Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром: симптомы, диагностика, лечение

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (X-Linked lymphoproliferative syndrome - XLP) является редким наследственным заболеванием, характеризующимся нарушением иммунного ответа на вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus-EBV). Впервые XLP был выявлен в 1969 году David Т. Purtilo et al., наблюдавшими семью, в которой мальчики погибали от инфекционного мононуклеоза. Заболевание было названо «синдромом Дункан» - по фамилии этой семьи. Спустя некоторое время, этот иммунодефицит стал обозначаться в литературе как Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром, а в 1998 году был идентифицирован ген, повреждение которого приводит к болезни Дункан - SH2D1A (SAP, DSHP).

Патогенез Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома

EBV отностится к семейству человеческих герпес-вирусов, он персистирует в клетках хозяина в течение всей жизни. Внедрение EBV в организм приводит к развитию различных состояний, от бессимптомного носительства до развития тяжелых EBV инфекций, лимфопролиферативных и онкологических заболеваний.

Вирусная частица состоит из оболочки - суперкапсида, несущей капсидные гены (вирусный капсидный антиген - VCA и ранний антиген - ЕА) и поверхностные гликопротеины, способствующие внедрению вируса в клетку; тега-мента, включающего белки, необходимые для репликации вируса; ядра, содержащего вирусную ДНК, заключенного в оболочку - нуклеокапсид. Одна часть них белков ответственна за внедрение в клетки-мишени и репликацию вируса. Действие других вирусных протеинов направлено на снижение уэнаваемости EBV иммунной системой хозяина в течение латентной персистенции. Вирусный геном представляет собой двуцепочечную ДНК, состоящую примерно из 172 тысяч пар нуклеотидов, кодирующих около 100 протеинов.

Инфицированного EBV среди населения в среднем составляет 90%. В 70% случаев инфицирование происходит до 3 лет. К 50 годам инфицированность ЕBV достигает 100%. Большинство людей переносит инфекцию субклинически или в виде легкого катарального синдрома в детском и подростковом возрасте. Клинически выраженная первичная инфекция протекает главным образом в ниде инфекционного мононуклеоза в возрасте 5-15 лет. После перенесенной первичной EBV-инфекции остается персистенция вируса в В-клетках памяти на протяжении всей жизни.

Внедрение E8V в клетки иммунной системы ведет к реализации цепочки сложных взаимодействий вирусных белков с клеточными протеинами, результатом которых является поликлональная активация трансформированных вирусом лимфоцитов.

В норме иммунный ответ на продуктивную (острая или реактивация латентной) инфекцию EBV осуществляется посредством элиминирования инфицированных вирусом В-кпеток цитотаксическими Т-лимфоцитами (преимущественно CD8+) и NK-клетками и действием нейтрализующих антител, которые тормозят распространение вируса между клетками-мишенями.

Активация Т- и NK-клеток инициируется взаимодействием лигандов зараженного В-лимфоцита с поверхностными молекулами, относящиеся к суперсемейству иммуноглобулинов, гомологичными CD2: Сигнальной молекулой, активирующей лимфоциты (signaling Lymphocytic activation molecule - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. В результате соединения SLAM с SLAM-ассоциированным протеином (SAP) в цитоплазме Т-клетки происходит передача сигнала активации лимфоцита. SAP необходим и для передачи активационного сигнала с 2В4 на NK-клетках.

При заражении EBV индивидуумов с дефектами гена SAP реализуется фенотип Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома. Для таких больных характерно нарушение активации и снижение цитотоксичности CD8+ и NK-клеток, уменьшение синтеза провоспалительных и регуляторных цитокинов.

