Диагностика лимфогистиоцитоза

Из лабораторных характеристик лимфогистиоцитозов наиболее важными являются: изменения картины периферической крови, некоторых биохимических показателей и умеренный плеоцитоз ликвора лимфоцитарно-моноцитарного характера. Наиболее часто обнаруживаются анемия и тромбоцитопения. Анемия обычно нормоцитарная, с неадекватным ретикулоцитозом, обусловленная интрамедуллярной деструкцией красных клеток и ингибирующим действием TNF. Тромбоцитопения является диагностически более значимым элементом, позволяющим оценивать степень активности синдрома и активность лечения. Количество лейкоцитов может быть различным, но чаще обнаруживается лейкопения с уровнем нейтрофилов менее 1 тыс в мкл., в лейкоцитарной формуле часто обнаруживаются атипичные лимфоциты с гипербазофильной цитоплазмой.

Цитопения периферической крови обычно не ассоциирована с гипоклеточностью или дисплазией костного мозга. Напротив, костный мозг богат клеточки элементами, исключая поздние стадии заболевания. По данным G.Janka, 2/3 из 65 больных не выявляется изменений в костном мозге или имеются специфические изменения без нарушения созревания и гипоклеточности. Феномен гемофагоцитоза обнаруживается не у всех больных, и часто только повторные исследования костного мозга и других пораженных органов позволяют обнаружить гемофагоцитирующие клетки.

Изменения в биохимическом составе крови более многообразны. Доминирующими среди них являются показатели, характеризующие нарушения жирового обмена и функции печени. Так, о нарушениях жирового обмена, выявляемых у 90-100% больных свидетельствует гиперлипидемия за счет повышения ровня триглицеридов, увеличение фракции прелипопротеидов очень низкоой плотности IV или V типа и снижение липопротеидов высокой плотности, по вероятно связано с подавлением TMF синтеза липопротеиновой липазы, необходимой для осуществления липидов гидролиза триглицеридов. Повышенный уровень триглициридов является надежным критерием активности болезни.

Частота гипертрансаминаземии (5-10 кратное превышение нормы) и гипербилирубинемии (до 20 норм), нарастающих по мере прогрессирования заболевания, выявляется у 30-90% детей. Часто имеются такие общие, характерные для различных воспалительных процессов изменения, как повышение уровня ферритина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), гипонагриемия и гипопротеинемия/гипоальбуминемия.

Из показателей системы гемостаза диагностически значимым является снижение уровня фибриногена, выявляемое на ранних этапах заболевания у 74-83% детей. Предположительно гипофибриногенемия связана с повышенной продукцией активаторов плаэминогена макрофагами. Вместе с тем, нарушения в параметрах коагулограммы, позволяющие заподозрить ДВС-синдром, или дефицит факторов протромбинового комплекса, обычно не обнаруживаются. Геморрагический синдром при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе обусловлен тромбоцитопенией и гипофибриногенемией.

Иммунологические нарушения представлены снижением активности клеточной цитотоксичности, прежде всего за счет снижения активности NK-клеток, В период ремиссии их функция может частично нормализоваться, но полностью восстанавливается лишь после ТКМ. В активгной фазе заболевания в крови определяется повышенное количество активированных лимфоцитов (CD25+HLA-DR+) и цитокинов (IFNy, TNF, растворимые рецепторы IL-2, 1L-J, Ц-6).

Патоморфологичесние изменения

Морфологическим субстратом лимфогистиоцитозов является диффузная лимфогистиоцитарная инфильтрация с гемофагоцитозом, преимущественно в костном мозге, селезенке, лимфоузлах, ЦНС, печени, тимусе.

Гистиоциты несут на себе маркеры зрелых ординарных макрофагов и не имеют цитологических признаков злокачественности и повышенной митотической активности. Гемофагоцитоз это основной, но неспецифический патоморфологический признак гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Гистопатологическая оценка затруднена у 30-50% больных в связи с отсутствием гемофагоцитоз а на ранних стадиях заболевания или его исчезновением под влиянием терапии. Некоторые авторы связывают степень лимфогистиоцитарной инфильтрации и наличие гемофагоцитоза с возрастем больного и давностью заболевания.

Как правило, учитывая наличие цитопении и спленомегалии, являющимися обязательными признаками гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, костный мозг исследуется своевременно. При первичном исследовании костного мозга гемофагоцитоз обнаруживается лишь у 30-50% больных. Проведение трепанобиопсии при негативных результатах костно-мозговой пункции является обязательным, но ее диагностические возможности также ограничены. На «продвинутых»стадиях заболевания клеточность костного мозга заметно редуцирована, что может ошибочно трактоваться в пользу арегенераторных заболеваний крови или приниматься за побочный эффект химиотерапии.

