Биполярное аффективное расстройство - Лечение

Препараты лития

Литий применяется в медицине уже длительное время, с разным успехом его пробовали использовать при самых различных заболеваниях. В начале 1900-х годов литий часто включали в состав популярных патентованных средств, помогающих «от всех болезней». Препараты, содержащие литий, рекомендовались для лечения различных состояний: от обычного недомогания до всевозможных «дисфункций нервной системы». Литий также применялся для лечения подагры, а в 1940-х годах даже использовался в качестве заменителя соли. В 1949 году Cade успешно применил литий для лечения состояния, которое он назвал «психотическим возбуждением». Это открытие могло бы совершить переворот в терапии биполярного расстройства, которое в то время фактически ничем не лечили. Однако это произошло только в 1970 г., когда FDA разрешила использовать препараты лития для лечения острой мании. Многочисленные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования показали, что при острой мании препараты лития в среднем эффективны у 70-80% больных. Однако в последних исследованиях эффективность лития оказалась ниже, что можно объяснить более высокой долей больных, резистентных к терапии или имеющих смешанную манию, при которой монотерапия литием не столь успешна. Тем не менее литий остается наиболее изученным препаратом из группы нормотимических средств.

Литий применяется при биполярном аффективном расстройстве и в качестве профилактического средства. Как показали плацебо-контролируемые исследования, на фоне длительной терапии препаратами лития примерно у 70% больных снизилось число и интенсивность аффективных эпизодов. Примерно у 50% больных, резко прекративших профилактический прием лития, в течение 5 месяцев развивается рецидив. При более постепенной отмене лития частота рецидивов уменьшается с 94% (за 5-летний период) до 53%.

Некоторые индивидуальные особенности больных позволяют прогнозировать эффект лития. Например, при классической («чистой») мании эффективность лития существенно выше, чем при смешанной или дисфорической мании. С другой стороны, литий менее эффективен при наличии коротких (быстрых) циклов. Препараты лития вызывают улучшение у 60% больных с биполярным аффективном расстройством, не имеющих коротких циклов, и только у 18-25% больных с подобными циклами. Сопутствующее злоупотребление психотропными веществами предвещает низкую эффективность лития, однако если препараты оказались безуспешными в прошлом, это не означает, что новая попытка их применения будет неэффективной.

Хотя у лития один из самых низких терапевтических индексов среди других психотропных препаратов, он успешно используется многими больными с биполярным аффективным расстройством. Терапевтическая концентрация лития в плазме обычно составляет 0,6-1,2 мэкв/л, хотя у более молодых больных иногда требуется более высокая концентрация, а у пожилых пациентов - более низкая. К самым частым побочным эффектам лития относятся жажда, полиурия, снижение памяти, тремор, увеличение массы тела, сонливость, утомляемость, диарея. Причиной прекращения приема препарата чаще бывают следующие побочные эффекты (в порядке убывания частоты): снижение памяти, увеличение массы тела, тремор и нарушение координации, полиурия, сонливость и утомляемость. Тремор, вызванный литием, может усиливаться кофеином, на что следует обращать внимание пациента. Обычно тремор хорошо снимается бета-адреноблокаторами. Литий способен вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошноту или неоформленный стул), а также провоцировать обострение псориаза или угрей. Кроме того, нередко литий вызывает доброкачественный гранулоцитоз. На фоне лечения литием может нарушаться функция щитовидной железы, при этом в 5% случаев развивается клинически явный гипотиреоз, а в 30% случаев выявляется повышенный уровень ТТГ. У 15-30% больных отмечается повышенный титр антитиреоидных аутоантител. На фоне приема лития может развиться и гиперпаратиреоз, но гораздо реже, чем гипотиреоз.

Литий уменьшает реабсорбцию воды в дистальных канальцах и собирательных трубочках, что приводит к нарушению концентрирующей функции почек и развитию полиурии. Это, в свою очередь, вызывает полидипсию и (если больные пьют сахаросодержащие газированные напитки или соки) увеличение массы тела. Однако нет убедительных данных, что литий в терапевтических дозах вызывает необратимую дисфункцию почек.

Влияние лития на сердце приводит к уплощению и инверсии зубца Т, брадикардии, удлинению периода реполяризации синусового узла. Поскольку в настоящее время существуют другие нормотимические средства, вызывающих меньше побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, у больных с синусовой брадикардией или слабостью синусового узла следует воздержаться от применения препаратов лития либо использовать их с крайней осторожностью.

