Рассеянный склероз - Диагностика

Определенный интерес представляет гипотеза, основанная на эпидемиологических данных, согласно которой клинически проявляющийся рассеянный склероз представляет собой лишь финальную стадию процесса, который начинается задолго до наступления взрослого периода жизни. В соответствие с этой гипотезой выделяют индукционную фазу, возникающую до 15 лет улиц с генетической предрасположенностью вследствие воздействия неизвестного иммуногенного внешнего фактора. Вслед за этим следует асимптомный латентный период, во время которого могут быть выявлены признаки демиелинизации, однако клинически явная симптоматика отсутствует. Клинический дебют («первая атака») заболевания может развиваться остро или подостро. Интервал от момента заболевания до его клинического проявления может занимать от 1 до 20 лет. Иногда МРТ, проводимая с другими целями, выявляет типичную картину демиелинизации у больного, не имеющих каких-либо клинических проявлений демиелинизирующего заболевания. Термин «латентный рассеянный склероз» также используется для обозначения случаев, когда выявляются признаки демиелинизирующего процесса, который, однако, не проявляется клинически.

При тщательном сборе анамнеза у пациентов, обращающихся по поводу первого развернутого эпизода заболевания, в прошлом можно выявить один или несколько эпизодов преходящей симптоматики в виде легких нарушений зрения, онемения или покалывания, шаткости при ходьбе, которым в момент их возникновения могли не придать особого значения. У других пациентов в анамнезе выявляются предшествующие эпизоды крайней усталости или нарушения концентрации внимания.

Острый эпизод, по поводу которого больной обращается к врачу, может быть не связан с каким-либо провоцирующим фактором. Однако многие пациента отмечают временную связь с инфекцией, стрессом, травмой или беременностью. В одних случаях симптомы могут достигнуть максимума сразу же, как только обратили на себя внимание больного, например, при пробуждении, но иногда они нарастают в течение определенного времени - от нескольких минут до несколькихдней. Больные чаще сообщают о постепенном прогрессировании симптомов, тогда как «инсультоподобное» начало отмечается редко.

Появление симптомов рассеянного склероза врезультате воспалительного демиелинизирующего процесса, обозначается как «атака», «обострение» или «рецидив». Течение, характеризующееся повторным развитием атак, называют рецидивирующим или ремиттирующим. Степень восстановления (полнота ремиссии) после атаки значительно варьирует. На ранней стадии заболевания восстановление начинается вскоре после того, как симптомы достигнут пика, причем атака завершается полным или почти полным восстановлением в течение 6-8 недель. В тех случаях, когда неврологические симптомы развиваются постепенно, констатируется хроническое прогрессирующее течение, при котором восстановление функций маловероятно, но возможна более или менее длительная стабилизация. Первую атаку рассеянного склероза приходится дифференцировать с острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ), при котором эпизоды демиелинизации не повторяются.

При изучении 1096 больных отмечена связь между возрастом больных и типом течения заболевания. Результаты этого исследования показывают, что у лиц старше 40 лет чаще отмечается прогрессирующее течение с постепенным нарастанием парезов.

[1], [2], [3], [4], [5], [6],

Критерии диагностики рассеянного склероза

Предложены несколько классификационных схем рассеянного склероза, однако все они дают одно и то же определение клинически достоверного рассеянного склероза, согласно которому по данным анамнеза или осмотра должно быть не менее двух обострений с поражением белого вещества ЦНС, разделенных по времени и локализации. Следовательно, диагностика рассеянного склероза требует установления временного и пространственного рассеяния очагов. При этом эпизоды должны быть отделены друг от друга интервалами не менее чем в 1 месяц, во время которых отсутствует неуклонное ухудшение состояния, а симптомы нельзя объяснить наличием одного анатомического очага поражения нервной оси (как, например, в том случае, когда глазные симптомы сочетаются с односторонними контралатеральными двигательными нарушениями в конечностях или контралатеральным снижением чувствительности на лице и туловище и могут быть вызваны изолированным очаговым поражением ствола). Однако подобное определение не позволяет рассматривать рецидивирующий неврит зрительного нерва в том же глазу как отдельный эпизод рассеянного склероза.

