Печеночная недостаточность при химиотерапии рака

Симптомы печеночной недостаточности при химиотерапии рака

Клинико-морфологические проявления лекарственных поражений печени классифицируют на некроз гепатоцитов III и I зон ацинусов, митохондриальные цитопатии, стеатогепатит, фиброз печени, поражение сосудов, острый и хронический гепатиты, реакции гиперчувствительности, острый и хронический холестаз, холангит, желчный стаз.

Некроз гепатоцитов III зоны ацинуса возникает при применении парацетамола, салицилатов, кокаина. Повреждение гепатоцитов при этом типе лекарственного поражения печени обусловлено активными метаболитами лекарств, которые имеют высокую полярность. Эти промежуточные вещества оказывают выраженное алкилирующее или ацетилирующее действие, что сопровождается снижением внутриклеточной детоксикации и характеризуется значительным уменьшением содержания глутатиона (эндогенного пептида), одного из самых важных внутриклеточных детоксицирующих агентов. К особенностям клинического течения относят поражение других органов и систем, в частности почек, что выражено нарушением их функций, вплоть до развития ОПН.

Некроз гепатоцитов I зоны ацинуса вызывают препараты железа и фосфорорганические соединения при приёме внутрь в больших дозах. В клинической картине отсутствуют выраженные признаки вовлечения в процесс почек, однако поражение ЖКТ (гастрит и энтерит) наблюдают часто.

Митохондриальные цитопатии ассоциированы с приемом антибиотиков тетрациклинового ряда (доксициклин) и аналогов нуклеозидов для лечения вирусных инфекций (диданозин, зидовудин). Механизм токсического действия обусловлен блокадой ферментов дыхательной цепи в митохондриях. Морфологические особенности поражения печеночной паренхимы характеризуются некрозом гепатоцитов, в основном в III зоне. С клинической точки зрения наблюдают развитие гипераммониемии, лактат-ацидоза, гипогликемии, диспептического синдрома и полинейропатий.

Стеатогепатит обусловлен применением синтетических эстрогенов, антагонистов ионов кальция и противомалярийных препаратов. Клинически поражение представлено очень широко от бессимптомного повышения активности трансаминаз до развития фульминантной печеночной недостаточности (2-6% случаев лекарственного поражения данного типа), также возможно развитие холестатического синдрома.

Фиброз печени ассоциирован с применением цитостатиков, ретиноидов, соединений мышьяка. Фиброз той или иной степени выраженности как морфологический процесс развивается при повреждениях печеночной паренхимы практически любого типа. Однако в некоторых вариантах лекарственного повреждения печени данный морфологический признак выступает основным, при этом фиброзная ткань образуется преимущественно в перисинусоидальных пространствах, вызывая нарушение кровотока в синусоидах и в значительно меньшей степени нарушение функции гепатоцитов Клиническое проявление - нецирротическая портальная гипертензия.

Поражение сосудов представлено пелиозом, веноокклюзионной болезнью и расширением синусоидов. При обследовании больного выявляют увеличение печени, асцит, выраженный цитолиз и незначительную желтуху в начальной стадии.

• Расширение синусоидов в основном локализовано в I зоне ацинуса, процесс наблюдают при применении контрацептивов, анаболических стероидов и азатиоприна.
• Пелиоз - морфологический вариант лекарственного поражения печени, при котором образуются крупные полости, заполненные кровью Такое повреждение печени обусловлено применением контрацептивов, андрогенов, анаболических стероидов, антиэстрогеновых препаратов (тамоксифен), антигонадотропных препаратов.
• Веноокклюзионная болезнь наиболее часто ассоциирована с приемом цитостатиков (циклофосфамида, производных мочевины) и характеризуется повреждением мелких печёночных вен III зоны ацинуса, которые особенно чувствительны к токсическим агентам.

Острый гепатит описан при использовании противотуберкулезных агентов (изониазид), аминогликозидов, противогрибковых препаратов (кетоконазол, флуконазол), андрогенов (флутамид), прогнозировать развитие острого гепатита невозможно. Поражение печени обнаруживают приблизительно через 5-8 сут после начала приема ЛС. Преджелтушный период характеризуется неспецифическими симптомами анорексией, диспепсией, адинамией. В желтушном периоде наблюдают ахолию, потемнение мочи, гепатомегалию, коррелирующую с повышением активности трансаминаз. При отмене препарата, предположительно вызвавшего заболевание, регресс клинической симптоматики идёт быстро, однако возможно развитие фульминантной печеночной недостаточности. Клинически и морфологически отличить поражение печени данного типа от острого вирусного гепатита невозможно выраженность воспалительной инфильтрации различна, нередко развиваются некрозы.