Помимо стандартных препаратов лития (например, эскалита, литоната, литотабса), в настоящее время выпускаются лекарственные формы с контролируемым высвобождением (например, эскалит CR) или медленным высвобождением (литобид). Указанные препараты содержат карбонат лития. Однако выпускается и цитрат лития - в виде сиропа (цибалит S). При этом в 300 мг карбоната лития или 5 мл цитрата лития содержится 8 мэкв лития. Литий полностью всасывается при приеме внутрь, его максимальная концентрация в плазме достигается через 1-1,5 ч. (при использовании стандартного препарата) либо через 4-4,5 ч. (при использовании форм с контролируемым и с медленным высвобождением). Выводится литий преимущественно почками. Период полуэлиминации составляет 18-24 ч..

Нестероидные противовоспалительные препараты могут повышать концентрацию лития в плазме, исключение составляют аспирин и сулиндак. Диуретики и ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента также способны повышать сывороточную концентрацию лития, усиливая выведение почками натрия и тем самым уменьшая экскрецию лития.

Использование препаратов лития при острой мании

Литий по-прежнему широко используется для лечения мании, но поскольку его эффект проявляется только через 5-10 дней, часто возникает потребность в дополнительных средствах. Перед назначением лития необходимы ЭКГ, исследование функции почек и щитовидной железы. Женщинам с сохранной репродуктивной функцией следует также сделать тест на беременность, так как литий обладает тератогенным действием. Лечение литием обычно начинают с дозы 600-1200 мг/сут, которую дробят на несколько приемов. Терапевтическая концентрация лития в плазме (0,8-1,2 мэкв/л) у большинства пациентов достигается при дозе 1200-1800 мг/сут. В период титрования дозы концентрацию лития определяют каждые 4-5 дней. Разработаны различные методики для определения дозы лития, необходимой для достижения терапевтической концентрации в сыворотке. Согласно одной из них, сывороточную концентрацию лития измеряют через 24 ч. после начала терапии, согласно другой - через 12, 24 и 36 ч. Согласно третьей, необходимо взять две пробы крови, пробу мочи через 4 часа после начала терапии и оценить клиренс креатинина. Несмотря на разнообразие методик, многие клиницисты по-прежнему подбирают дозу эмпирически, учитывая терапевтический и побочные эффекты. Концентрацию препарата в сыворотке принято оценивать через 12 часов после приема последней дозы. Если на фоне длительной терапии литием состояние больного остается стабильным, то концентрацию лития, а также функции почек и щитовидной железы обычно проверяют раз в 6-12 месяцев. В 1 таблетке эскалита, литоната, литотабса и литобида содержится 300 мг препарата, в одной таблетке эскалита CR - 450 мг; 5 мл жидкого препарата цибалит-S эквивалентны 300 мг карбоната лития.

Токсическое действие лития может проявиться при концентрации, которая обычно считается терапевтической, особенно у пожилых пациентов. Первые признаки интоксикации - атаксия, размашистый тремор, дизартрия. Повышенная концентрация лития может вызывать более серьезные последствия: изменение или угнетение сознания вплоть до развития комы, фасцикуляции, миоклонии; возможен и летальный исход. К факторам риска интоксикации, способствующим повышению сывороточной концентрации лития, относятся прием большой дозы, снижение клиренса (при поражении почек, взаимодействии с другими лекарственными средствами, гипосолевой диете), уменьшение объема распределения (дегидратация). К факторам, увеличивающим восприимчивость организма к токсическому действию лития, относятся пожилой возраст, соматические или неврологические заболевания. При легком токсическом действии лечение заключается в отмене препарата и обеспечении достаточной гидратации. В более тяжелых случаях для выведения лития используют форсированный диурез, а при угрозе жизни - гемодиализ. При подозрении на передозировку лития следует не менее двух раз определить его уровень в плазме с интервалом не менее 4 часов, причем второй замер должен оказаться ниже, чем первый. Однако при приеме холинолитического препарата из-за торможения моторики желудочно-кишечного тракта всасывание лития может замедляться, поэтому концентрация достигает пика с некоторой задержкой.

