Причины и патогенез поликистозных яичников

Причина и патогенез синдрома поликистозных яичников неизвестны. Раннее представление о ведущей роли в патогенезе склероза белочной оболочки, затрудняющей овуляцию, отвергнуто, так как показано, что его выраженность является андрогензависимым симптомом.

Одним из основных патогенетических звеньев синдрома поликистозных яичников, во многом определяющим клиническую картину заболевания, является гиперандрогения овариального генеза, сопряженная с нарушением гонадотропной функции. Ранние исследования уровня андрогенов, а точнее их метаболитов в виде суммарных и фракционных 17-кетостероидов (17-КС), показали их значительный разброс при синдроме поликистозных яичников, от нормальных значений до умеренно повышенных. Непосредственное определение андрогенов в крови (тестостерон - Т, андростендион - А) радиоиммунологическим методом выявило их постоянное и достоверное повышение.

В 60-е годы рядом исследователей были проведены работы по изучению стероидогенеза в овариальной ткани in vitro. При инкубации овариальных срезов поликистозных яичников с меченым А V. В. Mahesh и R. В. Greenblatt обнаружили избыточное накопление дегидропиандростерона (ДГЭА). При добавлении в инкубат А происходило его быстрое превращение в эстрогены, после же добавления хорионического гонадотропина повышался уровень ДГЭА.

G. F. Erickson показал, что как вполикистозных яичниках , так и в нормальных яичниках избыточное образование тестостерона (Т) и андрогенов (А) происходит в малых зреющих фолликулах, не достигших 6 мм в диаметре, так как в этих фолликулах клетки гранулезы еще не достигли зрелости и не проявилась ароматазная активность. Согласно биклеточной теории Falk, синтез эстрогенов осуществляется в два этапа в двух группах клеток: в theca interna folliculi синтез осуществляется в основном до уровня тестостерона и А, а ароматизация их в эстрогены (Э2 и Э1) происходит в гранулезе. По данным G. F. Erickson и соавт., в крупных фолликулах здоровых женщин и женщин с поликистозными яичниками клетки гранулезы имеют одинаковую ароматазную активность и ароматизируют Т и А до Э2 и Э1 в равных количествах. Ароматазная активность клеток гранулезы находится под контролем гипофизарного ФСГ. Кроме того, К. Savard, В. F. Rice показали, что как в здоровых, так и в поликистозных яичниках тестостерон является уникальным продуктом стромы, а при ее гиперплазии в результате гиперстимуляции лютеинизирующим гормоном вполне понятен избыток тестостерона в крови. Дополнительным источником андрогенов в женском организме может быть периферический метаболизм.

Большинство исследователей обнаруживают при синдроме поликистозных яичников повышенный уровень лютеинизирующего гормона, отсутствие его овуляторного пика, нормальный или сниженный уровень ФСГ. При этом соотношении ЛГ/ФСГ всегда нарушено в сторону преобладания лютеинизирующего гормона. Нарушение гонадотропной регуляции не ограничивается только уровнем гипоталамо-гипофизарной системы. А. Д. Добрачевой выявлено нарушение интра-овариального взаимодействия лютеинизирующего гормона с рецептором, т. е. на первом этапе гонадотропной регуляции. Обнаружена корреляция уровня овариального Т с особенностями связывания меченого лютеинизирующего гормона в межуточной ткани яичников. Однако повышенный уровень ЛГ может быть не связан с первичными гипоталамическими нарушениями, а обусловлен первичной гиперандрогенией.

Таким образом, к повышению уровня лютеинизирующего гормона ведет не непосредственно гиперандрогения, а избыток Э2 образующийся в результате периферического метаболизма (особенно в жировой ткани) андрогенов в эстрогены (А-Э1). Эстрон (Э1) сенсибилизирует гипофиз к ЛГ-РГ, результатом чего является повышенная секреция лютеинизирующего гормона.

Овуляторный пик последних отсутствует. Сенсибилизация гипофиза к ЛГ-РГ подтверждается пробой с люлиберином 100 мкг в/в, которая выявляет при этом гиперергический ответ лютеинизирующего гормона, но не ФСГ. Высокий уровень лютеинизирующего гормона вызывает гиперплазию овариальной стромы, что влечет усиление синтеза овариальных андрогенов. Кроме того, theca interna folliculi в условиях ановуляции и недостаточной зрелости гранулезных клеток также является источником андрогенов.

