Токсоплазмоз - Причины и патогенез

Патогенез токсоплазмоза

Из места внедрения (чаще всего - полые органы пищеварения) токсоплазмы с током лимфы попадают в регионарные лимфатические узлы, где они размножаются и вызывают развитие лимфаденита. Затем паразиты в большом количестве поступают в кровь и разносятся по всему организм}, вследствие чего возникают очаги поражения в нервной системе, печени, селезёнке, лимфатических узлах, скелетных мышцах, миокарде, глазах. Вследствие размножения трофозоитов разрушаются заражённые клетки. Вокруг очагов некроза и скопления токсоплазм формируются специфические гранулёмы. При нормальном иммунном ответе организма трофозоиты исчезают из тканей и начинается процесс формирования цист (воспалительная реакция вокруг них слабая). Токсоплазмоз  переходит из острой фазы в хроническую, а ещё чаще - в хроническое носительство с сохранением цист в тканях органов. В неблагоприятных для организма условиях (острые заболевания и стрессовые ситуации, оказывающие иммуносупрессивное воздействие) оболочки цист разрушаются; высвободившиеся паразиты, размножаясь, поражают интактные клетки и поступают в кровоток, что клинически проявляется обострением хронического токсоплазмоза. Воспалительные инфильтраты и некрозы обнаруживают в скелетных мышцах, миокарде, лёгких и других органах. В головном мозге появляются воспалительные очаги с последующим некрозом, что иногда приводит к образованию петрификатов. В сетчатке и сосудистой оболочке глаза возникает продуктивно-некротическое воспаление. Злокачественное течение токсоплазмоз приобретает на фоне развёрнутой картины СПИДа, при этом развивается генерализованная форма заболевания, в ряде случаев являющаяся причиной гибели больных.

В ответ на антигены токсоплазм вырабатываются специфические антитела и развивается иммунная реакция по типу ГЗТ.

При врождённом токсоплазмозе в результате паразитемии возбудитель заносится в плаценту, формируя первичный очаг, а из него с током крови попадает в плод. Он заражается независимо от наличия клинических проявлений у беременной, но исход зависит от того, в каком сроке беременности произошло инфицирование. Заражение на ранних сроках эмбриогенеза заканчивается спонтанным выкидышем, мертворождением, вызывает тяжёлые, часто несовместимые с жизнью нарушения развития (анэнцефалии, анофтальмии и др.) или приводит к развитию генерализованного токсоплазмоза. При заражении в III триместре беременности преобладают асимптоматические формы течения, поздние клинические признаки которых проявляются через месяцы и годы.

Жизненный цикл токсоплазмы

Возбудитель токсоплазмоза - облигатный внутриклеточный паразит, доказана возможность внутриядерного паразитизма токсоплазмы. Возбудитель обнаружен в 1908 г. независимо друг от друга французами Николем и Мансо в Тунисе у грызунов гонди и итальянцем Сплендоре в Бразилии у кроликов. Родовое обозначение токсоплазмы отражает полулунную форму бесполой стадии паразита («таксон» - дуга, «плазма» - форма), видовое - название грызунов (гонди).

С общебиологической точки зрения Т. gondii характеризуется признаками, позволяющими рассматривать его как паразита с очень глубокими приспособлениями. Он обнаружен на всех континентах и на всех географических широтах, может паразитировать и размножаться в сотнях видов млекопитающих и птиц, способен поражать самые разнообразные ткани и клетки своих хозяев.

В 1965 г. Хатчисон впервые экспериментально доказал, что в передаче Т. gondii принимают участие кошки. В 1970 г. ученые Англии, Дании и США почти одновременно и независимо друг от друга обнаружили в фекалиях токсоплазмозных кошек ооцисты, очень похожие на таковые у кокцидий. Тем самым была доказана принадлежность токсоплазмы к кокцидиям, и вскоре был полностью расшифрован жизненный цикл паразита, состоящий из двух фаз: кишечной и внекишечной, или нетканевой.