Критерии диагностики «клинически достоверного» рассеянного склероза Шумахера (по А. Е. Mi11er, 1990)

• Возраст начала от 10 до 50 лет
• При осмотре выявляются объективные неврологические симптомы
• Неврологические симптомы указывают на поражение белого вещества ЦНС
• Рассеянность во времени:
  • два или более обострений (злящихся не менее 24 часов) с интервалом не менее 1 месяца (обострение определяется как появление новых симптомов или нарастание ранее существовавших) или
  • нарастание симптомов на протяжении не менее 6 месяцев
• Рассеянность в пространстве: поражены две или более изолированных друг от друга анатомических области
• Нет альтернативного клинического объяснения

Чтобы учесть прогрессирующие формы рассеянного склероза, критерии устанавливают необходимость нарастания неврологической дисфункции в течение не менее 6 месяцев - в отсутствие других причин, которые могли бы объяснить симптомы. Так как нет какого-либо одного специфического теста, позволяющего безошибочно диагностировать рассеянный склероз, диагноз устанавливают при сочетании клинических проявлений, нейровизуализационных и лабораторных данных. Термины «вероятный» и «возможный» рассеянный склероз введены в классификацию для обозначения тех случаев, когда имеется только одна атака или один очаг поражения или когда атаки не могут быть подтверждены объективными данными осмотра.

С момента публикации этих классификаций несколько диагностических тестов повысили чувствительность и специфичность диагностики рассеянного склероза. Диагностическая значимость МРТ и вызванных потенциалов уже обсуждалась. Наиболее характерные изменения в ликворе включают наличие интратекально продуцируемого иммуноглобулина. Это обычно выявляется с помощью индекса, определяемого как отношение уровня IgG в ликворе и сыворотке с коррекцией по уровню иммуноглобулина. Качественный показатель - наличие олигоклональных антител в гамма-глобулиновом спектре, выявляемых с помощью иммунофиксации или изоэлектрического фокусирования. Результаты теста считаются положительными, когда в ликворе выявляются два или более типов олигоклональных антител, которые отсутствуют в сыворотке. Эти и другие тесты учтены в критериях диагностики рассеянного склероза, разработанных Poser et a1 (1983). Согласно критериям Позера, при констатации пространственной рассеянности очагов, необходимой для постановки диагноза рассеянного склероза, можно учитывать параклинические данные. Более того, введен термин «лабораторно-подкрепленный» достоверный рассеянный склероз, который используют в тех случаях, когда не удовлетворяются критерии «клинически достоверного» рассеянного склероза, однако в ликворе выявляется повышенный уровень IgG или олигоклональные антитела.

Методы исследования, которые могут быть полезны в диагностике и выборе лечения у больных рассеянным склерозом

• Метод исследования

1. Уточнения МРТ головного и/или спинного мозга
2. Изображения в режимах T1, T2, протонной плотности, FLAIR, с контрастированием гадолинием

• Исследование ликвора

1. Цитоз, уровень белка, глюкозы, исследование на сифилис, нейроборрелиоз, индекс IgG, олигоклональные антитела

• Вызванные потенциалы

1. Зрительные, слуховые потенциалы ствола, соматосенсорные
2. Нейропсихологическое исследование  

• Исследование уродинамики
• Серологические исследования

1. Исследование на антинуклеарные антитела с экстрагированными нуклеарными антигенами (rho, 1a, mр), на антитела к кардиолипину, антиборрелиозные антитела, уровень ангиотензин-преврашающего фермента и витамина В12

[7], [8], [9],

Диагностическая значимость дополнительных методов исследования

Более чему 90% больных с клинически достоверным рассеянным склерозом выявляются патологические изменения при МРТ и более чем у двух третей больных - повышение уровня в ликворе гамма-глобулинов или наличие олигоклональных антител. Хотя данные МРТ не требуются для подтверждения диагноза при клинически достоверном рассеянном склерозе, нейровизуализация - более чувствительный метод, чем исследование ликвора или вызванных потенциалов, при обследовании больных с подозрением на рассеянный склероз. МРТ-критерии диагностики рассеянного склероза включают:

• наличие трех или четырех зон измененной интенсивности сигнала на изображениях в режиме протонной плотности или Т2-взвешенных изображениях;
• очаги в перивентрикулярной области;
• очаги размером более 5 мм;
• инфратенториальные очаги.

В исследовании, оценивавшем данные МРТ у 1500 больных с клиническими проявлениями рассеянного склероза, специфичность этих критериев составила 96%, а чувствительность - 81%. Другие характерные для рассеянного склероза изменения при МРТ включают эллиптоидные очаги, прилегающие к боковым желудочкам и ориентированные перпендикулярно по отношению к передне-задней оси мозга, которые соответствуют пальцам Давсона, а также очаги в мозолистом теле, примыкающие к его нижнему контуру.