Было принято считать, что прием лития во время беременности резко повышает риск развития у плода аномалии Эбштейна. Но, как показали недавние исследования, этот риск оказался ниже, чем считалось ранее. Прежде чем назначать любой психотропный препарат во время беременности, следует тщательно взвешивать возможную пользу и риск. При этом следует учесть, что литий во время беременности, по-видимому, более безопасен для плода, чем карбамазепин или вальпроевая кислота. При беременности дозу лития обычно повышают в связи с увеличением объема распределения. Поскольку роды сопровождаются значительными колебаниями объемов жидких сред, необходима соответствующая коррекция дозы. Многие врачи назначают профилактическое лечение литием беременным пациенткам с биполярным расстройством незадолго до планируемых родов, поскольку в послеродовом периоде высок риск рецидива.

Вальпроевая кислота

При лечении биполярного аффективного расстройства оказался эффективным целый ряд противоэпилептических препаратов, в том числе вальпроевая кислота (депакот), карбамазепин (тегретол), ламотриджин (ламиктал), габапентин (нейронтин), клоназепам. Вальпроевая кислота в настоящее время получила разрешение FDA на использование в качестве средства для купирования острой мании при биполярном расстройстве. До того, как Meunier обнаружил ее противоэпилептические свойства, вальпроевая кислота использовалась в качестве растворителя для лекарственных средств. Тремя годами позже, в 1966 году, Lambert впервые сообщил о ее эффективности при биполярном расстройстве. Для лечения биполярного аффективного расстройства в США чаще всего применяют дивальпроекс-натрий (депакот), который содержит вальпроат натрия ивальпроевую кислоту в соотношении 1:1. Препарат заключен в оболочку, растворяющуюся в кишечнике. Вальпроевая кислота вьптускается и в чистом виде (депакин), но этот препарат чаще вызывает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, чем дивальпроекс-натрий.

Вальпроевая кислота почти полностью всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация достигается через 1-4 ч после приема вальпроевой кислоты и примерно через 3-4 ч после приема дивальпроекса-натрия. При использовании капсул дивальпроекса-натрия с мелкими частицами, заключенными в оболочку («каплями» - sprinkles), концентрация достигает пика примерно на 1,5 часа позже. Прием пищи также задерживает всасывание вальпроевой кислоты. При сывороточной концентрации 40 мкг/мл 90% вальпроевой кислоты связывается с белками плазмы, вто время как при концентрации 130 мкг/мл с белками плазмы связано только 82% вещества. Связывание вальпроевой кислоты с белками снижено у людей с хроническими заболеваниями печени, почек и у пожилых лиц. Некоторые препараты (например, аспирин) могут вытеснять вальпроевую кислоту из связи с белками. Так как препарат преимущественно метаболизируется в печени, при ее поражениях элиминация вальпроевой кислоты ограничивается, что требует снижения дозы. Период полуэлиминации вальпроевой кислоты колеблется от 6 до 16 часов. Лечебный эффект вальпроевой кислоты связывали с различными механизмами, в том числе с усилением ГАМК-ергической передачи, изменением ионного тока в натриевых или калиевых каналах мембран нейронов, снижением кругооборота дофамина, уменьшением ионного тока через каналы, связанные с глутаматными NMDA-рецепторами.

В контролируемых исследованиях было показано, что при острой мании вальпроевая кислота по эффективности превосходит плацебо и не уступает препаратам лития. В 3-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании была показана эффективность вальпроевой кислоты у больных с острой манией, которые либо не реагировали на лечение литием, либо плохо переносили его. Схожие результаты были получены и в другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором сравнивали эффективность вальпроевой кислоты и лития. В этом исследовании госпитализированным больным с маниакальным расстройством (согласно Research Diagnostic Criteria) были назначены плацебо, вальпроевая кислота (начальная доза 250 мг, затем ее увеличивали до 2500 мг/сут) или карбонат лития. На 7-й, 14-й и 21-й дни исследования средняя доза вальпроевой кислоты составила соответственно 1116, 1683 и 2006 мг/сут, адоза лития - 1312, 1869, 1984 мг/сут. Результаты показали, что по эффективности вальпроевая кислота превосходит плацебо и соответствует литию.

Чтобы добиться более быстрого эффекта при острой мании, лечение можно начинать с ударной (насыщающей) дозы - 20 мг/кг. В небольшом открытом исследовании отмечено, что эта методика привела к значительному улучшению у 53% больных при хорошей переносимости. При использовании этой методики эффект наступает столь же быстро, как и при назначении галоперидола. Быстрый ответ дает возможность использовать один и тот же препарат как для лечения в острой фазе, так и для профилактики.

