Физиология яичников

Яичники выполняют генеративную функцию, т. е. являются местом образования яйцеклеток и половых гормонов, обладающих широким спектром биологического действия.

Размеры составляют в среднем 3-4 см в длину, 2-2,5 см в ширину, 1-1,5 см в толщину. Консистенция яичника плотная, правый яичник обычно несколько тяжелее левого. По цвету они белесовато-розовые, матовые. Не имея брюшинного покрова, яичники снаружи окружены одним слоем кубических клеток поверхностного эпителия, часто называемого зародышевым. Под ним расположены белочная оболочка (t. albuginea), которая представляет собой соединительнотканную плотную капсулу. Под ней расположен корковый слой (cortex), который является основной герминативной и гормонпродуцирующей частью яичников. В нем среди соединительнотканной стромы залегают фолликулы. Основная их масса - примордиальные фолликулы, представляющие собой яйцеклетку, окруженную одним слоем фолликулярного эпителия.

Репродуктивный период жизни характеризуется циклическими изменениями в яичнике: созревание фолликулов, их разрыв с выходом зрелой яйцеклетки, овуляция, образование желтого тела и его последующая инволюция (в случае не наступления беременности).

Гормональная функция яичника - важное звено в эндокринной системе женского организма, от которого зависит нормальное функционирование как половых органов, так и всего женского организма.

Отличительной чертой функционирования репродуктивных процессов является их ритмичность. Основное содержание женских половых циклов сводится к гормонозависимой смене двух процессов, обусловливающих оптимальные условия для размножения: готовность женского организма к половому акту и оплодотворению яйцеклетки и обеспечение развития оплодотворенной яйцеклетки. Циклический характер репродуктивных процессов у самок в значительной мере определяется половой дифференцировкой гипоталамуса по женскому типу. Основной их смысл заключается в наличии и активном функционировании у взрослых особей женского пола двух центров регуляции выброса гонадотропинов (циклического и тонического).

Продолжительность и характер циклов у самок различных видов млекопитающих весьма различны и закреплены генетически. У человека продолжительность цикла составляет чаще всего 28 дней; его принято делить на две фазы: фолликулярную и лютеиновую.

В фолликулярную фазу происходят рост и созревание основной морфофункциональной единицы яичников - фолликула, который является основным источником образования эстрогенов. Процесс роста и развития фолликулов в первую фазу цикла строго детерминирован и подробно описан в литературе.

Разрыв фолликула и выход яйцеклетки обусловливают переход к следующей фазе овариального цикла - лютеиновой, или фазе желтого тела. Полость лопнувшего фолликула быстро прорастает гранулезными клетками, напоминающими вакуоли, которые наполнены желтым пигментом - лютеином. Происходит формирование обильной капиллярной сети, а также трабекул. Желтые клетки teca interna продуцируют главным образом прогестины и некоторое количество эстрогенов У человека фаза желтого тела длится около 7 дней. Выделяемый желтым телом прогестерон временно инактивирует положительный механизм обратной связи, и секреция гонадотропинов контролируется только негативным влиянием 17бета-эстрадиола. Это приводит к снижению уровня гонадотропинов в середине фазы желтого тела до минимальных значений.

Регрессия желтых тел - весьма сложный процесс, на который оказывают влияние множество факторов. Исследователи обращают внимание прежде всего на низкие уровни гипофизарных гормонов и сниженную чувствительность к ним лютеиновых клеток. Важная роль отводится функции матки; одним из ее главных гуморальных факторов, стимулирующих лютеолиз, являются простагландины.

Овариальный цикл у женщин связан с изменениями в матке, трубах и других тканях. В конце лютеиновой фазы наблюдается отторжение слизистой оболочки матки, сопровождающееся кровотечениями. Данный процесс называется менструацией, а сам цикл - менструальным. Его началом принято считать первый день кровотечения. Через 3-5 дней отторжение эндометрия прекращается, кровотечение останавливается, и начинается регенерация и пролиферация новых слоев эндометриальной ткани - пролиферативная фаза менструального цикла. При наиболее распространенном 28-дневном цикле у женщин на 16-18-й день пролиферация слизистой оболочки приостанавливается, и ее сменяет секреторная фаза. Ее начало совпадает по времени с началом функционирования желтого тела, максимальная активность которого приходится на 21-23-й день. Если до 23-24-го дня яйцеклетка не оплодотворится и не имплантируется, то уровень секреции прогестерона постепенно снижается, желтое тело регрессирует, секреторная активность эндометрия уменьшится, и на 29-й день от начала предыдущего 28-дневного цикла наступает новый цикл.

