Лечение обострений рассеянного склероза

Глюкокортикоиды и кортикотропин в лечении рассеянного склероза

В 1949 году Филипп Генч (Е. Hench) сообщил об улучшении у 14 больных с ревматоидным артритом при применении соединения Е (кортизона) и кортикотропина. За открытие клинически значимого противовоспалительного эффекта стероидов доктор Генч и два биохимика Э.К. Кендалл (Е. С. Kenda11) и Т. Ричстейн (Т. Reichstein) были удостоены Нобелевской премии в области медицины и физиологии. Следствием явилось широкое применение этих препаратов в лечении аутоиммунных заболеваний и воспалительных состояний. Первое сообщение о применении этих средств при рассеянном склерозе относится к 1950 году, когда у небольшой группы больных по открытой методике был применен адренокортикотропный гормон (АКТГ). Хотя в этих исследованиях не удалось доказать эффективность АКТГ, состояние больных на фоне лечения улучшилось. Однако другие неконтролируемые исследования АКТГ показали, что он не оказывает существенного влияния на хроническое течение заболевания, хотя и приносит некоторую пользу, уменьшая выраженность обострений. Аналогичным образом, испытания АКТГ при неврите зрительного нерва выявили существенное улучшение в скорости и полноте восстановления зрительной функции в течение первого месяца лечения, но отсутствие различий между группами спустя 1 год. Хотя в нескольких исследованиях, использовавших преднизолон внутрь, сообщалось об аналогичном улучшении функции после обострения, длительное применение стероидов внутрь до 2 лет не оказало влияния на прогрессирование неврологического дефекта.

В начале 1980-х годов опубликованы сообщения как об открытых, так и об слепых исследованиях, которые показали, что внутривенно вводимый преднизолон улучшает в краткосрочной перспективе состояние больных с ремиттирующим рассеянным склерозом. В рандомизированных исследованиях, сравнивавших АКТГ с внутривенным метилпреднизолоном, было показано, что последний не уступает по эффективности АКТГ, но вызывает меньше побочных эффектов. Начальная доза внутривенного метилпреднизолона варьировала от 20 мг/кг/сут в течение 3 дней до 1 г в течение 7 дней. В результате этих сообщений интерес к глюкокортикоидной терапии вновь вырос, так как короткий курс внутривенного введения метилпреднизолона был более удобным для пациента и вызывал меньше побочных эффектов, чем лечение АКТГ.

Рекомендуемая доза метилпреднизолона для внутривенного ведения варьирует от 500 до 1500 мг в день. Ее вводят ежедневно однократно или дробно на протяжении 3-10 дней. Продолжительность терапии может быть укорочена при быстрой реакции или увеличена при отсутствии улучшения.

Риск осложнений при коротких курсах внутривенного метилпреднизолона минимален. Изредка возникают нарушения сердечного ритма, анафилактические реакции и эпилептические припадки. Риск этих побочных эффектов можно свести к минимуму, если проводить инфузию препарата в течение 2-3 часов. Первый курс желательно провести в условиях стационара под наблюдением опытных медицинских работников. Другие осложнения, связанные с введением этого препарата, - малые инфекции (инфекции мочевых путей, оральный или вагинальный кандидоз), гипергликемия, желудочно-кишечные расстройства (диспепсия, гастрит, обострение язвенной болезни, острый панкреатит), психические расстройства (депрессия, эйфория, эмоциональная лабильность), гиперемия лица, нарушение вкуса, бессонница, легкое увеличение массы тела, парестезии, появление угревой сыпи. Хорошо известен также синдром отмены стероидов, возникающий при внезапном прекращении введения высоких доз гормонов и проявляющийся миалгиями, артралгиями, утомляемостью, лихорадкой. Его можно свести к минимуму путем постепенной отмены глюкокортикоидов с помощью преднизона внутрь начиная с дозы 1 мг/кг/сут. Вместо преднизона можно использовать и нестероидные противовоспалительные препараты, например, ибупрофен.