Показатели ликвора при рассеянном склерозе

Общее содержание белка

• Нормальное у 60% больных с рассеянным склерозом
• > 110 мг/дл - очень редко

Цитоз

• Нормальный у 66%
• > 5 лимфоцитов в 1 мл у 33%
• Вариабельно коррелирует с обострением

Подтипы лимфоцитов

• > 80% CD3+
• Соотношение CD4+/CD8+ 2:1
• 16-18% В-лимфоцитов
• Плазматические клетки обнаруживаются редко

Содержание глюкозы

• Нормальное

Иммуноглобулин (IgG)

• Содержание увеличено
• Увеличен индекс IgG (> 0,7)
• Увеличена скорость синтеза IgG (> 3,3 мг/сут)
• Олигоклональные IgG-антитела
• Увеличено соотношение каппа-/лямбда-легких цепей
• Свободные каппа-легкие цепи

Тканевые маркеры

• Увеличено содержание ОБМ-подобного материала в активной фазе

Критерии диагностики рассеянного склероза

•   Клинически достоверный рассеянный склероз
  • Два обострения и клинические проявления двух отдельных очагов поражения
  • Два обострения: клинические проявления одного очага и параклинические признаки (КГ, МРТ, ВП) другого очага
  • Лабораторно подтвержденный достоверный рассеянный склероз
• Лабораторное подтверждение - выявление в ликворе олигоклональных антител (ОА) или повышенного синтеза IgG (в сыворотке структура антител и уровень IgG должны быть нормальными). Должны быть исключены другие причины изменений церебро-спинальной жидкости: сифилис, подострый склерозирующий панэнцефалит, саркоидоз, диффузные заболевания соединительной ткани и аналогичные расстройства
  • Два обострения, клинические или параклинические признаки одного очага и выявление в ликворе ОА или повышенного уровня IgG
  • Одно обострение, клинические признаки двух отдельных очагов и выявление в ликворе ОА или повышенного уровня IgG
  • Одно обострение, клинические признаки одного очага, параклинические признаки другого очага и выявление в ликворе ОА или повышенного уровня IgG
• Клинически вероятный рассеянный склероз
  • Два обострения и клинические признаки одного очага
  • Одно обострение и клинические признаки двух отдельных очагов
  • Одно обострение, клинические признаки одного очага и параклинические признаки другогоочага
  • Лабораторно подтвержденный вероятный рассеянный склероз
  • Два обострения и выявление в ликворе ОА или повышенного уровня IgG

Данные МРТ имеют и прогностическое значение у лиц с риском развития рассеянного склероза, у которых клинически отмечалась одна атака с симптомами, характерными для демиелинизируюшего заболевания. При этом прогностическое значение имеют как сам факт наличия очагов в белом веществе головного мозга, так и их количество.

Хотя данные нейровизуализации головного и спинного мозга - важное дополнение к клинической диагностике рассеянного склероза, диагноз не может опираться только на них. Их неправильная интерпретация может привести к ошибочной диагностике, поскольку целый ряд других состояний имеют сходные МРТ проявления. Более того, у лиц старше 40 лет увеличивается вероятность обнаружить на Т2-взвешенных изображениях гиперинтенсивные зоны.

[10], [11], [12]

Некоторые аспекты дифференциальной диагностики рассеянного склероза

К важным клиническим и патоморфологическим вариантам демиелинизирующих заболеваний ЦНС относятся ОРЭМ и оптикомиелит Девика, которые отличаются от рассеянного склероза прогнозом и лечением.

Острый рассеянный энцефаломиелит. Острый рассеянный энцефаломиелит (ОРЭМ) клинически и патоморфологически бывает неотличим от дебюта рассеянного склероза. Дифференциация возможна в том случае, когда клинически изолированый эпизод демиелинизации возникает после острого инфекционного заболевания или вакцинации. Но ОРЭМ может возникать и в отсутствие явного провоцирующего фактора. Заболевание чаще всего провоцирует коревая инфекция, реже оно возникает вслед за ветрянкой, краснухой, свинкой, скарлатиной или коклюшем. Чаще всего ОРЭМ встречается в детском и молодом возрасте. Острый неврит зрительного нерва, возникающий в рамках ОРЭМ, чаще всего бывает двусторонним. В ликворе обычно выявляются более выраженные воспалительные изменения, в том числе более высокий цитоз, иногда с преобладанием нейтрофилов, и более высокое содержание белка. Олигоклональных антител в ликворе при ОРЭМ обычно не выявляют либо они появляются на короткое время в острой фазе.

Хотя ОРЭМ обычно монофазное заболевание, реагирующее на глюкокортикоиды или препараты адренокортикотропного гормона, отмечены случаи мультифазного или рецидивирующего течения. Мультифазный ОРЭМ характеризуется одной или несколькими клинически различающимися атаками, которые возникают вслед за первоначальным острым эпизодом. Рецидивирующий вариант характеризуется наличием последующих эпизодов, которые клинически идентичны первоначальному.

При ОРЭМ и его вариантах МРТ выявляет небольшие многоочаговые гиперинтенсивные в Т2-режиме изменения, но возможны и крупные лобарные объемные очаги, вовлекающие серое вещество. В то же время при ОРЭМ, как правило, отсутствуют характерные для рассеянного склероза очаги в перивентрикулярном белом веществ или мозолистом теле.