Гемофагоцитоз редко обнаруживается и в лимфоузлах, исключение составляют поздние стадии заболевания. Диагностические возможности морфологического изучения печени достаточно ограничены: гемофагоцитоз выявляется редко, пролиферация Купферовских клеток умеренная, но общая гистологическая картина, напоминающая хронический персистирующий гепатит, при наличии других проявлений заболевания, может стать важным дополнительным критерием гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Гемофагоцитарная активность практически всегда выявляется я селезенке, однако из-за технических трудностей биопсия селезенки выполняется крайне редко.

При достаточно яркой и нередкой по частоте возникновения неврологической симптоматике, ее морфологическая основа обычно представлена лимфогистиоцитарной инфильтрацией мозговых оболочек и вещества мозга. Сама по себе она лишена каких-либо специфических признаков. Гемофагоцитоз не всегда выражен, в особо тяжелых случаях обнаруживаются множественные очаги некрозов вещества мозга без выраженной васкулярной окклюзии.

В остальных органах картина гемофагоцитоза выявляется редко.

[1], [2], [3], [4]

Диагностика

Как было показано выше, объективизировать предполагаемый диагноз гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза необычайно сложно. Сложность диагностики связана с дефицитом специфических клинических и лабораторных симптомов. Установление диагноза требует скурпулезной комплексной оценки всех анамнестических, клинических, лабораторных и морфологических данных.

Учитывая отсутствие патогномоничных признаков заболевания, Международное Общество по изучению гистиоцитарных заболеваний предложило следующие диагностические критерии (1991).

Диагностические критерии гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов, 1991.

Клинические критерии:

1. Лихорадка свыше 7 дней более > 38,5 град.
2. Спленомегалия 3 и более см. из-под края реберной дуги.

Лабораторные критерии:

1. 1. Цитопения периферической крови с поражением минимум 2-х ростков при отсутствии гипоклеточности или миелодиспластических изменений в костном мозге: (гемоглобин менее 90 г/л, тромбоциты менее 100 х 10⁹/л, нейтрофилы менее 1,0 х 10⁹/л).
2. 2. Гипертриглециридемия и/или гипофибриногенемия (триглециридемия > 2,0 ммоль/л; фибриноген < 1,5 г/л).

Гистопатологические критерии:

1. Гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке или лимфатических узлах.
2. Отсутствие признаков злокачественности.

Примечание: Диагноз семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза устанавливается только при наличии семейного анамнеза или при родственных браках.

Комментарии: в качестве дополнительных критериев могут быть использованы наличие плеоцитоза мононуклеарного характера в ликворе, гистологическая картина в печени по типу хронического персистирующего гепатита и сниженная активность естественных киллеров. Другие клинические и лабораторные признаки, которые в комплексе с остальной симптоматикой могут свидетельствовать в пользу диагноза гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, следующие: неврологическая симптоматика по типу менингоэнцефалита, лимфоаденопатия, желтуха, сыпь, повышение печеночных ферментов, гиперферритинемия, гипопротеинемия, гипонатриемия. Если не найдены проявления гемофагоцитоза, необходимо продолжить поиски морфологического подтверждения. Накопленный опыт показывает, что если пункция и/или трепанобиолсия костного мозга не диагностичны, необходимо провести пункционную биопсию другого органа (селезенки или лимфатического узла), а также с целью подтверждения диагноза оправданы повторные исследования костного мозга.

Согласно этим диагностическим критериям для постановки диагноза первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза необходимо иметь 5 критериев: лихорадку, цитопению (по 2-м из 3-х линий), спленомегалию, гипертриглицеридемию, и/или гипофибриногенемию, а также гемофагоцитоз. Для подтверждения семейной формы заболевания необходим положительный семейный анамнез или наличие родственного брака.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Дифференциальная диагностика

Круг заболеваний, дифференцируемых с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом достаточно велик. Это вирусные инфекции, бактериальные инфекции, лейшманиоз; заболевания крови - гемолитическая и апластическая анемия, миелодиспластический синдром, комбинированные иммунодефициты. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз может также протекать под маской тяжелых поражений ЦНС.

При проведении дифференциального диагноза с гистиоцитозаии других кпассов наибольшего внимания заслуживает вариант гистиоцитоза из клеток Лангерганса, протекающий с мультисистемными поражениями. Как при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, так и при мультисистемном варианте гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза болеют дети младенческого и раннего иозраста, но при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе всегда отсутсвует семейный анамнез. Из клинических различий наиболее характерными являются костные поражения при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, которые никогда не встречаются при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и характерная сыпь {по типу себорреи), которой также не бывает при лимфогистиоцитозе. Поражение ЦНС, которое встречается в 80% случаев при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, крайне редко встречается при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе. Одно из наиболее достоверных различий при ПГЛГ и ГКЛ - это морфологическая и иммуногистохимическая характеристика. В инфильтрате при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе имеется моноклональная пролиферация КЛ, нет примеси лимфоцитов и гистиоцитов, также как и признаков лимфоидной атрофии и гемофагоцитоза. Клетки содержат CDla антиген, S-100 протеин, гранулы Бнрбека.

[14], [15],