Введение высоких доз глюкокортикоидов уменьшает количество очагов на МРТ, накапливающих гадолиний, вероятно за счет восстановления целостности гематоэнцефалического барьера. Целый ряд фармакологических свойств глюкокортикоидов могут способствовать этим эффектам. Так, глюкокортикоиды противодействуют вазодилятации, тормозя продукции ее медиаторов, включая оксид азота. Иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов может уменьшать проникновение воспалительных клеток в перивенулярные пространства головного мозга. Кроме того, глюкокортикоиды тормозят продукцию провоспалительных цитокинов, уменьшают экспрессию маркеров активации на иммунологических и эндотелиальных клетках, снижают продукцию антител. Они также тормозят активность Т-лимфоцитов и макрофагов и уменьшают экспрессию IL-1,-2,-3, -4, -6, -10, TNFa и ИНФу. Глюкокортикоиды также тормозят экспрессию рецепторов IL-2 и, соответственно, передачу сигнала, а также экспрессию молекул ГКГ класса II на макрофагах. Кроме того, на фоне применения этих средств в большей степени ослабляется функция СD4-лимфоцитов, чем СD8-лимфоцитов. В то же время глюкокортикоиды не оказывают какого-либо постоянного влияния на иммунные показатели при рассеянном склерозе. У большинства больных на фоне лечения не изменяется показатель олигоклональных антител, а временное уменьшение синтеза IgG в ликворе не коррелирует с клиническим улучшением.

Отделить иммуносупрессивный эффект от непосредственного противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов при рассеянном склерозе трудно. Однако весьма примечательны результаты исследования эффективности глюкокортикоидов при неврите зрительного нерва, которое показало, что высокие дозы метилпреднизолона (в отличие от плацебо или преднизона, принимаемого внутрь) снижают риск повторного эпизода демиелинизации в течение 2 лет.

В исследовании Вeck et a1 (1992) 457 больных рандомизировали на 3 группы: одной вводили метилпреднизолон в/в в дозе 1 г/сут на протяжении 3 дней с последующим переходом на преднизон внутрь в дозе 1 мг/кг/сут в течение 11 дней. Второй группе был назначен преднизон внутрь в дозе 1 мг/кг/сут в течение 14 дней, а третьей на этот же срок было назначено плацебо. На 15-й день проводили оценку степени восстановления зрительных функций, при этом состояние полей зрения и контрастная чувствительность (но не острота зрения) были лучше в группе больных, которым в/в вводили метилпреднизолон, чем в двух других группах. К 6-му месяцу после лечения сохранялось легкое, но клинически значимое улучшение по изучаемым показателям. После 2 лет наблюдения выяснилось, что частота рецидивов при неврите зрительного нерва была существенно выше у больных, принимавших преднизон (27%), чем у больных, которым вводился метилпреднизолон (13%) или плацебо (15%). Из числа больных, не удовлетворявших критериям достоверного или вероятного рассеянного склероза при включении в исследование, у 13% (50 из 389) в течение 2 лет возникло второе обострение, позволявшее диагностировать это заболевание. Риск был выше в тех случаях, когда МРТ на момент включения выявляла по меньшей мере два очага с типичными для рассеянного склероза размерами и локализацией. В этой группе риск повторной атаки был существенно ниже при внутривенном введении метилпреднизолона (16%) по сравнению с преднизоном (32%) или плацебо (36%). Однако эффект внутривенно введенного метилпреднизолона, заключавшийся в замедлении развития клинически достоверного рассеянного склероза, не сохранялся на 3-м и 4-м году после лечения.

Основываясь на этих результатах, внутривенное введение высоких доз метилпреднизолона можно рекомендовать для лечения обострений неврита зрительного нерва при наличии патологических изменений на МРТ, если не для увеличения скорости восстановления, то для того, чтобы отсрочить развитие клинически достоверного рассеянного склероза.

