Химиопрофилактика туберкулеза

Химиопрофилактика - это применение противотуберкулёзных препаратов с целью предупреждения развития заболевания у лиц. подвергающихся наибольшей опасности заражения туберкулёзом. С помощью специфических химиопрепаратов можно уменьшить популяцию микобактерий туберкулёза, проникших в организм человека, и создать оптимальные условия для полноценного взаимодействия иммунокомпетентных клеток. Применение противотуберкулёзных препаратов с профилактической целью снижает вероятность заболевания туберкулёзом в 5-7 раз.

В некоторых случаях химиопрофилактику проводят детям, подросткам и взрослым. не инфицированным микобактериями туберкулёза, с отрицательной реакцией на туберкулин, - первичная химиопрофилактика. Первичная химиопрофилактика - обычно кратковременное неотложное мероприятие у лиц. находящихся в регионах с высокой заболеваемостью туберкулёзом. Вторичную химиопрофилактику назначают инфицированным микобактериями туберкулёза людям (с положительной реакцией на туберкулин), у которых отсутствуют клинические и рентгенологические признаки туберкулёза, а также пациентам с остаточными изменениями в органах после ранее перенесённого туберкулёза.

Химиопрофилактика туберкулёза необходима:

• впервые инфицированным микобактериями туберкулёза («вираж» туберкулиновой пробы) клинически здоровым детям, подросткам и лицам до 30 лет (режим определяют индивидуально с учётом факторов риска);
• детям, подросткам и взрослым, находящимся в бытовом контакте с больными активным туберкулёзом (с бактериовыделителями):
• детям и подросткам, находившимся в контакте с больными активным туберкулёзом в детских учреждениях (независимо от установления выделения больным МБТ);
• детям и подросткам, проживающим на территории учреждений противотуберкулёзной службы;
• детям из семей животноводов, работающих в неблагополучных по заболеваемости туберкулёзом регионах, детям из семей, содержащих в индивидуальном хозяйстве поражённый туберкулёзом скот;
• впервые выявленным лицам с признаками перенесённого туберкулёза и лицам, прошедшим курс лечения по поводу туберкулёза:
• лицам с выраженными остаточными изменениями в органах после перенесённого туберкулеза (курсы химиопрофилактики проводят с учётом характера остаточных изменений);
• новорождённым, привитым в родильном доме вакциной БЦЖ. родившимся от больных туберкулёзом матерей с несвоевременно выявленным заболеванием (химиопрофилактику проводят через 8 нед после вакцинации);
• лицам, имеющим следы ранее перенесённого туберкулёза, при наличии неблагоприятных факторов (острые заболевания, операции, травмы, беременность), способных вызвать обострение заболевания;
• лицам, прошедшим курс лечения по поводу туберкулёза, с выраженными остаточными изменениями в лёгких, находящимся в опасном эпидемиологическом окружении;
• лицам со следами ранее перенесённого туберкулёза при наличии у них заболеваний. лечение которых различными препаратами (например, глюкокортикоидами) может вызвать обострение туберкулёза (диабет, коллагеноз, силикоз, саркоидоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и др.).

При выборе препаратов для химиопрофилактики особое значение придают эффективности и специфичности их действия на микобактерии туберкулёза, наиболее обоснованным считают использование препаратов гидразида изоникотиновой кислоты и его аналогов. Обычно химиопрофилактику проводят наиболее активным препаратом этой группы - изониазидом. Детям, подросткам и лицам молодого возраста (до 30 лет) с гиперергической реакцией на пробу Манту с 2 ТЕ профилактику рекомендуют проводить двумя препаратами - изониазидом и этамбутолом. Для взрослых и подростков суточная доза изониазида при ежедневном приёме - 0,3 г, для детей - 8-10 мг/кг. При непереносимости изониазида применяют фтивазид: взрослым по 0,5 г 2 раза в день, детям по 20-30 мг/кг в сутки в 2 приёма. Как взрослым, так и детям необходимо назначать витамины В₆ и С.

Обычно химиопрофилактику проводят в течение 3-6 мес. С учётом факторов риска и показаний через 6 мес возможен повторный курс. Режим и метод проведения химиопрофилактики определяют индивидуально.

В конкретных эпидемиологических условиях химиопрофилактика туберкулёза может быть назначена и другим группам населения.