Запуск указанного механизма может осуществляться в препубертатный период, adrenarche, когда наблюдается повышение надпочечниковых андрогенов, не зависимых от секреции АКТГ, так как в это время не отмечается параллельного увеличения секреции кортизола. Повышенный уровень андрогенов может привести к увеличению эстрагландулярного эстрогенного производства, которое в свою очередь вызовет рост ЛГ/ФСГ. Андрогенная основа этого синдрома затем перемещается с надпочечниковой к овариальной.

Роль надпочечников в патогенезе синдрома поликистозных яичников не ограничивается периодом adrenarche. Многочисленные попытки четко разграничить надпочечниковый и яичниковый вклад андрогенов с помощью проб на подавление и стимуляцию, селективной катетеризации вен яичников и надпочечников эффекта не дали. Примерно 20 % больных с синдромом поликистозных яичников имеют повышенный уровень экскреции 17-КС, но следует подчеркнуть, что этот показатель отражает в основном содержание ДГЭА и А, а не тестостерона.

ДГЭА и его сульфат - основные надпочечниковые андрогены. Их подавление дексаметазоном у больных синдромом поликистозных яичников свидетельствует о надпочечниковом генезе гиперандрогении. Уровни Т (тестостерон), А и 17-ОН-прогестерона слабо подавляются дексаметазоном, что указывает на их овариальное происхождение. Эти исследования предполагают, но не устанавливают точно, что гиперандрогения у больных с синдромом поликистозных яичников является смешанной - надпочечниковой и яичниковой. У некоторых больных с синдромом поликистозных яичников выявлена надпочечниковая гиперплазия. М. L. Leventhal указывает, что значительная секреция андрогенов поликистозными яичниками может привести к частичному блокированию lip-гидроксилазной ферментной системы у больных со синдромом поликистозных яичников. Эти выводы основаны на большем повышении дегидроэпиандростерона (ДГЭА), 17-прегненолона, прогестерона и 17-ОН-прогестерона у больных с этим синдромом в ответ на длительную стимуляцию АКТГ. Многие авторы приходят к выводу, что при синдроме поликистозных яичников имеет место комбинированная гиперандрогения - яичниковая и надпочечниковая.

Еще одним важным патогенетическим звеном при вирилизации у женщин является изменение связывания андрогенов тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином (ТЭСГ). Перенос гормонов из их источника к месту назначения происходит в связанном виде. ТЭСГ синтезируется в печени, его относительная молекулярная масса около 100000. Наиболее высокая связывающая способность ТЭСГ выявлена для ДНТ (в три раза выше, чем для Т, и в 9 раз больше, чем для Э2). А и ДГЭА не связываются ТЭСГ. Концентрация тестостерон-эстрадиолсвязывающего глобулина в плазме взрослых женщин в 2 раза выше, чем у мужчин. Это различие вызвано тем, что его продукция стимулируется эстрогенами и подавляется андрогенами. Поэтому женщины с гиперандрогенией имеют более низкую концентрацию ТЭСГ, чем здоровые женщины. Степень биологической активности андрогенов определяется уровнем свободных стероидов (связанные с ТЭСГ стероиды биологически не активны).

Следует помнить, что к снижению концентрации данного глобулина ведут также избыток глюкокортикоидов, избыток СТГ, недостаток тиреоидных гормонов.

Тиреоидные гормоны - единственные, кроме Э2, которые стимулируют выработку ТЭСГ.

В последние годы было обнаружено, что у больных с поликистозными яичниками в 20-60 % случаев имеется гиперпролактинемия, что позволяет предположить дофаминергические аномалии в деятельности гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. Существует мнение, что высокий уровень пролактина может усиливать надпочечниковую гиперандрогению. М. Е. Quigley выявил резкое снижение повышенного уровня ЛГ после введения дофамина (ДА), т. е. у больных с поликистозными яичниками обнаружена повышенная чувствительность лютеинизирующего гормона на тормозящий эффект ДА. Полученные данные свидетельствуют, что повышение уровня ЛГ может быть связано с более низким эндогенным дофаминергическим влиянием на секрецию лютеинизирующего гормона у больных с синдромом поликистозных яичников. Недавние исследования показали, что избыточная продукция бета-эндорфина может играть определенную роль в патогенезе синдрома поликистозных яичников, особенно при наличии триады: аменорея - ожирение - гиперандрогения.

