Болезнь Вильсона-Коновалова - Лечение

Препарат выбора лечения болезни Вильсона-Коновалова - пеницилламин. Он связывает медь и увеличивает её суточную экскрецию с мочой до 1000-3000 мкг. Лечение начинают с назначения внутрь пеницилламина гидрохлорида в дозе 1,5 г/сут в 4 приёма перед едой. Улучшение развивается медленно; требуется по крайней мере 6 мес непрерывного приёма препарата в этой дозе. Если улучшения не наступает, дозу можно увеличить до 2 г/сут. У 25% больных с поражением центральной нервной системы состояние может вначале ухудшиться и.лишь после этого появляются признаки улучшения. Уменьшается или исчезает кольцо Кайзера-Флейшера. Речь становится более чёткой, тремор и ригидность уменьшаются. Нормализуется психический статус. Восстанавливается почерк, что является хорошим прогностическим признаком. Улучшаются биохимические показатели функции печени. Биопсия выявляет снижение активности цирроза. Улучшения не наблюдается при необратимом повреждении тканей, развившемся ещё до начала лечения, или при несоблюдении больным рекомендованной схемы лечения. О неэффективности лечения можно говорить не ранее чем через 2 года при регулярном приёме оптимальных доз препарата. Это минимальный срок, необходимый для адекватной начальной терапии.

Об эффективности такой терапии судят по улучшению клинической картины, снижению уровня свободной меди в сыворотке ниже 1,58 мкмоль/л (10 мкг%) (общее количество меди в сыворотке минус количество меди, связанной с церулоплазмином), а также по уменьшению содержания меди в тканях организма, о котором судят по снижению суточной экскреции её с мочой до 500 мкг и менее. Данные о том, снижается ли содержание меди в печени до нормальных значений, противоречивы, но даже если это и происходит, то только после многих лет лечения. Точное определение содержания меди затрудняется тем, что она неравномерно распределена в печени. При положительных результатах начальной терапии дозу пеницилламина снижают до 0,75-1 г/сут. Для суждения об устойчивости достигнутого улучшения у больных с хорошим ответом на лечение необходимо регулярное определение уровня свободной меди в сыворотке и суточной экскреции меди с мочой. Прекращение приёма пеницилламина может привести к обострению болезни с фульминантным течением.

Лечение болезни Вильсона

• Начальная доза пеницилламина 1,5 г/сут
• Наблюдение за клиническим течением, уровнем свободной меди в сыворотке, уровнем меди в моче
• Поддерживающая терапия: снижение дозы до 0,75-1 г/сут

Побочные эффекты при лечении болезни Вильсона пеницилламином наблюдаются примерно у 20% больных. Они могут проявиться в течение первых нескольких недель лечения в виде аллергической реакции с лихорадкой и высыпаниями, лейкопенией, тромбоцитопенией и лимфаденопатией. Эти явления исчезают после прекращения приёма пеницилламина. После разрешения аллергической реакции пеницилламин можно вновь назначить в постепенно возрастающих дозах в сочетании с преднизолоном. Примерно через 2 нед преднизолон постепенно отменяют. Кроме того, пеницилламин может также вызывать протеинурию и волчаночноподобный синдром. Возможно развитие серпигинозного перфорирующего эластоза и одрябления кожи (преждевременное старение кожи). Последнее осложнение зависит от дозы принимаемого препарата, поэтому не рекомендуется длительное лечение дозами, превышающими 1 г/сут. При развитии тяжёлых или устойчивых побочных эффектов пеницилламина его заменяют другим хелатором меди - триентином.

Количество лейкоцитов и тромбоцитов в течение первых 2 мес лечения пеницилламином определяют 2 раза в неделю, затем 1 раз в месяц в течение 6 мес; в дальнейшем исследование можно проводить реже. Одновременно по такой же схеме исследуют протеинурию. Клинические проявления недостаточности пиридоксина при лечении пеницилламином хотя теоретически возможны, но встречаются чрезвычайно редко. При назначении больших доз пеницилламина к лечению можно добавить пиридоксин.

Если лечение пеницилламином невозможно, используют триентин (тетраэтилентетрамин гидрохлорид), который менее эффективно, чем пеницилламин, выводит медь с мочой, но даёт клинический эффект.

Всасывание меди в желудочно-кишечном тракте подавляет цинк, назначаемый в виде ацетата по 50 мг 3 раза в сутки в перерывах между приёмом пищи. Несмотря на накопленный опыт, его клиническая эффективность и значение при длительном лечении недостаточно изучены. Возможны побочные эффекты, включая желудочно-кишечные расстройства, но эти эффекты не столь выражены, как у пеницилламина. Применять этот препарат следует лишь при неэффективности длительного приёма пеницилламина или при указании на побочные реакции в анамнезе при лечении пеницилламином и триентином.

Для восстановления походки, навыка письма и общей двигательной активности можно использовать физиотерапию.