Превентивная химиотерапия

В настоящее время доказана целесообразность проведения химиопрофилактики у детей и подростков в раннем периоде первичной туберкулёзной инфекции. На эффективность химиопрофилактики влияют различные факторы:

• наличие сопутствующих заболеваний и неспецифической реактивности организма;
• скорость инактивации изониазида (у медленных ацетиляторов эффективность
  выше);
• возраст (эффективность ниже у детей младше 7 лет, так как возможности адаптации к различным факторам внешней среды в этом возрасте меньше);
• сезонность курсов (эффективность ниже в зимнее и летнее время);
• качество вакцинации и ревакцинации БЦЖ;
• применение различных (например, гипосенсибилизирующих) медикаментов.

Вызванное социально-экономическими и демографическими изменениями ухудшение эпидемиологической ситуации привело к увеличению числа инфицированных туберкулёзом лиц. Инфицированность туберкулёзом детей в России в 10 раз превышает аналогичный показатель в развитых странах. Число впервые инфицированных детей за последнее десятилетие увеличилось более чем в 2 раза, они составляют в ряде регионов до 2% всего детского населения. Это требует проведения профилактических мероприятий в наиболее уязвимых группах детского населения. К сожалению, существующая с 1970-х годов традиционная химиопрофилактика не всегда достаточно эффективна.

Основные проблемы химиопрофилактики и превентивного лечения туберкулёза - отбор препаратов для проведения профилактики, определение длительности их приёма и оценка эффективности и риска лечения.

С 1971 г. химиопрофилактику обязательно назначают детям и подросткам из групп риска по заболеваемости туберкулёзом. Применяют изониазид в дозе 10 мг/кг в течение 3 мес после выявления положительной или гиперергической реакции на туберкулин, при сохранении положительной реакции назначают второй курс химио-профилактики в течение 3 мес двумя препаратами.

Приём препаратов из группы гидразидов изоникотиновой кислоты и их аналогов позволяет получить удовлетворительный защитный эффект, но их гепатотоксичность и вероятность развития лекарственной устойчивости у микобактерий туберкулёза при длительном приёме изониазида (6-12 мес) определяют актуальность поиска других возможностей.

Альтернативные схемы лечения:

• приём рифампицина в сочетании с пиразинамидом (с изониазидом или без него) позволяет сократить длительность лечения до 3 мес,
• приём рифампицина в монотерапии (по эффективности сопоставим с эффективностью изониазида, но менее токсичен);
• использование менее токсичных аналогов изониазида;
• использование производных рифампицина.

Рост лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза и снижение эффективности лечения больных туберкулёзом во многом обусловлены нерегулярным приёмом препаратов или несоблюдением оптимального режима лечения (доз и кратности приёма). В связи с этим при проведении химиопрофилактики необходимы чёткая организация и строгий контроль. Важен выбор оптимальной формы проведения химиопрофилактики: в туберкулёзных санаториях, школьных и дошкольных учреждениях санаторного типа, амбулаторно.

Многие отечественные авторы считают, что при наличии факторов риска химиопрофилактику целесообразно проводить двумя препаратами. В очагах с неблагоприятными эпидемическими условиями (контакт с бактериовыделителями. особенно с больными фиброзно-кавернозной формой туберкулёза) для предупреждения развития туберкулёза у детей необходимо индивидуально подбирать схему химиопрофилактики и назначать повторные курсы.

В условиях широкого распространения лекарственно устойчивых микобактерий туберкулёза дети всё чаще контактируют со штаммами, устойчивыми к противотуберкулёзным препаратам, особенно к изониазиду. В этих условиях эффективность химиопрофилактики изониазидом в монотерапии значительно снижается, поэтому необходимо использование препаратов резервного ряда в течение 3 мес и более.

Это обосновывает необходимость пересмотра разработанных в начале XX в. режимов химиопрофилактики и применение дифференцированного подхода к проведению профилактического лечения с учётом факторов риска заболевания (медико-биологических, эпидемиологических, социальных, клинико-генеалогических), которые определяют вероятность инфицирования и заболевания туберкулёзом, характер туберкулиновой чувствительности и состояние иммунологической реактивности организма инфицированных детей.

Организация профилактического лечения детей и подростков из групп риска

Профилактическое лечение детям и подросткам, впервые инфицированным микобактериями туберкулёза («вираж», ранний период латентной туберкулёзной инфекции), а также детям из групп повышенного риска назначает фтизиопедиатр.