Проспективные плацебо-контролируемые исследования эффективности вальпроевой кислоты при профилактической терапии биполярного аффективного расстройства пока не проводились. Результаты открытых исследований свидетельствуют, что вальпроат эффективен при длительном лечении и уменьшает количество и интенсивностьаффективных эпизодов. В проспективномоткрытом исследовании, в которое былвключен 101 пациент с биполярным аффективным расстройством I или II типов, которые имели короткие циклы, вальпроевая кислота оказалась эффективнойв 87% случаев, как при лечении острыхманиакальных и смешанных состояний,так и при профилактической терапии. Как и многие дру гие нормотимические средства, вальпроеваякислота более эффективно предупреждаетманиакальные и смешанные эпизоды, чем депрессивные эпизоды. По результатам четырех открытых исследований только у 58 из 195 (30%) больных с депрессивным эпизодом было отмечено существенное улучшение на фоне терапии вальпроевой кислотой.

Вальпроевая кислота имеет преимущества перед литием в лечении больных с короткими циклами, смешанной или дисфорической манией, вторичной манией. Остается неясным, есть ли различия в эффективности между вальпроевой кислотой и литием при лечении больных с «чистой» манией, а также имеющих длинные циклы.

Как правило, вальпроевая кислота хорошо переносится. Из побочных эффектов чаще всего встречаются расстройства желудочно-кишечного тракта, незначительное увеличение уровня печеночных трансаминаз, неврологические нарушения, такие как тремор или седативное действие. Расстройство желудочно-кишечного тракта может проявляться тошнотой, рвотой, диспепсией, анорексией, диареей. Обычно эти побочные эффекты сильнее выражены в начале лечения и со временем уменьшаются. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта можно уменьшить при использовании специальных капсул дивальпроекса-натрия, а также с помощью назначения на короткий срок блокаторов гистаминовых Н2 -рецепторов или цизаприда (пропульсида). Большинство врачей при повышении уровня трансаминаз в 2-3 раза по сравнению с нормой не предпринимают каких-либо иных мер, за исключением снижения дозы, да и то лишь в том случае, если это клинически оправдано. На фоне лечения вальпроевой кислотой иногда наблюдается преходящая тромбоцитопения, которая может привести к увеличению времени кровотечения и появлению петехий и кровоподтеков. У больных возможно также повышение аппетита и увеличение массы тела. Сообщалось также о развитии печеночной недостаточности на фоне приема вальпроевой кислоты, однако риску этого осложнения в основном подвержены дети до 2 лет, страдающие эпилепсией. Использование вальпроевой кислоты в первом триместре беременности вызывает дефекты развития нервной трубки в 1-1,5% случаев. Кроме того, у детей, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности, выявляются также врожденные пороки сердца. Однако большинство этих сведений были получены, в основном, при исследовании женщин, страдающих эпилепсией, а для этой группы характерна более высокая частота врожденных пороков, чем в среднем по популяции.

Возможно взаимодействие вальпроевой кислоты с препаратами, интенсивно связывающимися с белками плазмы. Кроме того, вальпроевая кислота способна взаимодействовать с препаратами, влияющими на свертывание крови. В отличие от многих других антиконвульсантов, вальпроат не является индуктором микросомальных ферментов печени, хотя может тормозить метаболизм других препаратов.

Вальпроевая кислота выпускается в различных формах и дозировках. Одна капсула дивальпроекса-натрия, состоящая из мелких частиц в оболочке (депакот-sprinkles), содержит 125 мг активного вещества, капсулы дивальпроекса-натрия с замедленным высвобождением (депакот) - 125, 250 и 500 мг. Вальпроевая кислота (депакин) выпускается в капсулах по 250 мг или в виде раствора (250 мг/5 мл).

Прежде чем назначить вальпроевую кислоту, следует провести обследование, включающее печеночные пробы и клинический анализ крови (с определением числа тромбоцитов). Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны пройти тест на беременность, так как вальпроат обладает тератогенным действием. Лечение обычно начинают с дозы 500-1000 мг/сут, которую дробят на несколько приемов, но иногда назначают ударную (насыщающую) дозу - 20 мг/кг. В период титрования дозы следует регулярно измерять концентрацию препарата в сыворотке (например, с интервалом в 12 часов). Минимальная терапевтическая концентрация в плазме - обычно около 50 мкг/мл, терапевтический диапазон - от 50 до 120 мкг/мл. При лечении вальпроевой кислотой рекомендуют принимать поливитамины с цинком и селеном для профилактики выпадения волос, которое может быть вызвано действием препарата. В начале лечения необходимо регулярно (1 раз в 1-2 недели) проводить клинический анализ крови (включая исследование тромбоцитов), а также печеночные тесты. При длительной терапии, после того как состояние больного стабилизировалось, эти показатели можно оценивать с интервалом около 6 месяцев. На фоне лечения возможно временное повышение уровня трансаминаз, но оно обычно не бывает клинически значимым. При отмене препарата показатели возвращаются к норме. Однако уровень трансаминаз нужно регулярно исследовать, пока показатели не стабилизируются. То же относится и к гематологическим показателям. Больного следует предупредить, что о появлении кровоточивости он должен немедленно сообщить врачу.