Биосинтез, секреция, регуляция, метаболизм и механизм действия женских половых гормонов. По химическому строению и по биологической функции они не являются однородными соединениями и разделяются на две группы: эстрогены и гестагены (прогестины). Основной представитель первых - 17бета-эстрадиол, а вторых - прогестерон. К группе эстрогенов также относятся эстрон и эстриол. Пространственно гидроксильная группа 17бета-эстрадиола находится в бета-положении, у прогестинов же в бета-положении расположена боковая цепь молекулы.

Исходными соединениями при биосинтезе половых стероидов являются ацетат и холестерин. Первые этапы биосинтеза эстрогенов проходят аналогично биосинтезу андрогенов и кортикостероидов. При биосинтезе этих гормонов центральное место занимает прегненолон, образующийся в результате отщепления боковой цепи холестерина. Начиная с прегненолона возможны два биосинтетических пути стероидных гормонов - это ∆⁴- и ∆⁵-пути. Первый протекает с участием ∆⁴-3-кето-соединений через прогестерон, 17а-оксипрогестерон и андростендион. Второй включает в себя последовательное образование прегненолона, 17бета-оксипрегненолона, дегидроэпиандростерона, ∆⁴-андростендиола, тестостерона. Считается, что Д-путь является основным при образовании стероидов вообще. Эти два пути заканчиваются биосинтезом тестостерона. В ходе процесса принимают участие шесть ферментных систем: отщепления боковой цепи холестерина; 17а-гидроксилаза; ∆⁵-3бета-гидроксистероиддегидрогеназа с ∆⁵- ∆⁴-изомеразой; С17С20-лиаза; 17бета-гидроксистероиддегидрогеназа; ∆^5,4-изомераза. Реакции, катализируемые этими ферментами, протекают в основном в микросомах, хотя часть из них может находиться в других субклеточных фракциях. Единственным отличием микросомных ферментов стероидогенеза в яичниках является их локализация внутри микросомных субфракций.

Заключительным и отличительным этапом синтеза эстрогеном является ароматизация Cig-стероидов. В результате ароматизации тестостерона или ∆⁴-андростендиона образуются 17бета-эстрадиол и эстрон. Эта реакция катализируется ферментным комплексом (ароматазы) микросом. Показано, что промежуточным этапом при ароматизации нейтральных стероидов является гидроксили-рование в 19-м положении. Оно является лимитирующей реакцией всего процесса ароматизации. Для каждой из трех последовательных реакций - образование 19-оксиандростендиона, 19-кетоандростендиона и эстрона установлена потребность в НАДФ-Н и кислороде. Ароматизация вовлекает три оксидазные реакции смешанного типа и зависит от цитохрома Р-450.

В течение менструального цикла происходит переключение секреторной активности яичников с эстрогенов в фолликулярной фазе цикла на прогестерон - в фазе желтого тела. В первой фазе цикла гранулезные клетки не имеют кровоснабжения, обладают слабой 17-гидроксилазной и С17-С20-лиазной активностью, и синтез стероидов в них идет слабо. В это время значительное выделение эстрогенов осуществляется клетками teca interna. Показано, что после овуляции в клетках желтого тела, имеющих хорошее кровоснабжение, начинается повышенный синтез стероидов, который из-за низкой активности указанных ферментов останавливается на стадии прогестерона. Возможно также, что в фолликуле преобладает ∆⁵-путь синтеза с небольшим образованием прогестерона, а в гранулезных клетках и в желтом теле наблюдается усиление превращения прегненолона по ∆⁴-пути, т. е. в прогестерон. Следует подчеркнуть, что в интерстициальных клетках стромы идет синтез С19-стероидов андрогенного типа.

Местом образования эстрогенов в женском организме во время беременности является также и плацента. Биосинтез прогестерона и эстрогенов в плаценте отличается рядом особенностей, главной из которых является то, что этот орган не может синтезировать стероидные гормоны de novo. Более того, последние данные литературы свидетельствуют о том, что стероид-продуцирующим органом является комплекс плацента - плод.

Определяющим фактором в регуляции биосинтеза эстрогенов и прогестинов являются гонадотропные гормоны. В концентрированном виде это выглядит следующим образом: ФСГ определяет рост фолликулов в яичнике, а ЛГ - их стероидную активность; синтезируемые и секретируемые эстрогены стимулируют рост фолликула и повышают его чувствительность к гонадотропинам. Во вторую половину фолликулярной фазы секреция эстрогенов яичниками возрастает, и этот рост определяется концентрацией гонадотропинов в крови и внутрияичниковыми соотношениями образующихся эстрогенов и андрогенов. Достигнув определенной пороговой величины, эстрогены по механизму положительной обратной связи способствуют овуляторному выбросу ЛГ. Синтез прогестерона в желтом теле также контролируется лютеинизирующим гормоном. Торможение роста фолликулов в постовуляторную фазу цикла, по всей вероятности, объясняется высокой внут-рияичниковой концентрацией прогестерона, а также андростендиона. Регрессия желтого тела является обязательным моментом следующего полового цикла.