Как указывал S. S. С. Yen, имелись сообщения, что синдром может проявиться как заболевание, наследуемое по доминантному типу и связанное с Х-хромосомой. У ряда больных отмечены исчезновение длинного плеча Х-хромосомы, мозаицизм. Тем не менее большинство пациентов с синдромом поликистозных яичников имеют нормальный кариотип 46/XX.

Особый интерес представляет подгруппа больных с синдромом поликистозных яичников в семьях с овариальным гипертекозом (текоматозом), который зачастую клинически трудно отличить от синдрома поликистозных яичников. Семейные формы этого заболевания свидетельствуют в пользу генетических нарушений. Вместе с тем в патогенезе текоматоза в последние годы выявлена роль инсулина. R. L. Barbieri показал, что существует тесная взаимосвязь между гиперандрогенией и гиперинсулинемиеи. Инсулин, возможно, принимает участие в овариальном стероидогенезе человека. В инкубатах овариальной стромы здоровых женщин ЛГ плюс инсулин действовали как агонисты, стимулируя выработку А и Т.

Патанатомия. У большинства женщин с синдромом Штейна-Левенталя яичники сохраняют присущую им в норме овоидную форму. И только у небольшой части больных они приобретают несвойственную им «колбасовидную» форму. По размеру они превосходят яичники здоровых женщин соответствующего возраста: у женщин до 30 лет объем яичников увеличен в 1,5-3 раза, а у больных старше этого возраста - в 4-10 раз. Самые большие яичники у женщин со стромальным текоматозом яичников. Увеличение билатеральное, симметричное, редко - унилатеральное или асимметричное. У небольшого числа больных размеры яичников не превышают нормы. Поверхность их гладкая, перламутровая, нередко с выраженным сосудистым рисунком. Эти яичники отличает необычайная плотность. На разрезе выявляется разнообразное количество кистозно измененных фолликулов, диаметром от 0,2 до 1 см. При стромальном текоматозе яичников кистозно измененные фолликулы мелкие, многочисленные и располагаются в виде ожерелья под капсулой. Полость их заполнена прозрачным, иногда геморрагическим содержимым. Корковый слой расширен. Наиболее глубокие слои его желтоватого цвета. В остальных случаях синдрома поликистозных яичников овариальная ткань беломраморная.

Гистологически характерно утолщение и склерозирование белочной оболочки и поверхностной части коркового слоя. Толщина капсулы может достигать 500-600 нм, что в 10-15 раз больше, чем в норме. В корковом слое в большинстве случаев сохраняется свойственное возрасту число примордиальных фолликулов. Встречаются и фолликулы на разных стадиях созревания. Кистозной атрезии чаще всего подвергаются антральные фолликулы. Часть зреющих фолликулов, как и кистозно измененных, проходят и фазу фиброзной атрезии, но реже, чем у здоровых женщин. Основная масса кистозно атрезирующих фолликулов персистирует. Этим яичники больных с синдромом Штейна-Левенталя прежде всего отличаются от яичников здоровых женщин и от поликистозных яичников иной этиологии Персистенция кистозно измененных фолликулов обусловливает, наряду с гипертрофией коркового слоя и утолщением белочной оболочки, увеличение массы и размеров яичников. Кистозные фолликулы отличаются между собой размерами и морфологическими особенностями их внутренней оболочки (theca externa). Более чем у половины больных, в том числе со стромальным текоматозом, часть кистозно-измененных фолликулов имеет недостаточно дифференцированную theca interna, образованную фибробластоподобными клетками, напоминающими клетки внешней оболочки (theca externa) фолликула. Но, в отличие от последних, они несколько увеличены, с более четкими границами. Располагаются эти клетки своей длинной осью перпендикулярно к полости фолликула, в отличие от клеток внешней оболочки. Среди них встречаются немногочисленные гипертрофированные эпителиоидные текальные клетки.

Другого рода внутренняя оболочка интактна, как и в зрелых фолликулах, образована 3-6, иногда 6-8 рядами округло-полигональных текальных клеток. Кистозные фолликулы с такого рода внутренней оболочкой чаще всего встречаются у больных с гиперандрогениеи надпочечникового происхождения, хотя в том или ином количестве они имеются у всех больных.