Но в последующих исследованиях сравнение назначаемых внутрь глюкокортикоидов (преднизона и метилпреднизолона) со стандартными дозами метилпреднизолона, вводимыми внутривенно, при лечении обострения, не выявило преимуществ внутривенно водимых высоких доз метилпреднизолона. Однако к результатам этого исследования следует относиться критически, поскольку применялись неэквивалентные дозы, отсутствовала контрольная группа, не было выявлено улучшения на фоне внутривенной терапии, которое было продемонстрировано в других исследованиях. Более того, для оценки эффекта не привлекалась МРТ. Следовательно, необходимы более убедительные клинические испытания, которые бы включали оценку состояния гематоэнцефалического барьера (в том числе с помощью МРТ), - с тем, чтобы оценить целесообразность внутривенного введения глюкокортикоидов.

Хроническая иммуносупрессия в лечении рассеянного склероза

[1], [2]

Иммуносупрессия циклофосфамидом

Цитотоксические препараты используются для индукции длительной ремиссии у больных с быстро прогрессирующим рассеянным склерозом. Лучше всего изучена эффективность при рассеянном склерозе циклофосфамида - алкилирующего препарата, разработанного более 40 лет назад для лечения онкологических заболеваний. Циклофосфамид оказывает дозозависимый цитотоксический эффект на лейкоциты и другие быстро делящиеся клетки. Первоначально численность лимфоцитов снижается больше, чем численность гранулоцитов, тогда как более высокие дозы влияют на оба типа клеток. В дозе менее 600 мг/м² число В-клеток уменьшается в большей степени, чем число Т-клеток, причем на СD8-лимфоциты препарат влияет в большей степени, чем на СD-клетки. Более высокие дозы в равной степени влияют на оба типа Т-клеток. Временная стабилизация до 1 года у больных с быстро прогрессирующим заболеванием обеспечивается внутривенным введением высоких доз циклофосфамида (400-500 мг в день в течение 10-14 дней), при этом число лейкоцитов снижается на 900-2000 клеток в 1 мм³. В этих исследованиях не удалось сохранить слепой характер из-за неожиданного развития алопеции у больных, которым вводился циклофосфамид. Возобновление прогрессирования через 1 год отмечено у 2/3 интенсивно леченых больных, что потребовало повторной индукции ремиссии с помощью высоких доз циклофосфамида или ежемесячного однократного («бустерного») введения в дозе 1 мг. Эта схема лечения была эффективнее у молодых лиц с более короткой продолжительностью заболевания. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании не удалось подтвердить эффективность индукции ремиссии циклофосфамидом.

Другие исследования подтвердили эффективность поддерживающих схем циклофосфамида, назначаемых первично или после индукционной схемы у больных с вторично прогрессирующим или ремиттирующим течением. Ежемесячное «бустерное» введение циклофосфамида после проведения индукционной схемы может значительно (до 2,5 лет) отсрочить момент появления резистентности к лечению у больных моложе 40 лет с вторично прогрессирующим рассеянным склерозом. Однако применение препарата существенно ограничено его побочными эффектами, включающими тошноту, рвоту, алопецию, геморрагический цистит. В настоящее время циклофосфамид применяют у небольшой части больных молодого возраста, способных к самостоятельному передвижению, у которых заболевание резистентно к другим методам лечения и продолжает прогрессировать.

Иммуносупрессия кладрибином

Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин) - пуриновый аналог, резистентный к дезаминированию, осуществляемому аденозиндезаминазой. Кладрибин оказывает селективное токсическое действие на делящиеся и покоящиеся лимфоциты, влияя на шунтовой путь, преимущественно используемый этими клетками. Однократный курс лечения может индуцировать лимфопению, сохраняющуюся до 1 года. Хотя в одном из двойных слепых перекрестных исследований было показано, что после применения препарата происходит стабилизация состояния у больных с быстро прогрессирующим заболеванием, эти результаты не были воспроизведены у больных с первично или вторично прогрессирующим рассеянным склерозом. Кладрибин способен угнетать функцию костного мозга, влияя на формирование всех элементов крови. Существенное снижение численности лимфоцитов с маркерами CD3, CD4, CD8 и CD25 сохраняется в течение года после курса лечения. В настоящее время применение кладрибина остается экспериментальным методом лечения.