Факторы риска, способствующие развитию туберкулёзного процесса у детей и подростков: эпидемиологические, медико-биологические, возрастно-половые и социальные.

Эпидемиологические (специфические) факторы:

• контакт с больными туберкулёзом людьми (семейный или случайный контакт);
• контакт с больными туберкулёзом животными. Медико-биологические (специфические) факторы:
• неэффективная вакцинация БЦЖ (эффективность вакцинации БЦЖ оценивают по размеру поствакцинального знака: при размере вакцинального рубчика менее 4 мм или его отсутствии иммунная защищённость расценивается как недостаточная);
• гиперергическая чувствительность к туберкулину (по данным пробы Манту с 2 ТЕ).

Медико-биологические (неспецифические) факторы:

• сопутствующие хронические заболевания (инфекции мочевыводящих путей, хронические бронхиты, бронхиальная астма, аллергические дерматиты, хронические гепатиты, сахарный диабет, анемии, психоневрологическая патология);
• частые ОРВИ в анамнезе (группа «часто болеющих детей»).

Возрастно-половые (неспецифические) факторы:

• возраст до 3 лет;
• препубертатный и подростковый возраст (от 13 до 17 лет);
• женский пол (в подростковом возрасте чаще болеют девочки).

Социальные (неспецифические) факторы:

• алкоголизм, наркомания у родителей;
• пребывание родителей в местах лишения свободы, безработица;
• проживание в детских приютах, детских домах, социальных центрах, лишение родителей родительских прав, беспризорность;
• многодетность, неполная семья;
• проживание в среде мигрантов.

Показания для направления к фтизиатру

• ранний период первичного туберкулёзного инфицирования («вираж»), независимо от уровня реакции Манту с 2 ТЕ и от наличия факторов риска;
• гиперергические реакции Манту с 2 ТЕ, независимо от наличия факторов риска;
• увеличение размеров папулы реакции Манту с 2 ТЕ на 6 мм и более, независимо от уровня реакции Манту с 2 ТЕ и от наличия факторов риска;
• постепенное нарастание чувствительности к туберкулину в течение нескольких лет со средней интенсивностью и выраженностью реакции Манту с 2 ТЕ, независимо от наличия факторов риска;
• постоянная чувствительность к туберкулину средней интенсивности и выраженности реакции Манту с 2 ТЕ, при наличии двух и более факторов риска;
• выраженная реакция на туберкулин (папула 15 мм и более) у детей и подростков из социальных групп риска.

Сведения, необходимые для направления детей и подростков к фтизиатру

• даты вакцинации и ревакцинации БЦЖ;
• данные ежегодных реакций Манту с 2 ТЕ с момента рождения;
• данные о наличии и длительности контакта с больными туберкулёзом;
• результаты флюорографического обследования близких родственников ребёнка;
• данные о перенесённых острых, хронических, аллергических заболеваниях:
• данные предыдущих обследований фтизиатра;
• результаты клинико-лабораторного обследования (общий анализ крови, общий анализ мочи);
• заключение специалистов (при наличии сопутствующих заболеваний);
• социальный анамнез ребёнка или подростка (условия проживания, материальное обеспечение, миграционный анамнез).

Профилактическое лечение фтизиатр назначает дифференцированно. При наличии специфических факторов риска (отсутствие вакцинации БЦЖ, контакт с больным туберкулёзом) лечение проводят в условиях стационара или санатория, в остальных случаях объём и место проведения профилактического лечения определяют индивидуально.

После дополнительного обследования у фтизиатра и исключения локального процесса ребёнку назначают химиопрофилактику или превентивное лечение.

Специфическую профилактику туберкулёза химиопрепаратами проводят двум категориям детей и подростков.

Первичная профилактика туберкулёза - у неинфицированных детей и подростков, имеющих контакт с больными туберкулёзом (IV ГДУ у фтизиатра).

Вторичная профилактика туберкулёза - у инфицированных детей и подростков, проводят после положительных результатов скрининговой туберкулинодиагностики (VI ГДУ у фтизиатра).

Группы, в которых необходимо назначать химиопрофилактику

• Инфицированные дети и подростки:
  • - в раннем периоде первичной туберкулёзной инфекции («вираж туберкулиновых проб») без локальных изменений;
  • в раннем периоде первичной туберкулёзной инфекции («вираж туберкулиновых проб») с гиперергической реакцией на туберкулин;
  • с нарастанием чувствительности к туберкулину:
  • с гиперергической чувствительностью к туберкулину;
  • с постоянной чувствительностью к туберкулину в сочетании с факторами риска.
• Дети и подростки, контактирующие с больными туберкулёзом.