Кишечная фаза жизненного цикла токсоплазмы включает в себя развитие в клетках слизистой кишечника окончательного хозяина, каковыми являются домашняя кошка и другие представители кошачьих (дикая кошка, рысь, бенгальский тигр, оцелот, снежный барс, ягуарунди, эйр).

Полный цикл развития (от ооцисты до ооцисты) Т. gondii может осуществляться только в организме представителей семейства кошачьих. Жизненный цикл токсоплазмы включает в себя 4 основных этапа развития: шизогонию, эндодиогению (внутреннее почкование), гаметогонию, спорогонию. Эти этапы проходят в разной экологической среде: шизогония, гаметогония и начало спорогонии протекают только в кишечнике представителей семейства кошачьих (окончательные хозяева токсоплазмы), спорогония завершается во внешней среде, в эндодиогения осуществляется в клетках тканей промежуточного хозяина (в том числе и человека) и в клетках основного хозяина - кошачьих.

Прежде чем перейти к детальному рассмотрению жизненного цикла токсоплазмы, необходимо коснуться вопроса терминологии стадий паразита. Ввиду того что цикл развития токсоплазмы расшифрован лишь в 1970 г., а многие детали не ясны до сих пор, вопросы терминологии токсоплазмы находятся в стадии уточнения, и разные авторы предлагают свои термины для одних и тех же стадий паразита.

Так, для обозначения тканевой (внекишечной фазы развития токсоплазмоза, бесполой стадии - эндодиогении) в случае острой инвазии употребляют термины: «пролиферативная форма», «эндодиозоит», «эндозоит», «трофозоит», «тахиозоит», а стадию, характерную для хронического течения инвазии, обозначают терминами - «цистная форма», «зоит», «цистозоит» и «брадизоит». На данном уровне знаний о жизненном цикле токсоплазмы, по мнению большинства отечественных исследований, наиболее приемлемы термины: эндозоит - бесполая тканевая стадия токсоплазмы, обычно быстро размножающаяся, локализуется в токсоплазме или в вакуолях клетки, характерна для острой инфекции; начало цистозоита - тканевые формы, локализующиеся внутри цисты и характерные для хронического течения инфекции.

Все другие термины для обозначения тканевых стадий жизненного цикла токсоплазмы следует считать синонимами «эндозоита» и «цистозоита».

Терминология стадий развития токсоплазмы в эпителии кишечника основного хозяина аналогична таковой у типичных кокцидий.

Кишечная фаза развития токсоплазмы

Кишечная фаза развития токсоплазмы в организме окончательного хозяина. Кишечная стадия развития начинается при заражении (перорально) кошачьих - основных хозяев паразита как ооцистами со спорозоитами, так и вегетативными формами - эндозоитами и цистозоитами, заглоченными с тканями промежуточных хозяев. Цистозоиты попадают в кишечник в тканевых цистах, оболочка которых под действием протеолитических ферментов быстро разрушается. Эндозоиты и освободившиеся от оболочки цистозоиты проникают в клетки слизистой кишечника и путем бесполого размножения (эндодиогении и шизогонии) интенсивно размножаются.

Примерно через 2 суток в результате многократно повторяющихся циклов бесполого размножения (шизогонии) образуется особый тип шизонтов - мерозоиты, которые дают начало следующей стадии развития паразита - гаметогонии.

При попадании в кишечник кошки зрелых ооцист токсоплазмы, освободившихся от оболочек, спорозоиты проникают в клетки ресничного эпителия кишечника и также начинают размножаться путем шизогонии. В результате бесполого размножения из одного шизонта образуется от 4 до 30 мерозоитов. Субмикроскопические исследования показали, что шизонт окружен пелликулой, которая состоит из внутренней и наружной мембран. Обнаружены одна или несколько митохондрий рибосомы, ядро, хорошо развитый эндоплазматический ретикулум и коноид на переднем конце. Подпелликулярные трубочки отсутствуют.