Карбамазепин

Карбамазепин (тегретол, финлепсин) стали использовать в Европе с 60-х годов для лечения эпилепсии и пароксизмальных болевых синдромов, прежде всего невралгии тройничного нерва. О его эффективности при БПАР впервые стало известно в 1971 году. В 1974 году карбамазепин был разрешен в США для лечения эпилепсии, а позднее и для лечения невралгии тройничного нерва. До настоящего времени использование карбамазепина для лечения биполярного расстройства не получило одобрения FDA, хотя данный препарат часто используется для этих целей.

По химической структуре карбамазепин относится к семейству иминостильбенов и по структуре напоминает трициклические антидепрессанты. В многочисленных исследованиях доказана его эффективность при генерализованных судорожных и психомоторных эпилептических припадках. Противосудорожные свойства карбамазепина, по-видимому, связаны с его способностью уменьшать полисинагггический ответ и блокировать посттетаническую потенциацию. Механизм действия карбамазепина при БПАР остается неясным, хотя антиманиакальный эффект препарата пытались объяснить его влиянием на натриевые каналы, функционирование систем, которые связаны с ацетилхолином, аденозином, аспартатом, дофамином, ГАМК, глутаматом, норадреналином, серотонином, субстанцией Р. Карбамазепин также действует на систему «второго посредника», снижая активность аденилатциклазы и гуанилатциклазы, а также фосфоинозитоловой системы.

Всасывание карбамазепина после приема внутрь весьма вариабельно, в среднем его биодоступность составляет 75-85%. При приеме препарата в форме суспензии его концентрация в плазме достигает пика через 1,5 ч, стандартных таблеток - через 4-5 часов, а при приеме формы с медленным высвобождением - от 3 до 12 часов.

Около 75% всосавшегося препарата связывается с белками плазмы. Концентрация карбамазепина в ликворе примерно равна концентрации в плазме свободного препарата. Метаболизм карбамазепина преимущественно осуществляется в печени системой цитохрома Р450. Первичный метаболит - 10,11-эпоксид образуется при участии изофермента CYP3A4. Он обладает примерно такой же активностью, как и первичный препарат, а его концентрация составляет примерно 50% от концентрации карбамазепина. При одновременном приеме вальпроевой кислоты и карбамазепина происходит накопление 10,11-эпоксида. Как многие антиконвульсанты, карбамазепин является индуктором микросомальных ферментов печени. Индукция изофермента CYP3A4 может привести к целому ряду клинически значимых лекарственных взаимодействий. Из-за того, что карбамазепин ускоряет свой собственный метаболизм, через 3-5 недель лечения период его полуэлиминации снижается с 25- 65 ч до 12-17 ч. Это делает необходимым постепенное увеличение его дозы, чтобы поддержать терапевтическую концентрацию препарата в крови, достигнутую в начале лечения. Интенсивность метаболизма карбамазепина быстро возвращается к норме, если приостановить прием препарата. После 7-дневных лекарственных «каникул» аутоиндукция снижается более чем на 65%. Таким образом, если больной самостоятельно прекратил прием препарата, то при возобновлении лечения ему должна быть назначена более низкая доза, чем та, которую он принимал до отмены препарата. А в последующем необходимо постепенное повышение дозы по мере развития аутоиндукции.