Оптикомиелит. Оптикомиелит, известный также как болезнь Девика, - вариант рассеянного склероза со своеобразными клиническими и патоморфологическими изменениями. Клиническая картина включает проявления острого или подострого неврита зрительного нерва и тяжелого поперечного миелита. Интервал между утратой зрения и поражением спинного мозга обычно составляет не более 2 лет, но может быть и более продолжительным. Патоморфологические изменения ограничены демиелинизацией в зрительных нервах и тяжелым некрозом, который может вовлекать большую часть спинного мозга. В головном мозге (за исключением зрительных нервов и хиазмы) изменения отсутствуют. При исследовании ликвора выявляется нормальное давление, вариабельный плеоцитоз до нескольких сотен лейкоцитов с преобладанием нейтрофилов и повышенным уровнем белка. Олигоклональные антитела и признаки повышенного синтеза IgG в ликворе обычно отсутствуют. Заболевание может быть монофазным или мультифазным. Имеются сообщения, что оптикомиелит может возникать и рамках ОРЭМ, а также при системной красной волчанке, смешанном заболевании соединительной ткани, туберкулезе. Болезнь Девика чаще наблюдается в Японии и, по-видимому, имеет своеобразные иммуногенетические характеристики. Прогноз восстановления неврологических функций плохой. Предпринимались попытки лечения различными средствами (алкиирующими препаратами, в том числе циклофосфамидом, кортикотропином, глюкокортикоидами, плазмаферезом) - с переменным успехом.

Хотя целый ряд системных воспалительных заболеваний могут вызывать поражение белого вещества, неврологические симптомы в этих случаях редко бывают их единственным или дебютным проявлением. Подобные состояния обычно распознают по наличию соматических симптомов. Поражение ЦНС при системной красной волчанке может проявляться инфарктами или кровоизлияниями в результате тромбоза или васкулита. Психотические нарушения, эпилептические припадки, спутанность сознания или сомноленция могут возникать первично либо как осложнение инфекций или недостаточности других органов. Миелит, иногда с сопутствующим поражением зрительных нервов (что напоминает синдром Девика) также может быть связан с системной красной волчанкой, как и наличие олигоклональных антител в ликворе. Олигоклональные антитела в ликворе выявляются также при саркоидозе и болезни Бехчета. С другой стороны, антинуклеарные антитела, характерные для системной красной волчанки, обнаруживаются примерно у трети больных с рассеянным склерозом.

Нейроборрелиоз. Нейроборрелиоз - поражение нервной системы при лаймской болезни, возбудителем которой является Вorre1ia burgdorferi. Нейроборрелиоз может проявляться менингитом, энцефаломиелитом, периферической невропатией. Энцефаломиелит - редкое осложнение боррелиоза, возникающее менее чем у 0,1 % больных. В эндемичных по лаймской болезни зонах больных с типичными клиническими и лабораторными проявлениями рассеянного склероза, но не имеющих объективных признаков, подтверждающих боррелиозное поражение ЦНС, иногда ошибочно лечат длительными курсами антибиотиков. Боррелиозный энцефаломиелит обычно проявляется нарушением памяти и других когнитивных функций, хотя сообщалось и о случаях многоочагового поражения, преимущественно вовлекающего белое вещество ЦНС. В ликворе могут выявляться олигоклональные антитела. Объективные признаки нейроборрелиоза включают интратекальную продукцию специфических антител, положительные результаты посева ликвора, а также выявление ДНК В. burgdorferi с помощью полимеразной цепной реакции.

Тропический спастический парапарез (ТСП) и ВИЧ-ассоциированпая миелопатия (ВАМ) - термины для обозначения хронического демиелинизирующего воспалительного поражения спинного мозга, вызываемого ретровирусом - человеческим Т-клеточным лимфотропным вирусом I типа (human T-cell lymphotrophic virus - HTLV-I). Вирус эндемичен для некоторых областей Японии, Вест-Индии и Южной Америки. По ряду признаков ТСП и ВАМ напоминают рассеянный склероз, в том числе по наличию в ликворе олигоклональных антител и повышенного уровня IgG, изменениям белого вещества при МРТ головного мозга, реакции (как правило, частичной) на иммунотерапию. Однако ТСП и ВАМ можно отдифференцировать от рассеянного склероза по наличию антител к HTLV-I либо путем выявления ДНК HTLV-I с помощью полимеразной цепной реакции, а также по поражению периферических нервов, наличию в сыворотке олигоклональных антител, наличию многоядерных лимфоцитов в ликворе и крови, положительным серологическим тестам на сифилис, сухому синдрому или легочному лимфоцитарному альвеолиту.