Синдром Туретта - Что происходит?

Патогенез синдрома Туретта

Генетика

Полагают, что синдром Туретга наследуется как моногенное аутосомно-доминантное заболевание с высокой (но не полной) пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью патологического гена, выражающейся в развитии не только синдрома Туретта, но, возможно, ОКР, хронических тиков - XT и транзиторных тиков - TT. Генетический анализ показывает, что XT (и, возможно, ТТ) могут быть проявлением того же генетического дефекта, что и синдром Туретта При исследовании близнецов установлено, что в монозиготных парах уровень конкордантности выше (77-100% для всех вариантов тиков), чем в дизиготных парах - 23%. В то же время у однояйцевых близнецов наблюдается выраженная дискордантность по тяжести тиков. В настоящее проводится генетический анализ сцепления, с тем чтобы идентифицировать хромосомную локализацию возможного гена синдрома Туретта.

Дисфункция базальных ганглиев

Предполагают, что первично при синдроме Туретта в патологический процесс вовлекаются базальные ганглии. С дисфункцией базальных ганглиев связаны такие расстройства движений, как болезнь Паркинсона или хорея Гентингтона. Накапливаются данные нейровизуализационных исследований, которые свидетельствуют о наличии у больных с синдромом Туретта структурных или функциональных изменений в базальных ганглиях. Например, объем базальных ганглиев (особенно чечевицеобразного ядра, обеспечивающего регуляцию движений) с левой стороны у больных с синдромом Туретта оказался несколько меньше, чем у контрольной группы. Кроме того, у многих больных с синдромом Туретта выявляющаяся в норме асимметрия базальных ганглиев отсутствует или имеет обратный характер. В другом исследовании установлено существенное снижение активности в базальных ганглиях с правой стороны у 5 из 6 больных с синдромом Туретта, но ни у одного из здоровых в контрольной группе. При исследовании 50 больных с синдромом Туретта выявлена гипоперфузия в левом хвостатом ядре, передней поясной и дорсолатеральной префронтальной коре слева.

При количественном МРТ исследовании монозиготных пар, дискордантных по тяжести тиков, у близнецов с более тяжелым заболеванием отмечено относительное уменьшение объема правого хвостатого ядра и левого бокового желудочка. Установлено также отсутствие нормальной асимметрии боковых желудочков. Объем других структур мозга и степень их асимметрии не отличались у пар близнецов, однако у всех близнецов, конкордатных по доминирующей руке, отсутствовала нормальная асимметрия хвостатых ядер. При исследовании монозиготных пар, дискордантных по тяжести синдрома Туретта, уровень связывания радиофармпрепарата йодобенэамида, блокирующего дофаминовые D2-рецепторы, в хвостатом ядре у близнецов с более тяжелой симптоматикой был существенно выше, чем у близнецов с легкой симптоматикой. Это позволило предположить, что тяжесть тиков зависит от гиперчувствительности дофаминовых D2-peцепторов. С другой стороны, подобные исследования среди близнецов указывают на важность внешних факторов, влияющих на фенотипическое выражение синдрома Туретта.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Нейрохимические гипотезы

Роль дисфункции дофаминергических систем в патогенезе синдрома Туретта доказывается ослаблением симптомов под влиянием блокаторов дофаминовых рецепторов и их усилением под действием веществ, усиливающих активность центральных моноаминергических систем (L-ДОФА, психостимуляторы). Посмертные исследования указывают на увеличение численности либо самих дофаминергических нейронов, либо зон пресинаптического обратного захвата дофамина в хвостатом ядре и скорлупе. Эти находки подтверждаются исследованием, выявившим увеличение на 37% накопления в стриатуме лиганда, специфически связывающегося с пресинаптическим транспортером дофамина. Другой результат, также подтверждающий вовлечение дофаминергических систем, - снижение уровня гомованильной кислоты в цереброспинальной жидкости, что может отражать уменьшение кругооборота дофамина в ЦНС.

На возможную дисфункцию норадренергических систем указывают терапевтический эффект агонистов а2-адренорецепторов и другие нейрохимические исследования. У детей и взрослых с синдромом Туретта отмечается уплощенная кривая секреции гормона роста в ответ на введение клонидина. У больных с синдромом Туретта отмечено также увеличение в церебро-спинальной жидкости уровня НА и его основного метаболита 3-метокси-4-гидроксифенилгликоля (MHPG) по сравнению с таковыми в группах контроля и у больных с ОКР. Кроме того, уровень в плазме адренокортикотропного гормона (АКТГ) до и после люмбальной пункции и экскреция НА с мочой у больных синдромом Туретта оказался выше, чем в норме. Содержание НА в моче коррелировало с оценкой тяжести тиков.

Ученые выявили существенно более высокую концентрацию кортикотропин-релизинг фактора (КРФ) в цереброспинальной жидкости больных с синдромом Туретта - по сравнению с нормой и аналогичными показателями у больных с ОКР Взаимодействие между КРФ и НА в развитии стрессовой реакции может объяснять усиление тиков при повышенной тревожности и стрессе.

Вовлечение опиоидной системы в патогенез синдрома Туретта возможно через поражение эндогенных опиоидных проекций из стриатума в паллидум и черную субстанцию. Это мнение подтверждают данные, свидетельствующие об экспрессии динорфина (эндогенного опиоида) ГАМ-ергическими проекционными нейронами стриатума, а также о возможности индукции гена продинорфина через Dl-подобные дофаминовые рецепторы. С другой стороны, ген, кодирующий препроэнкефалин, находится под тоническим ингибиторным влиянием дофаминовых D1-рецепторов. Изменение содержания динорфина отмечено у больных с синдромом Туретта. В патогенез синдрома Туретта вовлечены и другие нейромедиаторные системы: серотонинергическая, холинергическая, а также возбуждающие и тормозные пути с аминокислотными медиаторами.

Экзогенные факторы

Исследование монозиготных близнецов, дискордантных по тяжести симптомов синдрома Туретта, показало, что у близнеца с более тяжелой симптоматикой был при рождении вес был ниже, чем у близнеца с более легкими проявлениями. На фенотипическую экспрессию синдрома Туретта, возможно, влияют и другие экзогенные факторы, в частности действующие в перинатальном периоде (в том числе токсические вещества, принимаемые матерью лекарственные препараты, материнский стресс), а также перегревание, прием кокаина, психостимуляторов или анаболических стероидов. Определенную роль могут играть и инфекции, особенно бета-гемолитический стрептококк группы A.

Некоторые ученые полагают, что аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство может быть парциальным выражением хореи Сиденгама, проявляющимся внешне как синдром Туретта. К особенностям этого расстройства относятся: внезапное начало заболевания с развитием симптомов ОКР, избыточных движений и/или гиперактивности, волнообразное течение с чередованием обострений и ремиссий, наличие анамнестических или клинических признаков недавней стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей. Во время острой фазы при неврологическом осмотре могут выявляться мышечная гипотония, дизартрия, хореиформные движения. Проведенные наблюдения выявили у больных с синдромом Туретта повышенный уровень антинейрональных антител к хвостатому ядру, что созвучно обнаружению Husby повышенного уровня антинейрональных антител при хорее Сиденгама. Недавние исследования показали, что у части больных с ОКР и тиками, начавшимися в детском возрасте, выявляется маркер В-клеток, обнаруженный ранее при ревматизме.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]