Иммуносупрессия мигоксантроном

Митоксантрон - антраценедионовый противоопухолевый препарат, тормозящий синтез ДНК и РНК. Эффективность препарата исследована как при ремиттирующем, так и при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе, при этом опробованы дозы 12 мг/м² и 5 мг/м², вводимые внутривенно каждые 3 месяца в течение 2 лет. Результаты показывают, что в сравнении с плацебо более высокая доза митоксантрона приводит к существенному уменьшению частоты обострений и числа новых активных очагов на МРТ, а также снижает скорость накопления неврологического дефекта. В целом, митоксантрон хорошо переносится. Тем не менее, особую озабоченность вызывает его способность оказывать кардиотоксический эффект, из-за чего суммарную дозу митоксантрона, получаемую в течению жизни, рекомендуется ограничивать. В связи с этим постоянное ежеквартальное введение препарата в дозе 12 мг/м² может продолжаться не более 2-3 лет. В настоящее время препарат одобрен к применению у больных как с ремиттирующим рассеянном склерозе (при наличии тенденции к прогрессированию и неэффективности иных средств), так и при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе.

Другие иммуносупрессивные средства

Необходимость длительного лечения рассеянного склероза заставляет исследовать и использовать другие иммуносупрессивные средства, которые были бы более безопасными при длительном введении. Поскольку в исследованиях было показано, что некоторые из этих средств оказывали частичный эффект и несколько замедляли прогрессирование заболевания, они по-прежнему используются у определенной части больных.

Азатиоприн

Азатиоприн - пуриновый антагонист, который превращается в свой активный метаболит 6-меркаптопурин в стенке кишечника, печени и эритроцитах. Препарат главным образом используют для предупреждения отторжения аллотрансплантата, для подавления реакции пересаженной ткани против хозяина, а также в лечении ревматоидного артрита, резистентного к другим методам лечения. 6-меркаптопурин тормозит активность ферментов, обеспечивающих продукцию пурина, что приводит к истощению клеточных запасов пурина и подавлению синтеза ДНК и РНК. В результате препарат оказывает отставленное токсическое действие на лейкоциты, которое относительно избирательно в отношении реплицирующихся клеток, реагирующих на антигены. При неврологических заболеваниях азатиоприн особенно широко используется при миастении и рассеянном склерозе в дозах от 2,0 до 3,0 мг/кг/сут. Тем не менее, у больных с рассеянным склерозом показан лишь ограниченный терапевтический эффект препарата. В 3-летнем двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном Вritish and Dutch Multiple Sclerosis Azathioprine Trial Group (1988), включавшем 354 больных, было показано, что на фоне лечения средняя оценка по EEDS снизилась на 0,62 балла, тогда как на фоне применения плацебо - на 0,8 балла. Некоторое уменьшение средней частоты обострений с 2,5 до 2,2 не было статистически достоверным. В другом исследовании было показано умеренное снижение частоты обострений, которое было более выражено на втором году лечения. Обширный метаанализ проведенных слепых исследований азатиоприна подтвердил небольшие различия в пользу больных, лечившихся азатиоприном, которые проявляются лишь на втором и третьем годах терапии.

При лечении азатиоприном существует минимальный долговременный риск, связанный с некоторым повышением вероятности развития онкологических заболеваний, однако он обнаруживается только в том случае, когда длительность лечения превышает 5 лет. Побочное действие на желудочно-кишечный тракт может привести к мукозиту, проявления которого (при их небольшой выраженности) можно ослабить путем снижения дозы или приема препарата во время еды.