Профилактическое лечение детей из групп риска по туберкулёзу должно быть индивидуальным, с учётом эпидемиологических и социальных факторов риска. Химиопрофилактику одним противотуберкулёзным препаратом (изониазид, фтивазид или метазид) в амбулаторных условиях можно проводить только детям из IV, VIA, VIB групп при отсутствии дополнительных (специфических или неспецифических) факторов риска. Контакт с больными туберкулёзом и наличие других факторов риска - угрожающие показатели, способствующие развитию туберкулёза. Превентивную терапию таким детям проводят двумя противотуберкулёзными препаратами в детских специализированных учреждениях. При наличии у пациентов аллергических заболеваний профилактическое лечение проводят на фоне десенсибилизирующей терапии.

Химиопрофилактику детям проводят в течение 3 мес, превентивное лечение проводят индивидуально, в зависимости от факторов риска в течение 3-6 мес. Эффективность химиопрофилактики (превентивного лечения) определяют с помощью клинико-лабораторных показателей и результатов туберкулиновых проб. Снижение чувствительности к туберкулину, удовлетворительные клинико-лабораторные показатели и отсутствие заболевания свидетельствуют об эффективности проводимых профилактических мероприятий. Нарастание чувствительности к туберкулину или отрицательная динамика клинико-лабораторных показателей требуют дополнительного обследования ребёнка.

Методика проведения химиопрофилактики

Лечение проводят после проведённого комплексного обследования у фтизиатра. Профилактическое лечение впервые инфицированных туберкулёзом лиц (ГДУ VIA), не имеющих факторов риска, с неизменёнными клинико-лабораторными и иммунологическими показателями, проводят одним препаратом из группы гидразидов никотиновой кислоты и аналогов (изониазид или метазид в дозе 10 мг/кг, фтивазид в дозе 20 мг/кг, один раз в день, утром, в сочетании с пиридоксином) в течение 6 мес. Лечение проводят амбулаторно или в санатории.

Для превентивного лечения применяют два антибактериальных препарата. Изониазид в дозе 10 мг/кг, один раз в день, утром в сочетании с пиридоксином и этамбутолом 20 мг/кг или пиразинамидом 25 мг/кг, один раз в день, назначают детям при наличии факторов риска, с изменёнными клинико-лабораторными и иммунологическими показателями реактивности организма. Чувствительность к туберкулину в реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л выраженная, гиперергическая, порог чувствительности - на 6-е разведение и более, положительные реакции - на 3 разведения и более градуированной реакции Пирке. Лечение проводят в течение 6 мес - в зависимости от динамики туберкулиновой чувствительности в интермиттирующем режиме, в стационаре или в санатории.

Нарастание чувствительности к туберкулину (ГДУ VIB) у ранее инфицированных туберкулёзом пациентов после проведения обследования (ГДН 0) и санации очагов неспецифической инфекции при отсутствии факторов риска заболевания требует назначения профилактического лечения одним противотуберкулёзным препаратом в течение 6 мес в интермиттирующем режиме амбулаторно или в санатории. При наличии факторов риска, изменений в клинико-лабораторных и иммунологических показателях реактивности организма проводят превентивное лечение двумя антибактериальными препаратами (возможен интермиттирующий приём). Чувствительность к туберкулину в реакции Манту с 2 ТЕ ППД-Л выраженная, гиперергическая, порог чувствительности - на 6-е разведение и более, положительные реакции - на 3 разведения и более градуированной реакции Пирке. Лечение проводят в течение 6 мес - в зависимости от динамики туберкулиновой чувствительности, амбулаторно или в санатории.

Гиперергическая чувствительность к туберкулину (ГДУ VIB) при отсутствии факторов риска и изменений клинико-лабораторных и иммунологических показателей требует назначения профилактического лечения одним противотуберкулёзным препаратом в течение 3 мес. амбулаторно или в условиях санатория, в сочетании с антигистаминными препаратами. При снижении чувствительности к туберкулину до нормы (за исключением первичного инфицирования) лечение можно прекратить. При сохранении гиперергической чувствительности к туберкулину лечение продолжают в течение 6 мес двумя противотуберкулёзными препаратами, необходимо проведение рентгено-томографического обследования органов грудной клетки. УЗИ органов брюшной полости, анализа мочи на БК.

