Аутосомно-рецессивный гипер IgM синдром: причины, симптомы, диагностика, лечение

Аутосомно-рецессивный гипер IgM синдром, связанный с дефицитом активационной цитидин дезаминазы (HIGM2)

Вслед за открытием молекулярной основы Х-сцепленного гипер-IgM синдрома появились описания больных мужского и женского пола с нормальной экспрессией CD40L, повышенной чувствительностью к бактериальным, но не оппортунистическим инфекциям, и в некоторых семьях - с аутосомно-рецессивным типом наследования. В 2000 году Revy ссоавт. опубликовали результаты изучения такой группы пациентов с гипер-IgM синдромом, обнаружившие мутацию в гене, кодирующем активационно индуцируемую цитидин-дезаминазу (AICDA).

Ген активационно-индуцируемой цитидин-дезаминазы (AICDA), локализованный на хромосоме 12р13, состоит из 5 экзонов и кодирует протеин, состоящий из 198 аминокислот. Мутации, наиболее часто гомозиготные, редко гетерозиготные, обнаруживаются преимущественно в 3 экэоне.

AID принадлежит к семейству цитидин-дезаминаз. AID является РНК-редактирующим ферментом, воздействующим на один или несколько субстратов матричной РНК. Однако недавно были получены убедительные доказательства прямого воздействия цитидин-дезаминазы на ДНК. Следуя этой модели, было предположено, что AID конвертирует дезоксицитидин (dC) в дезоксиуридин (dU) в одной цепи ДНК. В настоящее время известно, что AID необходимо взаимодействие со специфическим коферментом (ферментами) для индукции рекомбинации переключения классов. Было также показано, что блок рекомбинации переключения классов возникает до двуцепочечных разрывов ДНК мю-области переключения. Таким образом, точный механизм функционирования AID не совсем понятен, хотя очевидна важная роль этого фермента в рекомбинации переключения классов иммуноглобулинов и соматической гипермутации.

Симптомы

Больные с дефицитом AID заболевают в раннем детстве, в клинической картине доминируют повторные бактериальные инфекции респираторного тракта и ЖКТ, Тем не менее, вследствие более мягкого клинического фенотипа, обусловленного отсутствием оппортунистических инфекций у данной группы больных, многим из них диагноз иммунодефицита ставится после 20 лет. Аналогично больным с мутацией в CD40, у больных с AID дефицитом отмечаются значительно сниженные уровни IgG и IgA, и нормальный или повышенный IgM. Cпeцифические антитела класса IgG к Т-зависимым белковым антигенам отсутствуют, в то время как присутствуют IgM изогемоагглютинины.

Количество CD19⁺ В-лимфоцитов и CD27⁺ В-клеток памяти нормально, и Т-клеточный иммунитет обычно сохранен. Характерной клинической находкой у этих больных является лимфоидная гиперплазия, с гигантскими герминативными центрами, состоящими из пролиферирующих В-лимфоцитов ,одновременно экспрессирующих IgM, IgD и CD38.

Диагностика

Диагноз дефицита AID должен быть заподозрен у больных с нарушенными показателями сывороточных иммуноглобулинов, соответствующих гипер-IgM синдрому, в сочетании с нормальной экспрессией лиганда CD40, и неспособностью лимфоцитов периферической крови, при стимуляции in vitro анти-СD40 и лимфокинами, продуцировать иные, кроме IgM, классы иммуноглобулинов. Подтвердить молекулярный диагноз, можно только обнаружив мутацию в гене AID.

Лечение

Регулярная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином (400-600 мг/кг/мес.) позволяет уменьшить частоту инфекционных проявлений, но не влияет на лимфоидную гиперплазию.

[1], [2], [3], [4]