Хронический гепатит по своим признакам напоминает аутоиммунный гепатит отсутствуют маркеры вирусной инфекции, в некоторых случаях возможно обнаружение аутоантител. Хронический лекарственный гепатит часто выявляют случайно, без диагностированного ранее эпизода острого гепатита. Морфологическая картина характеризуется в основном ацинарной и перипортальной локализацией поражений, содержанием большого количества плазматических клеток в инфильтрате, иногда выраженным фиброзом. Из лекарственных препаратов, способных вызвать поражение печени данного типа, можно отметить изониазид, нитрофураны, антибиотики.

Реакции гиперчувствительности вызывают сульфаниламиды, НПВП, антитиреоидные и противосудорожные средства. Морфологическая картина «пёстрые» некрозы, вовлечение в процесс жёлчных канальцев, значительная эозинофильная инфильтрация печеночной паренхимы, формирование гранулем. Клиническая картина поражения печени многообразна от проявлений обычного острого гепатита с умеренной активностью до высокоактивных форм с выраженной желтухой, артритами, кожным васкулитом, эозинофилией и гемолизом.

Канальцевый холестаз развивается при приеме гормональных препаратов (андрогенов, эстрогенов), содержащих циклопентанпергидрофенантреновое кольцо. Кроме того, данную патологию печени вызывают анаболические стероиды, циклоспорин А. Патофизиология процесса основана на уменьшении тока желчи, который не зависит от жёлчных кислот, снижении текучести мембран синусоидов и сократительной способности околоканальцевых микрофиламентов, нарушении плотности межклеточных контактов. Морфологический признак - сохраненная архитектоника печени, холестатический компонент затрагивает в основном III зону ацинуса с развитием слабовыраженной клеточной реакции. К основным клиническим проявлениям относят кожный зуд при незначительном уровне билирубина, транзиторное увеличение активности трансаминаз, в то время как повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) регистрируют не всегда, часто она остается в пределах нормальных значений.

При паренхиматозно-канальцевом холестазе отмечают более значительное повреждение гепатоцитов. Основные препараты, вызывающие данный тип поражения печени, - сульфаниламиды, пенициллины, макролиды (эритромицин). Морфологическая картина представлена холестатическим компонентом, в большей степени в III и I зонах ацинуса, с выраженной клеточной реакцией, локализующейся преимущественно портально, при этом в инфильтрате обнаруживают эозинофилы в большом количестве, возможно также образование гранулем. Клинически отличительная черта - длительный холестатический синдром (несколько месяцев или лет, несмотря на отмену препарата).

Внутрипротоковый холестаз. Протоки и канальцы заполнены сгустками, содержащими билирубин и концентрированную жёлчь, без воспалительной реакции в окружающих тканях. Данное лекарственное поражение печени встречают очень редко (описывалась подобная реакция при приеме только беноксипрофена, лечение которым в настоящее время запрещено).

Желчный сладж характеризует нарушение пассажа желчи по внепеченочным протокам. Этот феномен обусловлен нарушением транспорта жёлчных кислот в печени и экскреции липидов с желчью. Изменение физико-химических свойств желчи сочетается с увеличением содержания кальциевых солей лекарственных препаратов. Основные ЛС, применение которых ассоциировано с развитием сладж-синдрома, - антибиотики цефалоспориновой группы (цефтриаксон, цефтазидим) Клинически сладж часто протекает бессимптомно, но у некоторых больных развивается приступ жёлчной колики.

Склерозирующий холангит развивается при назначении противоопухолевых средств (5-фторурацил, цисплатин) непосредственно в печёночную артерию, рентгенотерапия с облучением нижней части живота. Клиническая картина характеризуется стойким и упорным холестазом. Основной признак, по которому данное осложнение можно отличить от первичного склерозирующего холангита, - интактность панкреатических протоков.