Митохондриальные болезни, обусловленные нарушением бета окисления жирных кислот

Изучение митохондриальных болезней, обусловленных нарушением бета окисления жирных кислот с различной длиной углеродной цепи было начато в 1976 г., когда учёные впервые описали больных с дефицитом ацил-КоА-дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот и глутаровой ацидемией II типа. В настоящее время эта группа заболеваний включает не менее 12 самостоятельных нозологических форм, происхождение которых связано с генетически детерминированными расстройствами трансмембранного транспорта жирных кислот (системный дефицит карнитина, дефицит карнитинпальмитоилтрансфераз I и II, ацилкарнитин-карнитинтранслоказы) и их последующего митохондриального бета-окисления (дефицит ацил-КоА и 3-гидрокси-ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот с различной длиной углеродной цепи, глутаровая ацидемия II типа). Частота дефицита ацил-КоА дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот составляет 1:8900 новорождённых, частота других форм патологии пока не установлена.

Генетические данные и патогенез. Заболевания имеют аутосомно-рецессивный тип наследования.

Патогенез болезней обмена жирных кислот связан с истощением углеводных запасов в условиях метаболического стресса (интеркуррентных инфекционных болезней, физической или эмоциональной перегрузке, голодании, хирургическом вмешательстве). В подобной ситуации липиды становятся необходимым источником восполнения энергетических потребностей организма. Происходит активация дефектных процессов транспорта и бета-окисления жирных кислот. Вследствие мобилизации омега-окисления происходит накопление в биологических жидкостях дикарбоновых кислот, их токсичных производных, конъюгатов карнитина - в результате развивается вторичная карнитиновая недостаточность.

Симптомы. Клинические проявления всех болезней обмена жирных кислот имеют большое сходство. Заболевания, как правило, характеризуются приступообразным течением. Существуют тяжёлая (ранняя, генерализованная) и лёгкая (поздняя, мышечная) формы, отличающиеся разной степенью ферментного дефицита или его тканевой локализацией.

Тяжёлая форма манифестирует в раннем возрасте, в том числе в периоде новорождённости. Основные симптомы: рвота, генерализованные тонико-клонические судороги или инфантильные спазмы, прогрессирующие вялость, сонливость, общая мышечная гипотония, нарушение сознания вплоть до комы, расстройство сердечной деятельности (нарушение ритма или кардиомиопатия), увеличение печени (синдром Рея). Заболевание сопровождается летальностью (до 20%) и риском внезапной детской смерти.

Лёгкая форма обычно впервые проявляется в школьном возрасте и у подростков. Развиваются боли в мышцах, слабость, утомляемость, моторная неловкость, тёмная окраска мочи (миоглобинурия).

Характерные дополнительные клинические признаки дефицита 3-гидрокси-ацил-Ко А-дегидрогеназы жирных кислот с длинной углеродной цепью - периферическая нейропатия и пигментный ретинит. У будущих матерей, дети которых, вероятно, будут иметь этот ферментный дефект, нередко осложняется течение беременности - развиваются жировая инфильтрация печени, тромбоцитопения, повышается активность трансаминаз.

Данные лабораторных исследований. Биохимические расстройства включают: гипокетотическую гипогликемию, метаболический ацидоз, увеличение содержания в крови молочной кислоты, аммиака, повышение активности трансаминаз и креатинфосфокиназы, низкий уровень общего карнитина при увеличении содержания его эстерифицированных форм. В моче обычно обнаруживают высокую экскрецию дикарбоновых кислот с соответствующей длиной углеродной цепи, их гидроксилированных производных и ацил-карнитинов.

Дифференциальную диагностику требуется проводить с митохондриальными энцефаломиопатиями, органическими ацидемиями, кардиомиопатиями другого происхождения, различными видами эпилепсии, ацетонемической рвотой.

Лечение. Главный способ лечения болезней транспорта и окисления жирных кислот - диетотерапия. Она основана на 2 принципах: исключение голодания (укорочение промежутков между приёмами пищи) и обогащение пищевого рациона углеводами при резком ограничении приёма липидов. Дополнительно для лечения форм патологии, связанных с дефектом транспорта или окисления жирных кислот с длинной углеродной цепью, рекомендовано употребление специальных смесей среднецепочечных триглицеридов (противопоказано при дефекте ацил-КоА-дегидрогеназ жирных кислот со средней и короткой углеродной цепью).

Для медикаментозной коррекции используют левокарнитин (50-100 мг/кг массы в сут в зависимости от возраста и тяжести состояния больных), глицин (100-300 мг/сут) и рибофлавин (от 20 до 100 мг/сут). В период метаболического криза показано внутривенное введение раствора 10% глюкозы из расчёта 7-10 мг/кг в мин под контролем её уровня в крови. Назначение глюкозы не только восполняет тканевый дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

[1], [2], [3]