В процессе кистозной атрезии внутренняя тека нередко подвергается атрофии, при этом она либо замещается гиалинизированнои соединительной тканью, либо клетками окружающей овариальнои «стромы». Такие фолликулы в том или ином количестве встречаются у всех больных. Выраженная гиперплазия внутренней оболочки кистозных фолликулов, обусловливающая ее гипертрофию, имеет место только у больных со стромальным текоматозом яичников. Такая внутренняя тека образована 6-8-12 рядами крупных эпителиоидных клеток со светлой пенистой цитоплазмой и крупными ядрами. Подобные клетки компонуются в колонки, напоминающие колонки пучковой зоны коры надпочечников. В яичниках со стромальным текоматозом гипертрофированная внутренняя тека персистирует и при фиброзной атрезии фолликулов.

Ранняя атрезия зреющих фолликулов является причиной отсутствия готовых к овуляции, в результате желтые и белые тела встречаются крайне редко. Но если спонтанная овуляция все же наступает, формируется желтое тело, обратное развитие которого происходит медленнее, чем у здоровых женщин. Нередко подвергшиеся неполной инволюции желтые тела персистируют длительное время, как и белые тела. Применение кломифена, гонадотропинов, стероидов и других препаратов для лечения синдрома Штейна-Левенталя и для стимуляции овуляции нередко сопровождается множественной овуляцией и формированием кист желтых тел. Поэтому в последние годы в резецированной овариальной ткани больных с синдромом Штейна-Левенталя (поликистозными яичниками) желтые тела и/или кисты желтых тел встречаются довольно часто. При этом утолщенная и склерозированная белочная оболочка не препятствует овуляции.

Межуточная ткань коркового слоя яичников при синдроме Штейна-Левенталя (поликистозных яичников) более массивная, чем в яичниках здоровых женщин. Пролиферативные изменения, обусловливающие ее избыточное развитие, происходят, очевидно, на ранних этапах заболевания. Лишь в яичниках со стромальным текоматозом постоянно происходит усиленная пролиферация клеток межуточной ткани, в результате чего возникает узелковая или диффузная кортикальная стромальная гиперплазия. Именно она обусловливает значительное увеличение размеров яичников у больных со стромальным текоматозом. В них наблюдается и трансформация клеток межуточной ткани в эпителиоидные, сходные с текальными клетками, и накопление в их цитоплазме липидов, в том числе холестерина в свободной и связанной форме. Такие полигональные клетки с вакуолизированной в различной степени цитоплазмой разбросаны поодиночке или гнездами среди веретенообразных клеток межуточной ткани, образуя очаги текоматоза различной величины. Обилие цитоплазматических липидов обусловливает желтоватый цвет участков текоматоза.

Межуточная ткань подвергается также атрофическим и склеротическим изменениям, которые носят в основном очаговый характер.

В процессе кистозной атрезии фолликулярный эпителий дегенерирует и слущивается, в результате чего основная масса таких фолликулов лишена слоя гранулезы. Исключение составляют кистозные фолликулы с недостаточно дифференцированной внутренней оболочкой: в них всегда сохраняется до 2-3 рядов фолликулярных клеток.

По данным гистохимических исследований М. Э. Бронштейн и соавт. (1967, 1968), в яичниках больных с синдромом Штейна-Левенталя выявляются те же ферменты, обеспечивающие биосинтез стероидов, что и в яичниках здоровых женщин, а именно - 3-бета-оксистероид-дегидрогеназа, НАД- и НАДФ-тетразолий редуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, алкольдегидрогеназа и др. Активность их вполне сопоставима с активностью соответствующих ферментов в яичниках здоровых женщин.

Таким образом, наблюдаемая при синдроме Штейна-Левенталя (поликистозных яичниках) гиперпродукция андрогенов овариального происхождения обусловлена прежде всего присутствием в яичниках избыточных количеств андрогенпродуцирующих клеток вследствие их персистенции при кистозной и фиброзной атрезии фолликулов. Значительный вклад в гиперпродукцию андрогенов овариальной тканью вносят стромальные текальные клетки очагов текоматоза, что доказано и иммуногистохимически. Склеротические изменения, наблюдаемые в яичниках больных с синдромом Штейна-Левенталя (склероз белочной оболочки, межуточной ткани, стенок сосудов), носят вторичный характер. Они, как и вариальные проявления заболевания, обусловлены гиперандрогенией и являются его проявлением.