Сепсис - Причины и патогенез

Патогенез сепсиса

После введения в клиническую практику терминов и понятий, предложенных на Согласительной конференции Р. Боном с соавторами в 1991 году, наступил новый этап в изучении сепсиса, его патогенеза, принципов диагностики и лечения. Был определён единый набор терминов и понятий, ориентированных на клинические признаки. Исходя из них, в настоящее время сложились довольно определённые представления о патогенезе генерализованных воспалительных реакций. Ведущими понятиями стали «воспаление», «инфекция», «сепсис».

Развитие синдрома системной воспалительной реакции связывают с нарушением (прорывом) отграничительной функции локального воспаления и попаданием провоспалительных цитокинов и медиаторов воспаления в системный кровоток. Клиническая картина, соответствующая этим механизмам, достаточно характерна (температурная реакция, лейкоцитоз (лейкопения или сдвиг лейкоцитарной формулы влево), тахикардия и тахипное). Такие симптомы схожи с симптомами, присущими гиперэргическому типу течения сепсиса у большинства больных. Разработанные по результатам экспериментов схемы лечения дают очень хорошие результаты, как правило, в доклинической фазе испытаний. В то же время можно найти огромное количество публикаций о неудачах, постигших, казалось бы, превосходные по своей идее препараты (например, антицитокиновые моноклональные антитела) при проведении клинических фаз испытаний. Всё это приводит к выводу, что гиперэргическая реакция - не единственный путь реализации системного воспаления.

К настоящему времени известны довольно многочисленные группы медиаторов, выполняющих функцию стимуляторов воспалительного процесса и противовоспалительной защиты. В табл. 23-2 представлены некоторые из них.

Гипотеза Р. Бона с соавт. (1997) о закономерностях развития септического процесса, принятая в настоящее время в качестве ведущей, основана на результатах исследований, подтверждающих, что активация хемоаттрактантов и провоспалительных цитокинов как индукторов воспаления стимулирует высвобождение контрагентов - противовоспалительных цитокинов, основная функция которых состоит в уменьшении выраженности воспалительного ответа.

Этот процесс, следующий непосредственно вслед за активацией индукторов воспаления, получил название «противовоспалительная компенсаторная реакция», в оригинальной транскрипции - «compensatory anti-inflammatory response syndrome (CARS)». По выраженности противовоспалительная компенсаторная реакция может не только достигать степени провоспалительной реакции, но и превосходить её. К сожалению, обнаружить явные клинические признаки той или иной степени активности этих систем практически невозможно. Особенно сложно это сделать на ранних стадиях процесса в связи с продолжающимися нейрогуморальными последствиями «провоспалительного медиаторного взрыва» с типичными признаками системной воспалительной реакции организма. Это состояние предлагают называть синдромом смешанной антагонистической реакции, в оригинальной транскрипции - «mixed antagonists response syndrome (MARS)».

Отсутствием явных клинических признаков аргументируют скептики, когда ставят вопрос о целесообразности вообще выделения такой реакции. Однако проведённые исследования динамики активности некоторых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов на поверхности циркулирующих в периферической крови моноцитов позволили определить резкое возрастание активности ИЛ-4 при сниженной активности интерферона-у и ИЛ-2. Было показано, что важными критериями противовоспалительной компенсаторной реакции, доступными для лабораторного определения, могут служить: снижение уровня экспрессии HLA-DR на поверхности моноцитов до 30% и ниже, а также снижение способности макрофагов к синтезу провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6.

Исходя из этого, в настоящее время предлагают в качестве диагностических критериев:

• для синдрома противовоспалительной компенсаторной реакции - снижение уровня экспрессии HLA-DR на поверхности моноцитов до 30% и ниже, а также уменьшение способности к синтезу провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-6;
• для синдрома смешанной антагонистической реакции - клинические признаки системной воспалительной реакции у пациентов с иммунологическими критериями синдрома противовоспалительной компенсаторной реакции.

Известно, что при определении свободно циркулирующих цитокинов вероятность ошибки настолько значительна (без учёта цитокинов на поверхности клетки), что этот критерий не может быть использован в качестве диагностического для синдрома противовоспалительной компенсаторной реакции.