Эффективность карбамазепина при биполярном расстройстве доказана в ряде исследований, проведенных на небольших группах больных, где ее сравнивали с эффективностью плацебо, препаратов лития и нейролептиков. Согласно данным этих исследований, монотерапия карбамазепином оказалась эффективной при острой мании в 50% случаев, тогда как литий был эффективен в 56% случаев, а нейролептики - в 61% случаев. Однако различия в эффективности препаратов не были статистически достоверными. Эффект карбамазепина проявляется столь же быстро, как у нейролептика, но несколько быстрее, чем у лития. Как и другие нормотимические средства, карбамазепин менее эффективен при депрессии, улучшение отмечается только у 30-35% больных. Карбамазепин особенно эффективен при лечении БПАР с короткими циклами. Наличие коротких циклов, смешанной или дисфорической мании позволяют прогнозировать хорошую реакцию на карбамазепин. Отсутствие улучшения при приеме другого антиконвульсанта не означает, что неэффективным окажется и карбамазепин.

К наиболее частым побочным эффектам карбамазепина, обусловленным его влиянием на ЦНС, относятся головокружение, сонливость, расстройство координации, спутанность сознания, головная боль, утомляемость. При постепенном увеличении дозы их вероятность сводится к минимуму. Токсическое действие карбамазепина может проявляться атаксией, головокружением, двоением, сонливостью. При высокой сывороточной концентрации карбамазепина могут появиться нистагм, офтальмоплегия, мозжечковые симптомы, нарушения сознания, судороги, нарушение дыхания. Тошнота, рвота и желудочно-кишечные расстройства если и возникают, то чаще - в самом начале лечения. У некоторых пациентов снижается число лейкоцитов, но оно обычно не падает ниже 4000. И иногда наблюдается тромбоцитопения. Выраженное угнетение кроветворения имеет характер идиосинкразии и возникает у 1 из 10000-125000 больных. Карбамазепин может вызывать сыпь - в этой ситуации многие врачи отменяют препарат. При лечении карбамазепином иногда возникает гипонатриемия, что связано с его антидиуретическим эффектом. Частота гипонатриемии составляет от 6 до 31 %, у пожилых риск ее развития выше.

Карбамазепин обладает тератогенным эффектом и при использовании в первом триместре беременности повышает риск развития дефектов нервной трубки, гипоплазии ногтевых пластинок, дефектов лицевого черепа и задержки развития.

Карбамазепин взаимодействует с рядом других препаратов, что обусловлено его способностью индуцировать цитохром Р450 (CYP3F4). Особое внимание нужно обратить на то, что карбамазепин может снижать эффективность оральных контрацептивов.

Прежде чем назначать карбамазепин, больного необходимо обследовать, в том числе провести клинический анализ крови (с определением числа тромбоцитов) и оценить функцию печени. У женщин с сохранной репродуктивной функцией необходим тест на беременность. Лечение обычно начинают с дозы 200-400 мг/суг, назначаемой в 2-3 приема. Но иногда лечение начинают с ударной (насыщающей) дозы - 20 мг/кг. В период титрования дозы сывороточную концентрацию препарата следует измерять каждые 12 часов. Терапевтическая концентрация в плазме обычно составляет от 4 до 12 мкг/мл (однако эти величины - результат экстраполяции данных, полученных у больных эпилепсией). Терапевтическая доза карбамазепина обычно колеблется от 1000 до 2000 мг/сут. Поскольку четкого соответствия между реакцией на лечение и концентрацией препарата в сыворотке нет, дозу следует подбирать, ориентируясь на получаемый эффект, а не на намеченную сывороточную концентрацию препарата. Из-за аутоиндукции метаболизма после 3-5 недель может потребоваться увеличение дозы (иногда в два раза). Карбамазепин выпускается в форме жевательных таблеток по 100 мг, стандартных таблеток по 200 мг и таблеток с замедленным высвобождением по 100, 200 и 400 мг, а также в форме суспензии с концентрацией 100 мг/5 мл.

[4], [5], [6], [7], [8], [9]

Другие препараты для лечения биполярного аффективного расстройства

Клозапин (клозарил, лепонекс, азалептин) и оланзапин (зипрекса) - атипичные нейролептики, которые, по имеющимся данным, эффективны при острой мании. Однако необходимость еженедельного определения числа лейкоцитов в крови (ввиду угрозы агранулоцитоза), а также возможные побочные эффекты ограничивают применение клозапина, и его назначают только в резистентных к лечению случаях БПАР. В отличие от клозапина, оланзапин не требует еженедельного анализа крови и имеет более благоприятный профиль побочных эффектов. В настоящее время в плацебо-контролируемых исследованиях оценивается эффективность монотерапии оланзапином при острой мании. Терапевтическая доза оланзапина при острой мании обычно составляет 10-20 мг - вся доза может быть принята однократно перед сном.

