Болезнь Вильсона-Коновалова - Патогенез

При болезни Вильсона-Коновалова имеется генетический дефект синтеза в печени церулоплазмина (медь-оксидазы), относящегося к а2-глобулинам. Значение церулоплазмина заключается в том, что он удерживает медь в крови в связанном состоянии. С пищей организм получает за сутки около 2-3 мг меди, в кишечнике примерно половина этого количества всасывается, поступает в кровь, связывается с церулоплазмином, доставляется к тканям и включается в специфические апоферменты.

Медь участвует в гемопоэзе, образовании костей. Небольшое количество меди находится в крови в ионизированной форме и выделяется с мочой.

При нарушении синтеза церулоплазмина увеличивается содержание в крови меди, не связанной с церулоплазмином, и она начинает откладываться в органах и тканях - печени, почках, головном мозге, поджелудочной железе и др. Этому способствует увеличение всасывания меди в кишечнике, что также наблюдается при этом заболевании. Накопление меди подавляет активность сульфгидрильных групп окислительных ферментов, нарушает тканевое дыхание, гликолиз и оказывает токсическое влияние на головной мозг.

Молекулярно-генетические механизмы

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Его распространённость составляет примерно 1:30 000, а частота носительства дефектного гена - 1:90. Ген болезни Вильсона расположен на длинном плече хромосомы 13, он клонирован и изучен. Ген кодирует переносящую медь АТФ-азу, с которой связывается 6 атомов меди. Местоположение в клетке и точная функция этого переносчика неясны. Возможно, он участвует в экскреции меди с жёлчью или в переносе её на церулоплазмин. В настоящее время при болезни Вильсона выявлено более 25 различных мутаций гена. Большинство из них приводят к изменениям скорее в функциональном домене АТФ-азы, чем в участках, связывающих медь. У многих больных мутацию идентифицировать не удаётся. Существует предположение, что при мутациях, приводящих к нарушению функционального домена, заболевание проявляется в более раннем возрасте. У большинства больных мутации на каждой из хромосом различны, что затрудняет установление соответствия между фенотипом и генотипом. Многообразие мутаций делает их исследование у отдельных больных с целью установления диагноза нецелесообразным.

Анализ гаплотипа, представляющий собой исследование аллелей маркёров-микросателлитов, расположенных вблизи дефектного гена на хромосоме 13, сыграл важную роль в установлении локуса этого гена. Однако и после клонирования дефектного гена этот анализ не утратил своего значения и применяется для исключения болезни Вильсона у братьев и сестёр больного или установления их гомо- или гетерозиготности по дефектному гену или нормы.

Это важно, поскольку у гетерозиготных носителей заболевание не развивается. Существует связь между гаплотипом и некоторыми мутациями, что может помочь в выявлении новых мутаций.

Крысы линии LEC (Long-Evans Cinnamon) являются естественной моделью для изучения болезни Вильсона. У них в течение первых нескольких месяцев жизни отмечаются значительное накопление меди в печени, низкий уровень церулоплазмина в сыворотке и развитие острого, а позднее и хронического гепатита. Эти изменения можно предотвратить назначением пеницилламина. В основе генетического дефекта у этих инбредных крыс лежит делеция гена переносящей медь АТФ-азы, который гомологичен гену болезни Вильсона.

Снижение экскреции меди с жёлчью при болезни Вильсона, а также в эксперименте на животных приводит к накоплению токсических количеств меди в печени и в других тканях. В результате перекисного окисления липидов происходит повреждение митохондрий, которое в эксперименте удаётся уменьшить с помощью витамина Е.

В норме у новорождённых значительно повышено содержание меди в печени и снижен уровень церулоплазмина в сыворотке. У новорождённых морских свинок содержание меди в тканях и уровень связывающего медь белка в плазме вскоре становятся такими же, как у взрослых особей. Остаётся неясным, связан ли этот процесс с изменением активности гена болезни Вильсона.

Патоморфология

Печень

Степень изменений ткани печени может быть разной - от перипортального фиброза до субмассивного некроза и выраженного крупноузлового цирроза.

При гистологическом исследовании выявляют баллонную дистрофию и многоядерные клетки печени, скопления гликогена и гликогеновую вакуолизацию ядер гепатоцитов. Характерна жировая инфильтрация гепатоцитов. Клетки Купффера обычно увеличены в размерах. У некоторых больных эти изменения особенно ярко выражены; выявляются тельца Мэллори, что напоминает морфологическую картину острого алкогольного гепатита. У части больных наблюдаются изменения в печени, свойственные хроническому гепатиту. Гистологические изменения в печени при болезни Вильсона не являются диагностическими, однако выявление описанных выше изменений у молодых больных с циррозом печени позволяет заподозрить это заболевание.

Метод выявления меди окрашиванием рубеановой кислотой или родамином ненадёжен, поскольку медь распределяется неравномерно и в узлах регенерации отсутствует. Накопление меди обычно происходит в перипортальных гепатоцитах и сопровождается появлением атипичных отложений липофусцина.

Электронная микроскопия

Даже при бессимптомном течении заболевания выявляют аутофагические вакуоли и крупные изменённые митохондрии. Жировая инфильтрация может быть связана с повреждением митохондрий. Можно видеть инфильтрацию межклеточного пространства волокнами коллагена, а также светлые и тёмные клетки печени.

Поражение других органов

В почках выявляют жировые и гидропические изменения, отложение меди в проксимальных извитых канальцах.

Кольцо Кайзера-Флейшера образуется при отложении содержащего медь пигмента в десцеметовой оболочке по периферии задней поверхности роговицы.