[3], [4], [5], [6], [7], [8]

Циклоспорин

Циклоспорин А выделен из почвенного грибка Tolypocladium inflatum. Он блокирует пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, оказывая тормозящее влияние на пути передачи сигналов, эффективен в предупреждении реакции отторжения трансплантата при пересадке органов и улучшает исходы трансплантации аллогенного костного мозга. Циклоспорин связывается с внутриклеточными иммунофилиновыми рецепторами и действует на кальневрин, серинтреонинфосфатазу. Введение циклоспорина больным с быстро прогрессирующим рассеянным склерозом в дозах, достаточных для поддержания его концентрации в крови на уровне 310-430 нг/мл, в течение 2 лет привело к статистически достоверному, но умеренному уменьшению выраженности функционального дефекта и позволило отсрочить момент, когда больной оказывался прикованным к инвалидной коляске. Однако по ходу исследования из него выпало значительное количество больных, как из группы, принимавших циклоспорин (44%), так и из группы, принимавших плацебо (33%). Первоначальная доза составила 6 мг/кг/сут, в последующем ее корригировали таким образом, чтобы уровень креатинина в сыворотке не повышался более чем в 1,5 раза от исходного уровня. Нефротоксичность и артериальная гипертензия - два наиболее частых осложнения, которые требовали отмены препарата. В другом 2-летнем рандомизированном двойном слепом исследовании был показан благоприятный эффект препарата на скорость прогрессирования рассеянного склероза, частоту его обострений и тяжесть функционального дефекта. В целом, применением циклоспорина при рассеянном склерозе ограничено из-за невысокой эффективности, нефротоксичности и возможности других побочных эффектов, связанных с длительным применением препарата.

[9], [10], [11], [12]

Метотрексат

Прием внутрь малых доз метотрексата зарекомендовал себя как эффективный, относительно нетоксичный метод лечения различных воспалительных заболеваний, прежде всего ревматоидного артрита и псориаза. Метотрексат, являющийся антагонистом фолиевой кислоты, тормозит различные биохимические реакции, влияя на синтез белков, ДНК, РНК. Механизм действия метотрексата при рассеянном склерозе остается неизвестным, однако установлено, что препарат тормозит активность IL-6, снижает уровень рецепторов IL-2 и TNFa, оказывает антипролиферативное действие на мононуклеарные клетки. При ремиттирующем рассеянном склерозе на фоне применения метотрексата отмечается существенное уменьшение частоты обострений. Однако в 18-месячном исследовании не удалось продемонстрировать эффективность препарата при вторично прогрессирующем течении. В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании, включавшем 60 больных с вторично прогрессирующим заболеванием, малые дозы метотрексата (7,5 мг в неделю) не предупреждали ухудшение способности к передвижению, но способствовали сохранению функции верхних конечностей. Таким образом, метотрексат - относительно безопасный метод лечения больных с прогрессирующим рассеянным склерозом, у которых сохраняется способность к самостоятельному передвижению.

Другое неспецифические методы иммунотерапии

Тотальное облучение лимфатических узлов

Тотальное облучение лимфатических узлов используется для лечения как злокачественных новообразований, так и аутоиммунных заболеваний, включая лимфогранулематоз и ревматоидный артрит, резистентный к другим методам лечения. Кроме того, этот метод удлиняет срок выживания трансплантата при пересадке органов и вызывает длительную иммуносупрессию с абсолютным снижением численности лимфоцитов. В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях (в контрольной группе облучение имитировали) было показано, что тотальное облучение лимфатических улов в дозе 1980 c1p в течение 2 недель замедляет прогрессирование заболевания. Эффект коррелировал со степенью лимфопении и пролонгировался назначением малых доз глюкокортикоидов.

Плазмаферез

Имеются сообщения о способности плазмафереза стабилизировать состояние больных с молниеносными формами демиелинизации ЦНС, включая острый рассеянный энцефаломиелит. У больных с рассеянным склерозом плазмаферез в комбинации с АКТГ и циклофосфамидом ускорял восстановление у больных с ремиттирующей формой рассеянного склероза, однако, спустя год, существенного клинического эффекта отметить не удалось. В небольшом рандомизированном простом слепом перекрестном исследовании у больных с вторично прогрессирующим течением сравнение плазфереза и азатиоприна не выявили существенных различий в числе активных очагов по данным МРТ.