Ламотриджин (ламиктал) и габапентин (нейронтин) - два антиконвульсанта нового поколения, которые могут быть эффективными при мании, хотя соответствующие контролируемые исследования еще не проводились. Лечение этими препаратами не требует контроля их сывороточной концентрации. Габапентин применяется для лечения эпилепсии с 1993 года. Несмотря на то, что по структуре он сходен с у-аминомасляной кислотой, механизм его действия до конца не ясен. Биодоступность габапентина - около 60%, хотя при более высоких дозах она снижается. Лишь небольшая часть препарата связывается с белками плазмы (< 3%). Период полуэлиминации составляет 5-7 ч. Габапентин выводится с мочой в неизменном виде. Наиболее частые побочные эффекты габапентина - сонливость, головокружение, неустойчивость, нистагм, тремор, двоение в глазах. Начальная доза габапентина - 300 мг/сут, затем ее повышают на 300 мг каждые 3-5 дней. Терапевтическая доза при лечении БПАР обычно составляет 900-3200 мг/сут. Габапентин, по-видимому, не взаимодействует с вальпроевой кислотой или карбамазепином.

Уламотриджина, применяющегося для лечения эпилепсии с 1994 года, также обнаружена нормотимическая активность. Как и габапентин, ламотриджин имеет благоприятный спектр побочных эффектов, однако в настоящий момент данных о его эффективности при биполярном аффективном расстройстве недостаточно. Ламотриджин действует путем ингибирования потенциал-зависимых натриевых каналов. Кроме того, он является слабым антагонистом 5-НТ3 -рецепторов. Биодоступность ламотриджина составляет 98% и не зависит от приема пищи. Сывороточная концентрация достигает максимума через 1,4-4,8 ч после приема препарата внутрь. Наиболее частые побочные эффекты ламотриджина - головокружение, головная боль, двоение в глазах, неустойчивость, тошнота. Возможны также рвота, нарушение аккомодации, сонливость, сыпь. Появление сыпи требует особого внимания, так как может быть предвестником развития синдрома Стевенса-Джонсона и, реже, токсического эпидермального некролиза с возможным летальным исходом.

Ламотриджин может взаимодействовать с вальпроевой кислотой и карбамазепином. При мотонотерапии начальная доза ламотриджина составляет 25-50 мг/сут, в последующем ее повышают на 25-50 мг каждые 1-2 недели. Терапевтическая доза, которая определяется по клиническому эффекту, колеблется от 100 до 400 мг/сут. Дозы, превышающие 50 мг/сут, назначают в несколько приемов. При комбинации с вальпроевой кислотой начальная доза ламотриджина должна быть ниже - 12,5 мг/сут, а затем ее постепенно повышают. Так как вальпроевая кислота замедляет метаболизм ламотриджина, быстрое увеличение дозы ламотриджина в этом случае чаще вызывает сыпь. Но при одновременном приеме карбамазепина, ускоряющего метаболизм ламотриджина, дозу последнего, напротив, следует увеличивать быстрее.

В лечении биполярного аффективного расстройства используют также антагонисты кальция, хотя их роль до конца не ясна. Наибольший опыт накоплен при применении верапамила. Нимодипин может быть полезен у больных с ультракороткими циклами.

Клоназепам (антелепсин) - высокопотенциальный бензодиазепин, который используют при острой мании и в качестве монотерапии, и в качестве вспомогательного средства (в начале лечения). В контролируемых исследованиях эффективность клоназепама была выше, чем эффективность плацебо и лития, сопоставима с эффективностью галоперидола, но уступала лоразепаму. Однако общее количество больных, включенных в эти исследования, было крайне мало. Располагая широким арсеналом нормотимических средств, клиницисты на сегодняшний день чаще используют бензодиазепины для усиления эффекта других антиманиакальных препаратов, чем в качестве монотерапии.

Депрессия при биполярном расстройстве

Лечение депрессии при биполярном аффективном расстройстве не столь хорошо изучено как лечение мании, несмотря на то, что депрессивные и смешанные эпизоды часто приводят к выраженной дезадаптации больного. Кроме того, эффективность лечения депрессии при биполярном аффективном расстройстве оценить довольно трудно из-за частых спонтанных ремиссий, нередкого перехода в манию, а также одновременного назначения нескольких препаратов, что в настоящее время, скорее, правило, чем исключение. Подход к лечению депрессии у больного с БПАР зависит от ее тяжести и терапии, получаемой к моменту развития депрессивной фазы. В первую очередь следует возобновить прием нормотимического препарата или увеличить его дозу вплоть до верхней границы терапевтического диапазона (при хорошей переносимости).