Симптомы Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома

В результате нарушения иммунного ответа, ведущего к неконтролируемой пролиферации трансформированных EBV В-лимфоцитов и заражению вирусом новых клеток-мишеней, происходит дебют клинико-иммунологических проявлений XLP. Описано четыре наиболее часто распространенных фенотипа XLP: тяжелый и, чаще фатальный, инфекционный мононуклеоз, злокачественные лимфопролиферативные состояния (лимфомы, лейкозы - преимущественно, В-клеточные), анемия или панцитопения, в том числе и вследствие вирус-индуцированного гемофагоцитарного синдрома, дисгаммаглобулинемия. Описано также развитие системного некротизирующего лимфоидного васкулита с хориоретинитом. Причины развития того или иного фенотипа XLP недостаточно изучены. Наиболее вероятно, что сочетание генетических факторов с внешними предопределяет различные клинические проявления.

Среди внешних факторов наибольшее значение для развития определенных клинических проявлений имеет контакт больного XLP с EBV. Инфицирование вирусом является триггерным механизмом формирования наиболее тяжелых, быстропрогрессирующих и фатальных заболеваний, таких как фульминантный инфекционный мононуклеоз, гемофагоцитарный синдром. В 10% случаев фенотип XLP появляется до инфицирования EBV. Как правило, в этом случае, развиваются дисгаммаглобулинемия и лимфомы.

Наиболее тяжелым проявлением XLP является фульминантный инфекционный мононуклеоэ, который у 58% пациентов ведет к летальному исходу. У больных отмечаются эпизоды лихорадки с лейкоцитозом и появлением атипичных мононуклеаров, лимфоаденопатия и гепатоспленомегалия в результате лимфоцитарной инфильтрации. Может наблюдаться макуло-папулезная сыпь, катаральные явления, тяжело текущий тонзиллит. Тяжесть течения определяется прогрессивного повреждения гепатоцитов с формированием обширных некрозов. Повреждение клеток и сосудов печени происходит под воздействием ци-токинов, вырабатываемых мигрирующими из циркуляции цитотоксическими Т-лимфоцитами. Острая быстропрогрессирующая печеночная недостаточность является наиболее частой причиной смерти XLP-пациентов, развивших инфекционный мононуклеоз.

Цитопении как острые состояния у больных XLP развиваются более редко. Это может быть изолированная красноклеточная анемия, апластическая или аутоиммунная анемия. Наиболее тяжелые цитопении наблюдаются вследствие развития вирус-ассоциированного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ), который является результатом В-клеточной экспансии костного мозга, Т-клеточной цитотоксичности и цитокинемии. Клиника вирус-ассоциированного ГЛГ может развиваться как на фоне тяжелого инфекционного мононуклеоза, так и самостоятельно. Основные его проявления - это прогрессирующая цитопения с поражением одного или нескольких ростков кроветворения, явления лимфогистиоцитарной гиперплазии и фагоцитоза клеток крови в костном мозге, реже - в других органах. При отсутствии лечения лимфогистиоцитарная активация ведет к летальному исходу в результате осложнений (тяжелые инфекции, кровотечения,сердечно-легочная недостаточность) почти в 100% случаев.

Дисгаммаглобулинемии, как уже сказано выше, могут развиваться как у EBV-позитивных, так и у EBV-негативных пациентов с XLP, Наиболее часто наблюдаются различные виды гипогаммаглобулинемий: снижение уровней всех иммуноглобулинов, селективный дефицит IgA, дефицит IgA и IgG при нормальном или повышенном уровне IgM. Реже отмечаются гипергаммаглобулинемии. Иммунодефицит у пациентов с XLP носит комбинированный характер, что ведет к развитию не только тяжелых бактериальных, на и грибковых, вирусных и оппортунистических инфекций.

Неконтролируемая поли- и олигоклональная лимфопролиферация у 30% пациентов с XLP ведет к развитию лимфом. Чаще, это B-клеточные неходжкинсккие или ходжкинские лимфомы, в том числе иммунобластные саркомы, реже встречаются Т- и NK-клеточные лимфомы, назофарингеальные и гастроинтестинальные карциномы, гладкомышечные опухоли. Локализация их в большинстве случаев экстранодальная, около 80% из них развиваются в илеоцекальном углу.

