксабан эффективнее варфарина предупреждают инсульт и системную тромбоэмболию у больных с фибриляцией предсердий. Апиксабан и дабигатран в дозе 110 мг вызывают меньше кровотечений, чем варфарин, а дабигатран в дозе 150 мг или ривароксабан - не больше, чем варфарин. Любой из новых антикоагулянтов существенно реже вызывает внутричерепные кровотечения по сравнению с варфарином.

Пациенты старческого возраста

Возраст старше 75 лет - фактор риска ишемического инсульта и большого кровотечения. В исследовании RE-LY эффективность дабига-трана в дозе 150 мг у больных в возрасте 75 лет и старше, а также младше 75 лет существенно не различалась, но новый антикоагулянт вызывал больше кровотечений в старшей возрастной группе. Поэтому пациентам старше 75 лет целесообразно назначать дабигатран в дозе 110 мг. Ривароксабан и апиксабан демонстрировали сходную способность предупреждать тромбоэмболии и вызывать большие кровотечения у пациентов 75 лет и старше, а также младше 75 лет. Однако представляется разумным снижать дозу любого из новых антикоагулянтов, особенно дабигатрана, у больных в возрасте более 75 лет и, конечно, старше 80 лет.

Ишемическая болезнь сердца

Известно, что лечение варфарином (MHO 1,5 и более) с целью первичной профилактики коронарных осложнений столь же эффективно, как применение ацетилсалициловой кислоты. При вторичной профилактике после перенесенного инфаркта миокарда монотерапия варфарином (MHO 2,8-4,8) предотвращает коронарные события, как и ацетилсалициловая кислота. Показано преимущество комбинации ацетилсалициловой кислоты с клопидогрелом в первый год после острого коронарного синдрома (с проведением чрескожного коронарного вмешательства или без него) по сравнению с варфарином в монотерапии или его комбинацией с ацетилсалициловой кислотой.

Отсутствуют специальные рандомизированные контролируемые исследования антитромботического лечения пациентов с фибриляцией предсердий, которые также страдают ишемической болезнью сердца (ИБС). У пациентов, которым одновременно показаны оральные антикоагулянты для профилактики инсульта и антитромбоцитарная терапия для профилактики коронарных осложнений, так называемая «тройная терапия» (оральный антикоагулянт, ацетилсалициловая кислота и производное тиенопиридина), новые оральные антикоагулянты не сравнивались с плацебо или ацетилсалициловой кислотой при стабильной ИБС, острых коронарных синдромах или чрескожном коронарном вмешательстве. Между тем в исследованиях, сравнивавших новые оральные антикоагулянты с варфарином у больных с фибриляцией предсердий, частота коронарных осложнений в подгруппах пациентов, страдавших ИБС, существенно не различалась.

Применение дабигатрана в исследовании RE-LY сопровождалось тенденцией к повышению частоты инфаркта миокарда в сравнении с лечением варфарином (относительный риск 1,27;р = 0,12), однако общая смертность при приеме нового антикоагулянта снижалась. У пациентов с ИБС / инфарктом миокарда в анамнезе дабигатран не увеличивал суммарную частоту инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, остановки сердца и кардиальной смерти по сравнению с варфарином (относительный риск 0,98; р = 0,77), снижал частоту инсульта или системной эмболии (относительный риск 0,88; р = 0,03). В исследовании ROCKET-AF отмечалась тенденция к уменьшению частоты инфаркта миокарда при приеме ривароксабана, а в проекте ARISTOTLE - апиксабана. Имеющиеся сведения не предполагают сокращения мероприятий по профилактике инсульта у пациентов с фибриляцией предсердий, получающих лечение ИБС, а также не подтверждают опасений о большем риске коронарных осложнений в случае применения новых оральных антикоагулянтов по сравнению с варфарином.