Если депрессивный эпизод развился на фоне приема лития, нужно измерить уровень препарата в плазме, а также исследовать функцию щитовидной железы, чтобы исключить гипотиреоз, который может вызывать литий. Назначение лития в качестве антидепрессанта при биполярном аффективном расстройстве бывает успешным примерно в 30% случаев - примерно у такого же процента больных вызывают улучшение вальпроевая кислота и карбамазепин. Эффективны при депрессивной фазе БПАР и антидепрессанты. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях антидепрессанты вызывали улучшение у 48-86% больных. Эффективно уменьшали проявления депресии у больных с БПАР имипрамин, дезипрамин, моклобемид, бупропион, транилципромин, флуоксетин.

Однако применение антидепрессантов при БПАР сдерживает возможность индукции мании. Ретроспективный обзор результатов клинических испытаний показал, что переход от депрессивной к маниакальной фазе происходит у 3,7% больных, принимавших сертралин или пароксетин, у 4,2% больных, принимавших плацебо, и у 11,2% больных, принимавших ТЦА. В регистрационных исследованиях СИОЗС при лечении большой депрессии, обсессивно-компульсивного расстройства и панического расстройства индукция мании отмечалась в 1% случаев.

У некоторых пациентов антидепрессанты способствуют укорочению циклов биполярного аффективного расстройства. Wihr (1988) оценивал эффект антидепрессантов у 51 больного с короткими циклами и 19 больных с длинными циклами, подавляющее большинство среди которых составляли женщины. У 73% больных с короткими циклами первый эпизод гипомании или мании произошел на фоне лечения антидепрессантами, в то время как у больных с длинными циклами такая связь наблюдалась лишь в 26% случаев. Примерно у половины (51%) больных с короткими циклами на фоне лечения антидепрессантами смена циклов убыстряется, а после их отмены - замедляется. ТЦА чаще провоцируют переход к мании и менее эффективны, чем СИОЗС или ингибиторы МАО. Недавно проведенное контролируемое двойное слепое исследование продемонстрировало эффективность пароксетина, назначенного на фоне субоптимального уровня лития, при депрессии у больных с БПАР. В то же время у больных с оптимальным уровнем лития в плазме добавление паркосетина не привело к усилению антидепрессивного эффекта.

Таким образом, применение антидепрессантов для лечения депрессии при биполярном аффективном расстройстве сопряжено с риском развития мании или гипомании, а также возможным ускорением смены циклов. В связи с этим, в первую очередь при развитии депрессии, при биполярном аффективном расстройстве необходимо оптимизировать терапию нормотимическими средствами, а также оценить функцию щитовидной железы. Если эти меры не принесли успеха, то можно использовать антидепрессанты или ЭСТ. СИОЗС и бупропион реже вызывают манию или гипоманию, чем ингибиторы МАО и ТЦА. Ведение специальных карт, отображающих динамику циклов и эффективность лечебных мероприятий, позволяет более эффективно лечить данное заболевание, сопровождающее большинство больных в течение всей их оставшейся жизни.

[10], [11], [12]

Алгоритмы лечения острой мании

Эффективность лечения острой мании зависит от правильности диагностики биполярного аффективного расстройства (которая особенно трудна при III стадии мании), особенности динамики циклов (короткие или длинные циклы), типа мании (классическая или смешанная). Правильный выбор лечения требует учета всех этих факторов.

Успешное лечение значительно улучшает качество жизни больного с большой депрессией или биполярным аффективным расстройством. В этой главе основное внимание было уделено лекарственным методам лечения этих состояний, но для большинства пациентов оптимально сочетание фармакотерапии и психотерапии. Например, психотерапия может быть направлена на нормализацию взаимоотношений больных с окружающими и создание у него настроя на четкое выполнение назначений врача.

Хотя в настоящее время врачи располагают большим количеством эффективных средств для лечения аффективных расстройств, психофармакологический метод лечения появился в их арсенале сравнительно недавно. На протяжении тысячелетий сочувствие больному, общение с ним, забота были главным орудием в руках врача. И сегодня, несмотря на то, что фармакотерапия может спасти жизнь больному с аффективным расстройством, это лишь один из компонентов общей системы лечения.

[13], [14], [15]