Содержание эстрогенов и прогестерона в крови определяется стадией полового цикла (рис. 72). В начале менструального цикла у женщин концентрация эстрадиола составляет около 30 пг/мл. Во вторую половину фолликулярной фазы его концентрация резко увеличивается и достигает 400 пг/мл. После овуляции наблюдается падение уровня эстрадиола с небольшим вторичным подъемом в середине лютеиновой фазы. Овуляторный подъем неконъюгированного эстрона составляет в среднем 40 пг/мл в начале цикла и 160 пг/мл в середине. Концентрация третьего эстрогена эстриола в плазме небеременных женщин невелика (10-20 пг/мл) и скорее отражает метаболизм эстрадиола и эстрона, чем секрецию яичников. Скорость их продукции в начале цикла составляет около 100 мкг/день для каждого стероида; в лютеиновую фазу скорость продукции этих эстрогенов увеличивается до 250 мкг/сут. Концентрация прогестерона в периферической крови у женщин в преовуляторную фазу цикла не превышает 0,3-1 нг/мл, а его суточная продукция - 1 -3 мг. В этот период его основным источником является не яичник, а надпочечник. После овуляции концентрация прогестерона в крови увеличивается до 10-15 нг/мл. Скорость его продукции в фазу функционирующего желтого тела достигает 20-30 мг/сут.

Метаболизм эстрогенов происходит отличным образом от других стероидных гормонов. Характерной особенностью для них является сохранение у метаболитов эстрогенов ароматического кольца А, и гидроксилирование молекулы является основным путем их превращения. Первым этапом метаболизма эстрадиола является его преобразование в эстрон. Этот процесс протекает практически во всех тканях. Гидроксилирование эстрогенов в большей степени происходит в печени, в результате чего образуются 16-оксипроизводные. Эстриол является главным эстрогеном мочи. Основная его масса в крови и моче находится в виде пяти конъюгат: 3-сульфата; 3-глюкуронида; 16-глюкуронида; 3-сульфат, 16-глюкуронида. Определенную группу метаболитов эстрогенов составляют их производные с кислородной функцией во втором положении: 2-оксиэстрон и 2-метоксиэстрон. В последние годы исследователи обращают внимание на изучение 15-окисленных производных эстрогенов, в частности на 15а-гидроксипроизводных эстрона и эстриола. Возможны и другие метаболиты эстрогенов - 17а-эстрадиол и 17-эпиэстриол. Основными путями выведения эстрогенных стероидов и их метаболитов у человека являются желчь и почки.

Метаболизм прогестерона происходит по типу ∆⁴-3-кетостероидов. Основными путями его периферического метаболизма являются восстановление кольца А или восстановление боковой цепи в 20-м положении. Показано образование 8 изомерных прегнандиолов, основным из которых является прегнандиол.

При изучении механизма действия эстрогенов и прогестерона следует прежде всего исходить из позиций обеспечения репродуктивной функции женского организма. Конкретные биохимические проявления контролирующего воздействия эстрогенных и гестагенных стероидов весьма многообразны. В первую очередь эстрогены в фолликулярной фазе полового цикла создают оптимальные условия, обеспечивающие возможность оплодотворения яйцеклетки; после овуляции главным являются изменения в структуре тканей полового тракта. Происходят значительная пролиферация эпителия и ороговение его наружного слоя, гипертрофия матки с увеличением величин отношения РНК/ДНК и белок/ДНК, быстрый рост слизистой оболочки матки. Эстрогены поддерживают определенные биохимические параметры секрета, выделяемого в просвет полового тракта.

Прогестерон желтого тела обеспечивает успешную имплантацию яйцеклетки в матке в случае ее оплодотворения, развитие децидуальной ткани, постимплантационное развитие бластулы. Эстрогены и прогестины гарантируют сохранение беременности.

Все перечисленные выше факты свидетельствуют об анаболическом эффекте эстрогенов на белковый обмен, особенно на органы-«мишени». В их клетках существуют специальные белки-рецепторы, которые обусловливают избирательный захват и аккумуляцию гормонов. Следствием этого процесса является образование специфического белково-лигандного комплекса. Достигая ядерного хроматина, он может менять структуру последнего, уровень транскрипции и интенсивность синтеза клеточных белков de novo. Рецепторные молекулы отличаются высоким сродством к гормонам, избирательным связыванием, ограниченной емкостью.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]