Хотя диета с низким содержанием меди не имеет существенного значения, тем не менее следует воздержаться от употребления продуктов с высоким содержанием меди (шоколад, арахис, грибы, печень, ракообразные).

Принципы лечения болезни Вильсона-Коновалова

Как только диагноз установлен, больному должен быть назначен препарат, снижающий содержание меди в организме. Кроме того, больной должен избегать пищевых продуктов с высоким содержанием меди, например, красного мяса, печени, шоколада, орехов, грибов, моллюсков и ракообразных. Важно проверить содержание меди в основном источнике воды, которую пьет больной. В первые месяцы лечения больных следует регулярно осматривать, чтобы вовремя заметить побочные эффекты применяемого препарата или ухудшение симптоматики. Для выведения меди из организма чаще всего используют D-пеницилламин. Нередко лечение рекомендуют начинать с дозы 250 мг 4 раза в день. Однако в 10-30% случаев у больных с развившимися неврологическими проявлениями в первые несколько месяцев лечения развивается ухудшение. Это ухудшение может быть связано с первоначальным повышением уровня меди в сыворотке вследствие мобилизации запасов меди в печени и периферических тканях, что может вести к дополнительному повреждению мозга. Поэтому оптимальнее начинать лечение с более низкой дозы D-пеницилламина - 250 мг 1-2 раза вдень под контролем содержания свободной меди в сыворотке и суточной экскреции меди с мочой. Препарат следует принимать за 30-60 мин до еды. Суточная экскреция меди с мочой должна поддерживаться на уровне 125 мкг. В последующем дозу D-пеницилламина повышают до 1 г/сут, как только уровень свободной меди в сыворотке и суточная экскреция меди с мочой начинают снижаться. В процессе лечения следует регулярно контролировать содержание меди и церулоплазмина в сыворотке, а также суточную экскрецию меди с мочой (чтобы проверить регулярность приема больным препарата). Ежегодно проводят исследование роговицы с помощью щелевой лампы для оценки эффективности лечения.

Поскольку для D-пеницилламина характерна высокая частота побочных эффектов, в течение первого месяца необходимо 2-3 раза в неделю проводить клинический анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, определением лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов и не менее 1 раза в неделю - анализ мочи. D-пеницилламин может вызывать волчаночный синдром, дерматит, стоматит, лимфоаденонатию, тромбоцитопенню, агранулоцитоз и другие осложнения.

Для удаления избытка меди из организма используют также британский антилюизит, триэтилен-тетрамин (триен, триентин), а для ограничения поступления меди в организм - препараты цинка. Дозатриена обычно составляет 1-1,5 г/сут. Контроль во время лечения триеном проводят так же, как и при приеме D-пеницилламина. Препарат может вызывать дисфункцию почек, угнетение костного мозга, дерматологические осложнения.

Ацетат цинка (150 мг/сут) особенно часто применяют при непереносимости D-пеницилламина или триена. Ацетат цинка хорошо переносится, редко вызывает побочные эффекты и эффективен в качестве поддерживающей терапии, но не рекомендуется для начального лечения. Однако ацетат цинка может вызывать раздражение желудка, которое иногда заставляет отказываться от этого препарата. Механизм действия препаратов цинка связан с индукцией в печени металлотионина, который, в свою очередь, образует в тонком кишечнике хелаты с медью, поступающей с пищей или желчью, увеличивает экскрецию меди с калом и, следовательно, снижает степень ее всасывания.

Для начальной терапии больных с выраженными неврологическими или психическими расстройствами используют также тетратиомолибдат, который, в отличие от D-пеницилламина, не несет с собой риск нарастания симптомов. Тетратиомолибдат блокирует всасывание меди в кишечнике (при приеме с пищей), и, проникая в кровь, образует с медью нетоксичный комплекс, с которым она выводится из организма.

Несмотря на оптимальное лечение, у многих больных сохраняются неврологические расстройства, например, дизартрия, дистония, паркинсонизм, хорея или их сочетание. Симптоматическая терапия в этих случаях - та же, что и при первичных экстрапирамидных расстройствах.

Трансплантация печени показана при фульминантной форме болезни Вильсона (которая обычно приводит к смерти больных), при неэффективности 2-3-месячного лечения пеницилламином молодых больных с циррозом печени с тяжёлой печёночно-клеточной недостаточностью или при развитии тяжёлой печёночной недостаточности с гемолизом после самостоятельного прекращения лечения. Выживаемость к концу первого года после трансплантации печени составляет 79%. У некоторых, но не у всех больных уменьшается выраженность неврологических нарушений. Трансплантация устраняет локализующийся в печени метаболический дефект. До пересадки печени можно провести лечение почечной недостаточности с помощью постдилюционной и непрерывной артериовенозной гемофильтрации, при которой удаляются большие количества меди в составе комплексов с пеницилламином.