В отличие от кокцидий, при шизогонии токсоплазм мерозоиты образуются возле ядра, а не на периферии шизонта. В кишечнике кошачьих токсоплазмы проходят несколько последовательных шизогонии, после чего мерозоиты дают начало половой стадии развития паразита (гаметогонии). Гаметоциты (незрелые половые клетки) обнаруживаются примерно через 3-15 дней после заражения на всем протяжении тонкого кишечника, но чаще в подвздошной кишке кошки. Начинается гаметогония путем образованием микрогаметоцитов, которая происходит в нижнем отделе тонкого кишечника и в толстой кишке основного хозяина. Развитие микрогаметоцитов сопровождается рядом последовательных делений яйца. По периферии макрогаметоцита путем эксвагинации его оболочки образуется 12-32 микрогаметы. Они имеют форму сильно вытянутого с острыми концами полумесяца и вместе со жгутиками достигают 3 мкм в длину, а также имеют 2 жгута (третий рудиментарный), с помощью которых двигаются в просвете кишечника и перемещаются к макрогамете.

Развитие макрогаметоцита происходит без деления ядра. При этом гаметоцит увеличивается в размере (от 5-7 до 10-12 мкм в длину), крупное ядро с ядрышком становится компактным, в цитоплазме накапливается большое количество гликогена, обнаруживаются много рибосом, митохондрий и эндоплазматический ретикулум.

Оплодотворение, т.е. слияние макро- и микрогамет, происходит в клетке эпителия, в результате чего образуется зигота, которая формирует плотную оболочку и превращается в оокинету, а затем в ооцисту. Форма ооцист круглоовальная с диаметром от 9-11 до 10-14 мкм. Некоторое время ооцисты остаются в клетках эпителия, но затем выпадают в просвет кишечника, и токсоплазма вступает в следующий этап развития - спорогонию, которая продолжается в фекалиях и во внешней среде. Зрелые ооцисты имеют плотную бесцветную двухслойную оболочку, благодаря которой они устойчивы к воздействию различных факторов окружающей среды, в том числе ряда химических агентов. При достаточных влажности, температуре и доступе кислорода через несколько дней внутри ооцисты формируются две спороцисты с четырьмя банановидными спорозоитами в каждой. Спороцисты, в свою очередь, имеют плотную двухслойную оболочку. Размеры их в среднем от 6-7 х 4-5 до 8 х 6 мкм. Спорозоиты по строению сходны с эндозоитами и цистозоитами - тканевыми стадиями токсоплазмы. Зрелые ооцисты со спорозоитами являются инвазионными стадиями паразита как для окончательного хозяина (кошачьи), так и для промежуточных хозяев, в том числе и для человека. В условиях влажной среды спорозоиты в ооцистах сохраняются инвазионными до 2-х лет.

Внекишечная (тканевая) фаза развития токсоплазмы в организме промежуточных хозяев

В клетках различных тканей промежуточных хозяев, в том числе и человека, происходит бесполое размножение путем эндодиогении, т.е. образования двух дочерних клеток внутри материнской. В 1969-1970 гг. выявлен способ множественного внутреннего почкования, которому предложен термин эндополигения. Эти два способа бесполого размножения, наряду с шизогонией, были обнаружены также в кишечнике основного хозяина паразита - кошки.

Тканевая фаза развития токсоплазмы начинается при попадании в кишечник животных и человека (промежуточных хозяев) либо половых стадий развития паразита - ооцист со спорозонтами, либо бесполых стадий (эндозоитов и цистозоитов) с тканями инвазированных животных. В тонком отделе кишечника под влиянием протеолитических ферментов высвободившиеся из ооцист спорозоиты, либо из цист цистозоиты или эндозоиты проникают в эпителиальные клетки слизистой кишечника, где начинается бесполое размножение - эндодиогения и эндополигения.