Оценивая варианты клинического течения септического процесса, можно выделить четыре группы больных:

1. Больные с тяжёлыми повреждениями, ожогами, гнойными заболеваниями, у которых отсутствуют клинические признаки синдрома системной воспалительной реакции и тяжесть основной патологии определяет течение болезни и прогноз.
2. Больные с сепсисом или тяжёлыми заболеваниями (травмой), у которых развивается средней степени тяжести синдром системной воспалительной реакции, возникает дисфункция одного или двух органов, достаточно быстро восстанавливающаяся при адекватной терапии.
3. Больные, у которых быстро развивается тяжёлая форма синдрома системной воспалительной реакции, представляющая собой тяжёлый сепсис или септический шок. Летальность в этой группе больных максимальная.
4. Больные, у которых воспалительная реакция на первичное повреждение выражена не столь значительно, однако уже через несколько дней после появления признаков инфекционного процесса прогрессирует органная недостаточность (такая динамика воспалительного процесса, имеющая форму двух пиков (two-hit), получила название «двугорбая кривая»). Летальность в этой группе пациентов также достаточно высока.

Каждый врач, имеющий опыт работы с больными тяжёлыми формами хирургической инфекции, может считать обоснованным такое представление о типах течения сепсиса. Любой из этих вариантов течения инфекционного процесса достаточно часто встречается в клинической практике. Однако можно ли объяснить столь значительные отличия вариантов клинического течения сепсиса активностью провоспалительных медиаторов? Ответ на поставленный вопрос даёт гипотеза патогенеза септического процесса, предложенная Р. Боном и соавт. В соответствии с ней выделяют пять фаз сепсиса:

1. Локальная реакция на повреждение или инфекцию. Первичное механическое повреждение приводит к активации провоспалительных медиаторов, которые отличаются многократно перекрывающими эффектами взаимодействия друг с другом. Главный биологический смысл такого ответа состоит в объективном определении объёма очага поражения, его локального ограничения, создании условий для последующего благоприятного исхода.

Биологическое значение противовоспалительного ответа, развивающегося вскоре после начала активации компенсаторного, состоит в обеспечении механизмов ограничения воспаления, для того чтобы воспалительная реакция носила созидательный, а не деструктивный характер. В состав противовоспалительных медиаторов входят ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13, растворимый рецептор к ФНО-а, рецепторный антагонист ИЛ-1 и другие субстанции. Они снижают экспрессию моноцитарного комплекса гистосовместимости (monocytic major histocompatibility complex class II), прекращают антигенпрезентирующую активность, снижают способность клеток к продукции провоспалительных цитокинов.

2. Первичная системная реакция. При тяжёлой степени первичного повреждения провоспалительные, а позже и противовоспалительные медиаторы попадают в системную циркуляцию. Биологический смысл попадания провоспалительных медиаторов в системный кровоток заключается в мобилизации защитных систем организма уже не на локальном, а на системном уровне. Надо отметить, что этот процесс - часть нормального воспалительного ответа организма. Провоспалительные медиаторы обеспечивают участие полиморфноядерных лейкоцитов, Т- и В-лимфоцитов, тромбоцитов, факторов свёртывания в воспалительном каскаде для локализации участков повреждения. Компенсаторный противовоспалительный ответ снижает выраженность воспалительной реакции достаточно быстро. Произошедшие в этот период органные нарушения из-за поступления в системный кровоток провоспалительных медиаторов, как правило, преходящие и быстро нивелируются.
3. Массированное системное воспаление. Снижение эффективности регуляции провоспалительного ответа приводит к выраженной системной реакции, клинически проявляющейся признаками синдрома системной воспалительной реакции. Основой этих проявлений могут быть следующие патофизиологические изменения:
   • прогрессивная дисфункция эндотелия, ведущая к возрастанию микрососудистой проницаемости;
   • стаз и агрегация тромбоцитов, приводящая к блокированию микроциркуляторного русла, перераспределению кровотока и вслед за ишемией - постперфузионным нарушениям;
   • активация свёртывающей системы;
   • глубокая вазодилатация, транссудация жидкости в межклеточное пространство, сопровождающиеся перераспределением кровотока и развитием шока. Первоначальным следствием этого становится органная дисфункция, которая перерастает в органную недостаточность.
4. Избыточная иммуносупрессия. Избыточная активация противовоспалительной системы встречается не так уж редко. В отечественных публикациях она известна как гипоэргия или анергия. В зарубежной литературе это состояние получило название иммунопаралича или «окна в иммунодефицит». Р. Бон с соавторами предложили называть это состояние синдромом противовоспалительной компенсаторной реакции, вкладывая в его значение более широкий смысл, чем иммунопаралич. Преобладание противовоспалительных цитокинов не позволяет развиваться избыточному, патологическому воспалению, а также нормальному воспалительному процессу, который необходим для завершения раневого процесса. Именно такая реакция организма - причина длительно не заживающих ран с большим количеством патологических грануляций. В этом случае создается впечатление, что процесс репаративной регенерации остановился.