В трех рандомизированных исследованиях II фазы с целью поиска оптимальной дозы нового антикоагулянта в составе тройной терапии против комбинации ацетилсалициловая кислота / клопидогрел наблюдалось значительное увеличение частоты кровотечений при «тройной терапии». При этом существенных различий риска основных ишемических коронарных осложнений не наблюдалось. Пациенты с ИБС в этих исследованиях были моложе, чем участники современных исследований лечения фибриляции предсердий, сравнивавших новые оральные антикоагулянты с варфарином, и не имели явных показаний для терапии антикоагулянтами. Исследование III фазы ATLAS ACS 2 - TIMI 51 с применением ривароксабана в составе «тройной терапии» против комбинации ацетилсалициловая кислота плюс клопидогрел выявило статистически значимое снижение первичной конечной точки (суммарное количество сердечно-сосудистых смертей, инфарктов миокарда и инсультов), но и значительное увеличение частоты кровотечений в группе нового антикоагулянта.

Аналогичное исследование III фазы APPRAISE-2, в котором использовался апиксабан, было прекращено досрочно из-за высокой частоты больших кровотечений. Риск кровотечения закономерно должен повышаться при добавлении любого нового орального антикоагулянта к двойной антитромбоцитарной терапии, подобно тому, как это наблюдается в случае применения варфарина в составе «тройной терапии».

По-видимому, у пациентов с фибриляцией предсердий / трепетанием предсердий на фоне стабильной ИБС антитромботическая терапия должна выбираться с учетом риска инсульта (ацетилсалициловая кислота для большинства пациентов с 0 баллов по CHADS2 и оральный антикоагулянт для большинства больных с 1 и более баллами по CHADS2). Больные с фибриляцией предсердий / трепетанием предсердий, которые перенесли острый коронарный синдром и/или подверглись чрескожному коронарному вмешательству, должны получать антитромботическое лечение, которое выбирается на основе сбалансированной оценки риска инсульта, рецидива коронарных осложнений, а также кровотечения, связанного с применением комбинированной антитромботической терапии, которая у пациентов с высоким риском инсульта может включать ацетилсалициловую кислоту, клопидогрел и оральный антикоагулянт.

[6]

Ограничение эффекта новых оральных антикоагулянтов

В настоящее время нет специальных препаратов, блокирующих эффект новых оральных антикоагулянтов. В случае передозировки рекомендуется быстро принять сорбент, который свяжет препарат в желудке. Гемодиализ рекомендуется для удаления из крови дабигатрана, но не других оральных антикоагулянтов, которые более активно связываются с белками плазмы. Рекомендуются факторы свертывания крови, такие как концентраты протромбинового комплекса или активированного фактора VII в случае неконтролируемого кровотечения при лечении всеми новыми оральными антикоагулянтами.

Возможности выбора перорального антикоагулянта

Конкурентная борьба между оральными антикоагулянтами динамично разворачиватся под пристальным вниманием специалистов. Выводы на основании косвенных сравнений новых препаратов между собой могут оказаться ошибочными, поскольку существуют значительные различия между проведенными исследованиями. В то же время прямые сравнения новых оральных антикоагулянтов в крупных рандомизированных исследованиях не планируются. Поэтому следует принять во внимание заключение о том, что каждый из трех новых антикоагулянтов значительно эффективнее варфарина при любом риске тромбоэмболии у больных с фибриляцией предсердий, но их превосходство особенно заметно при более высоком количестве баллов CHA2DS2-Vasc. Все новые оральные антикоагулянты вызывают меньше внутричерепных кровоизлияний по сравнению с варфарином.

Вероятными кандидатами для лечения дабигатраном, ривароксабаном или апиксабаном являются пациенты, не желающие принимать варфарин, новые больные, не получающие оральных антикоагулянтов, а также лица с лабильным MHO на фоне лечения варфарином. Пациенты со стабильным MHO при терапии варфарином могут быть переведены на один из новых препаратов, но это не может быть основной целью в настоящее время. Самостоятельное определение MHO в домашних условиях самими больными, быстро набирающее популярность в Европе и США, является эффективным способом поддержания степени гипокоагуляции крови в терапевтическом диапазоне и должно привести к лучшим результатам лечения варфарином.

При выборе между доступными в настоящее время дабигатраном и ривароксабаном следует учитывать некоторые ограничения первого (проблемы применения при тяжелой хронической болезни почек, необходимость снижения дозы в старческом возрасте) и определенное удобство второго (прием один раз в сутки).

Проф. С. Г. Канорский. Предупреждение тромбоэмболии у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта // Международный медицинский журнал - №3 - 2012