Диагностика XLP часто бывает труд ной в связи с полиморфностью клинической картины и редкостью данной болезни. Однако, порой, от ранней и правильной диагностики зависит прогноз заболевания.

Окончательным подтверждением диагноза XLP является обнаружение мутации гена SH2D1A с помощью проведения молекулярно-генетического анализа. Однако поломки в гене SAP выявляются только у 60-70% пациентов с типичной клиникой XLP и наличием положительного семейного анамнеза. Отсутствие мутации при проведении генетического анализа не должно исключать диагноз XLP. При исследовании экспрессии SAP у больных с XLP-фенотипом без выявленной мутации и у пациентов с генетически подтвержденным диагнозом она была низкой или отсутствовала вообще в обоих случаях. Таким образом, для диагностики заболевания у пациентов с типичным и атипичным XLP-фенотипами рекомендуется использовать сочетание генетического анализа SH2D1A и оценки уровня экспрессии SAP.

Диагностику XLP затрудняет атипичное течение заболевания, которое может скрываться под маской других первичных иммунодефицитов, первичного ГЛГ, гемобластозов и других злокачественных новообразований. Чаще всего, при снижении уровней одной или нескольких фракций иммуноглобулинов, сопряженном с инфекционными осложнениями, аутоиммунными заболеваниями (иммунные цитопении, гемофагоцитарный синдром, аутоиммунно-воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта), злокачественными процессами, и при исключении других иммунодефицитов с дефектами антителопродукции, диагностируется общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН). При генетическом исследовании у нескольких больных с ОВИН и наличием семейного анамнеза диагностирован XLP. Таким образом, анализ гена 5H2D1A следует проводить всем пациентам мужского пола с картиной ОВИН, особенно, если водной семье встречается более одного случая ОВИН у лиц мужского пола.

Лечение Х-сцепленного лимфопролиферативного синдрома

Единых подходов к терапии больных с XLP не выработано. Различные профилактические режимы могут быть использованы в случае выявления дефекта на доклинических этапах течения XLP. Прежде всего, предположить заболевание можно у мальчиков с характерным семейным анамнезом и серо- или PCR-негативных в отношении EBV. В качестве профилактического средства возможно применение ацикловира. Было показано, что его раннее назначение ингибирует репликацию вируса в ротоглотке. С профилактической целью некоторые авторы рекомендуют применять терапию ВВИГ. Однако, ни ацикловир, ни внутривенный иммуноглобулин не предотвращают инфицирования EBV.

При развившейся клинической картине одного из фенотипов XLP необходима специфическая терапия. При гипогаммаглобулинемиях рекомендуется применять внутривенный иммуноглобулин ежемесячно в поддерживающей дозе, а также антибактериальную терапию.

Для лечения фульминантного инфекционного мононуклеоза использовали сочетание высоких доз ацикловира - 500 мг/м² и метилпреднизолона (до 5-6 мг/кг/сут.), высокодозовую терапию ВВИГ с высоким титром анти-EBV антител и сочетание высокодозовой терапии ВВИГ с интерфероном-альфа, однако при использовании обеих схем терапии удалось получить только кратковременный положительный эффект.

При развитии гемофагоцитарного синдрома рекомендуется лечение по протоколу HLH-94 - сочетание высоких доз дексаметазона с этопозидом (VP-16) в течение 15 месяцев, или по протоколу иммуносупрессии, предложенному N. Jabado. Оба протокола позволяют контролировать лимфоцитарно-макрофагальную активацию в рамках XLP и, в дальнейшем, провести ТГСК.

Для лечения злокачественных заболеваний, возникающих на фоне XLP, применяются соответствующие стандартные протоколы антинеопластической терапии.

Прогноз

Учитывая плохой прогноз течения заболевания, радикальным методом лечения XLP является ТГСК до момента инфицирования EBV, однако опыт проведения трансплантаций весьма ограничен.