Проведённое исследование изучения экпрессии HLA-DR на поверхности моноцитов у больных, перенёсших тяжёлую ожоговую травму, показало, что в группе пациентов, где уровень экспрессии HLA-DR был ниже 30%, а для лечения применяли интерферон-у, были получены обнадеживающие результаты: состояние больных значительно улучшилось, а иммунологические тесты показали восстановление уровня экспрессии HLA-DR и способности моноцитов к экспрессии ФНО-а и ИЛ-6. Полученные данные свидетельствуют о восстановлении иммунологического баланса между синдромом системной воспалительной реакции и синдромом противовоспалительной компенсаторной реакции.

5. Иммунологический диссонанс. Конечная стадия полиорганной несостоятельности получила название «фаза иммунологического диссонанса». В этот период могут встречаться и прогрессирующее воспаление, и противоположное ему состояние - глубокий синдром противовоспалительной компенсаторной реакции.

Отсутствие устойчивого баланса - наиболее характерная черта этой фазы. Можно наблюдать довольно быструю смену ведущих синдромов (воспалительного и компенсаторного) буквально в течение суток, что свидетельствует об истощении механизмов, отвечающих за паритет указанных систем. Это, несомненно, приводит к дисбалансу не только провоспалительных и противовоспалительных механизмов, но также и сопричастных функций органов и систем организма.

По мнению авторов приведённой выше гипотезы, баланс между провоспалительными и противовоспалительными системами может быть нарушен в одном из трёх случаев:

• когда инфекция, тяжёлая травма, кровотечение и т.п. настолько сильны, что этого вполне достаточно для массивной генерализации процесса, синдрома системной воспалительной реакции, полиорганной недостаточности;
• когда из-за предшествующего тяжёлого заболевания или травмы больные уже «подготовлены» к развитию синдрома системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности;
• когда предсуществующее (фоновое) состояние больного тесно связано именно с патологическим уровнем цитокинов.

При этом «готовность» к развитию синдрома системной воспалительной реакции или полиорганной недостаточности означает, что больной к моменту травмы, кровотечения, острого панкреатита и т.п. уже имеет значительную патологическую составляющую в своем «анамнезе» и поэтому его нельзя рассматривать как исходно здорового пациента.

Подводя итог обсуждению современных представлений о патогенезе сепсиса, необходимо вновь вернуться к основополагающим понятиям проблемы, с тем, чтобы избежать нередко встречающихся неоднозначных толкований и более чётко определить роль и место каждого из понятий в теоретической концепции генерализованных форм инфекции и в клинической практике их лечения.

Прежде всего речь идёт о системной воспалительной реакции. В публикациях её обозначают как системную воспалительную реакцию или синдром системной воспалительной реакции. В зависимости от целей использования и контекста обсуждения в эти обозначения вкладывают разный смысл. Синдром системной воспалительной реакции, или SIRS, - скрининговая категория, позволяющая выделить из популяции группу индивидуумов, у которых обнаруживают три или четыре известных признака, имеющих статус определяющих критериев (соответственно SIRSIII или SIRSIV). Ошибочно стремление дополнить скрининговые критерии различными лабораторными, функциональными или иными показателями. Некорректно также противопоставлять два понятия, предложенные Р. Боном с соавторами, - синдром системной воспалительной реакции (SIRS) и синдром противовоспалительной компенсаторной реакции (CARS). Последнее имеет более ёмкое и сложное смысловое содержание. В качестве естественного «противовеса» эта реакция контролирует избыточную экспрессию системной воспалительной реакции, будучи по своей глубинной сути столь же многофакторной, как и последняя. Она не может быть выражена кратко и чётко, как синдром, а следовательно, её не должны использовать в качестве альтернативы синдрому системной воспалительной реакции (SIRS). Синдром противовоспалительной компенсаторной реакции (CARS) проявляется опосредованно, через соотношение с многофакторными механизмами системной воспалительной реакции, и через одну из выделенных фаз (форм) генерализованного воспалительного ответа организма на инфекцию.

Согласно концепции авторов, патогенез клинических проявлений зависит от соотношения каскада провоспалительных (для системной воспалительной реакции) и противовоспалительных медиаторов (для противовоспалительной компенсаторной реакции). Формой клинического проявления этого многофакторного взаимодействия служит степень выраженности полиорганной недостаточности, определяемая на основе одной из международных согласованных шкал (APACHE, SOFA и др.). В соответствии с этим выделяют три градации тяжести сепсиса: сепсис, тяжёлый сепсис, септический шок.

Таким образом, каждое из обозначений, предлагаемых для систематизации современных представлений о сепсисе, имеет определённое целевое предназначение в общей концепции.