В результате размножения появляются эндозоиты. Через 2-10 часов с момента внедрения в клетку спорозоита (эндозоита) из разрушенной клетки хозяина выходит 12-24-32 дочерних эндозоита. Вновь образовавшиеся эндозоиты активно внедряются в соседние клетки. В тонкой кишке хозяина образуются местные некротические очажки, откуда эндозоиты могут попасть в кровеносные и лимфатические сосуды и далее - в различные ткани. Диссеминации эндозоитов по организму промежуточного хозяина способствует также фагоцитоз паразита клетками ретикулоэндотелиальной системы. На этой стадии быстрое бесполое размножение путем эндодиогении циклически повторяется. Вне клетки эндозоиты находятся в период времени после выхода из разрушенной клетки и до проникновения в новую клетку. Размножаются они только в живых клетках, где их скопление напоминает цисту. Но эти скопления эндозоитов локализуются непосредственно в цитоплазме или в цитоплазматической вакуоли. Нежная оболочка вокруг таких скоплений паразитов образуется клеткой хозяина в условиях острой стадии токсоплазмо. Собственной оболочки эти скопления не имеют, поэтому в действительности - это псевдоцисты. Если эндозоиты локализуются в цитоплазматических вакуолях, то такие вакуоли называют паразитофорными.

Постепенно вокруг скоплений эндозоитов образуется паразитная оболочка, и токсоплазма переходит в новую стадию - истинную тканевую цисту. В образовании сложной оболочки цисты принимают участие сами паразиты, и происходит это при хроническом токсоплазмозе. Такие оболочки непроницаемы для антител и обеспечивают жизнеспособность паразита в течение многих лет, а иногда и пожизненно. Как правило, цисты находятся внутри клетки, хотя доказана и внеклеточная локализация. Диаметр цист от 50-70 до 100-200 мкм. С формированием цисты эндозоиты в ней превращаются в новую стадию - цистозоиты. В зрелой цисте может быть несколько тысяч цистозоитов.

Биологическое назначение тканевых цист очень велико. Прежде всего цисты обеспечивают выживание паразита в иммунном организме и тем самым повышают шансы заражения токсоплазмозом как окончательного, так и новых особей промежуточных хозяев. Образование цистной стадии является важным этапом в жизненном цикле токсоплазмы, так как стадия цисты - цистозоиты - значительно устойчивее к внешним факторам. Так, если заглоченные эндозоиты под действием желудочного сока погибают уже через одну-две минуты, то цистозоиты сохраняют жизнеспособность в данной среде в течение 2-3 часов, хотя цистная оболочка под действием пепсина разрушается практически мгновенно. Экспериментально доказано, что из цистозоитов в кишечнике кошки с большим постоянством и быстрее, т.е. скорее, завершается кишечная фаза развития токсоплазмы в организме окончательного хозяина.

Таким образом, из описания жизненного цикла токсоплазмы следует, что промежуточные хозяева (дикие и сельскохозяйственные животные, а также человек) являются носителями вегетативных (тканевых) стадий паразита, какими являются эндозоиты в цистах. Именно с ними при диагностике токсоплазмоза приходится иметь дело врачам, ветеринарам и паразитологам.

Ультраструктура эндозоитов и цистозоитов идентична таковой мерозоитов кокцидий. С точки зрения паразитолога-эпидемиолога и клинициста, очень важно знать целый ряд особенностей биологии токсоплазмы. Первично токсоллазма - это паразит кошачьих, в организме которых она способна без участия других хозяев завершить как кишечную, так и внекишечную (тканевую) фазы развития. Тем самым кошачьи могут одновременно выполнять функции промежуточного и окончательного хозяев и обеспечить фазовое развитие токсоплазмы от ооцисты до ооцисты. Но токсоплазма - паразит не моноксенный: в его жизненном цикле принимают участие промежуточные хозяева, хотя их участие и необязательно; поэтому для токсоплазмы характерна факультативная гетерогенность. Причем эндозоитами и цистозоитами - стадиями из промежуточных хозяев - могут заражаться не только окончательные хозяева, но и новые промежуточные хозяева (плотоядные животные и человек). Здесь имеет место как бы пассажирование или перевивка без участия окончательного хозяина и без выхода токсоплазмы во внешнюю среду.

У многих животных (мыши, крысы, морские свинки, хомяки, кролики, собаки, овцы, свиньи) и у человека отмечена трансплацентарная передача токсоплазмы на стадии эндозоита, тем самым обусловливая врожденный токсоплазмоз.

[7], [8], [9], [10]