Внутривенный иммуноглобулин

В двойном слепом рандомизированном исследовании было показано, что при ежемесячном введении в дозе 0,2 г/кг в течение 2 лет внутривенный иммуноглобулин способен уменьшать частоту обострений и тяжесть неврологического дефекта у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом. Однако эти результаты нуждаются в подтверждении. Как и плазмаферез, иммуноглобулин используется для стабилизации состояния больных с ОРЭМ и молниеносными формами рассеянного склероза. В настоящее время проводятся испытания препарата при лечении резистентных форм неврита зрительного нерва и вторично прогрессирующего рассеянного склероза. В целом место внутривенного иммуноглобулина в лечении рассеянного склероза, а также оптимальная схема его применения остаются неясными.

Глатирамера ацетат

Глатирамера ацетат, ранее называемый кополимером, разрешен к применению у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом в 1996 г. Препарат вводится подкожно ежедневно в дозе 20 мг. Уровень вещества в крови не поддается определению. Препарат представляет собой смесь синтетических полипептидов, состоящих из уксуснокислых солей четырех L-аминокислот - глутамина, аланина, тирозина и лизина. После инъекции глатирамера ацетат быстро распадается на более мелкие фрагменты. Препарат применяется для снижения частоты обострений у больных с ремиттирующим рассеянным склерозом. В основном клиническом испытании III фазы глатирамера ацетат уменьшал частоту обострений на треть. Более выраженное снижение частоты обострений отмечалось у больных с минимальным или легким функциональным дефектом. В месте инъекции могут возникать легкие кожные реакции, в том числе эритема или отек. Хотя препарат редко вызывает системные побочные эффекты, его применение может быть ограничено у больных, испытывающих «вазогенные» реакции сразу после введения. По степени безопасности при беременности препарат отнесен к категории С, что указывает на отсутствие осложнений при его введении беременным животным, тогда как интерфероны отнесены к категории В. Следовательно, при перспективе беременности из иммуномодулирующих средств предпочтение следует отдать именно глатирамера ацетату.

Глатирамера ацетат - один из серии препаратов, разработанных в Вейцмановском институте в начале 1970-х годов для исследования экспериментального аллергического энцефаломиелита. Он содержит аминокислоты, которые в большом количестве представлены в основном белке миелина. Однако вместо того, чтобы вызывать ЭАЭ, вещество предупреждало его развитие у целого ряда лабораторных животных, которым вводили вытяжку белого вещества или основной белок миелина с полным адъювантом Фрейнда. Хотя механизм действия неизвестен, полагают, что препараты непосредственно связывается с молекулами ГКГ класса II с образованием комплекса либо препятствует его связыванию с основным белком миелина. Кроме того, возможна индукция ОБМ-специфических супрессорных клеток.

Результаты основного исследования воспроизвели данные более раннего плацебо-контролируемого исследования, выявившего достоверное снижение частоты обострений и увеличение доли больных без обострений. Однако в двухцентровом исследовании не удалось выявить достоверного замедления нарастания функционального дефекта при вторично прогрессирующем рассеянном склерозе, хотя в одном из центров был отмечен легкий, но статистически значимый эффект.

Основное исследование III фазы было выполнено на 251 больном в 11 центрах и выявило, что на фоне введение глатирамера ацетата отмечается существенное снижение частоты обострений, увеличение доли больных без обострений, удлинение времени до возникновения первого обострения у больных. О способности препарата замедлять прогрессирование неврологического дефекта косвенно свидетельствовало то, что у более значительной части больных, лечившихся плацебо, отмечено ухудшение по EDSS на 1 пункт и более и что у более значительной части больных, лечившихся активным препаратом, оценка по EDSS улучшилась на 1 балл и более. Однако процент больных, у которых состояние не ухудшалось, в обеих группах был примерно одинаков. Побочные эффекты при лечении глатирамера ацетатом в целом были минимальными, по сравнению с таковыми при лечении интерферонами. Тем не менее, у 15% больных отмечена преходящая реакция, характеризующаяся приливом, ощущением сдавления грудной клетки, сердцебиением, тревогой, одышкой. Аналогичные ощущения возникали лишь у 3,2% больных, лечившихся плацебо. Эта реакция, причина которой неизвестна, продолжается от 30 с до 30 мин и не сопровождается изменениями на ЭКГ.