При наличии факторов риска, изменений клинико-лабораторных и иммунологических показателей реактивности организма и гиперергической чувствительности с порогом чувствительности к туберкулину на 6-е разведение и более, при положительных реакциях на 3 разведения и более градуированной реакции Пирке проводят превентивное лечение в течение 6 мес - в зависимости от динамики туберкулиновой чувствительности, в стационаре или в санатории.

Дети и подростки в очагах туберкулёза (ГДУ IV), неинфицированные туберкулёзом и инфицированные в течение года и более без дополнительных медико-социальных факторов риска, получают трёхмесячный курс лечения одним противотуберкулёзным препаратом. По окончании курса лечения при сохранении отрицательной реакции на туберкулин (2 ТЕ ППД-Л) лица, не инфицированные туберкулёзом, поступают под наблюдение фтизиатра диспансера.

При выявлении «виража» туберкулиновых проб или гиперергической чувствительности к туберкулину лечение должно быть продолжено до 6 мес двумя противотуберкулёзными препаратами (с учётом лекарственной устойчивости микобактерий туберкулёза) с проведением рентгено-томографического обследования органов грудной клетки. УЗИ органов брюшной полости, анализа мочи на микобактерии туберкулёза. Дети, инфицированные туберкулёзом, с низкой чувствительностью к туберкулину после трёхмесячного курса лечения поступают под наблюдение фтизиатра. При нарастании чувствительности к туберкулину в процессе наблюдения назначают повторный курс лечения двумя противотуберкулёзными препаратами в течение 3 мес.

Дети и подростки с гиперергической реакцией на туберкулин или с «виражом» туберкулиновых проб или с нарастанием чувствительности к туберкулину более 6 мм. находящиеся в контакте с больным туберкулёзом, выделяющим микобактерии, получают контролируемую превентивную терапию двумя противотуберкулёзными препаратами с учётом лекарственной чувствительности микобактерий. При наличии дополнительных медико-социальных факторов риска лечение проводят в санаторных условиях или в стационаре.

Химиопрофилактика туберкулеза у ВИЧ-инфицированных детей и подростков

Химиопрофилактика у ВИЧ-инфицированных лиц позволяет снизить вероятность заболевания туберкулёзом и продлить жизнь пациентов. Показания к химиопрофилактике связаны с распространённостью туберкулёзной инфекции среди ВИЧ-инфицированных пациентов. Важный критерий для решения вопроса о проведении химиопрофилактики и её продолжительности - число заразившихся туберкулёзом лиц от ВИЧ-инфицированного больного туберкулёзом. Данный показатель зависит от сроков выживания пациента при проведении терапии и без неё. Сроки выживания ВИЧ-положительных больных туберкулёзом, выделяющих микобактерии, коротки, выживаемость больных СПИДом не достигает года.

Один из критериев отбора больных для профилактического лечения - размер папулы, появляющейся в ответ на внутрикожное введение туберкулина в стандартном разведении (2 ТЕ), однако прямой корреляции этого показателя и количества СD4⁺-лимфоцйтов в крови ВИЧ-инфицированных пациентов не обнаружено. Эффективность химиопрофилактики одинакова как у лиц с подавленным, так и у лиц с сохранённым иммунитетом. Косвенные преимущества химиопрофилактики зависят от характера контакта ВИЧ-инфицированного лица с больным туберкулёзом и сроков выживания таких лиц при проведении терапии и без неё. Принадлежность пациента к группе повышенного риска (ВИЧ-инфицированные наркоманы с положительными реакциями на 2 ТЕ ППД-Л или с отсутствием реакции на туберкулин) - прямое показание к проведению химиопрофилактики. При правильном проведении специфической химиотерапии заболеваемость снижается с 5,7 до 1.4 на 100 случаев в год.

Сроки проведения химиопрофилактики и очерёдность приёма препаратов не определены. Наиболее обоснованными считают 6-месячные курсы приёма изониазида ВИЧ-инфицированными пациентами при количестве CD4⁺-лимфоцитов в крови 200 в мм³ и менее. Терапия позволяет увеличить продолжительность жизни больных в среднем на 6-8 мес и у 19-26% позволяет предупредить развитие клинических форм туберкулёза.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],