Причины и патогенез генерализованной липодистрофии

Причина синдрома генерализованной липодистрофии неизвестна. Толчком к развитию заболевания могут служить разнообразные неблагоприятные факторы (инфекция, черепно-мозговая травма, оперативное вмешательство, беременность и роды, различного рода стрессовые ситуации). В ряде случаев причину заболевания установить не удается. Известны случаи как врожденного, так и приобретенного синдрома генерализованной липодистрофии. Заболевание встречается главным образом у женщин и проявляется в большинстве случаев до 40 лет.

Большинство исследователей придерживаются «центральной» теории происхождения синдрома генерализованной липодистрофии. В пользу этой теории убедительно свидетельствуют результаты серии научных исследований, проведенных в 1963-1972 гг. L. H. Louis и соавт.. Эти авторы выделили из мочи больных, страдающих синдромом генерализованной липодистрофии, белковое вещество, которое при систематическом введении экспериментальным животным вызвало у них клиническую картину заболевания, а при однократном введении человеку - гипертриглицеридемию, гипергликемию и гиперинсулинемию. По мнению авторов, это вещество обладает выраженным жиромобилизующим действием и имеет гипофизарное происхождение. Выделенное и очищенное данное вещество изучалось методом изоэлектрической фокусировки. Было установлено, что оно не идентично ни одному из известных гормонов гипофиза, хотя и обладает сходными с этой группой белковых гормонов физико-химическими свойствами. В последующие годы эти исследования обнаружили то же самое вещество в моче некоторых больных сахарным диабетом, в гипофизе собак и овец и, наконец, в аденогипофизе здоровых людей. К сожалению, количественное определение описываемого пептида у здоровых, больных диабетом и больных с синдромом генерализованной липодистрофии не проводилось, поэтому в настоящее время нельзя утверждать, что избыточное содержание его в организме приводит к развитию синдрома генерализованной липодистрофии. Остается неизученной также аминокислотная последовательность данного пептида. Исследования, проведенные в нашем институте совместно с Ю. М. Кедой, показали, что плазма больных с синдромом генерализованной липодистрофии действительно обладает повышенной липолитической активностью, что говорит в пользу наличия в крови этих больных фактора с жиромобилизующими свойствами.

Высказывается предположение о повышении при синдроме генерализованной липодистрофии секреции гормона роста. Однако большинством исследователей обнаружено нормальное содержание СТГ в плазме больных. Изучение гипофизарных резервов гормона роста у больных с синдромом генерализованной липодистрофии, проведенное в Институте экспериментальной эндокринологии, не обнаружило ни у одной из обследованных женщин каких-либо отклонений от нормы. Поэтому мы считаем, что количественное нарушение секреции СТГ не принимает участие в патогенезе синдрома генерализованной липодистрофии. В то же время вопрос о секреции гормона роста с измененными биологическими свойствами, а также вопрос о нарушении метаболизма СТГ остаются пока открытыми. Известно о существовании фрагмента молекулы гормона роста человека, который обладает выраженной жиромобилизующей активностью, однако полностью лишен ростстимулирующего эффекта.

Заслуживают внимания недавно полученные данные о том, что основные симптомы генерализованной липодистрофии могут быть вызваны при использовании в клинике для лечения ингибиторов а-протеаз. Так, Сагг А. и соавт. показали, что при применении этих лекарственных препаратов у больных СПИДом развивается липодистрофия, гиперинсулинизм и нарушение углеводного обмена, т. е. типичная клиническая картина генерализованной липодистрофии. Механизмы развития этих симптомов пока не выяснены.

Ряд исследователей отдают предпочтение «периферической» теории генеза генерализованной липодистрофии. Отсутствие депонирования подкожного жира может быть связано, по их мнению, с ферментативным дефектом - врожденным отсутствием рецепторов триглицеридов на адипоцитах, а возможно, и с другими причинами. Думается, что обе эти теории не являются взаимоисключающими. Скорее всего, синдром генерализованной липодистрофии является гетерогенным, поскольку любая причина, обусловливающая неспособность адипоцитов депонировать нейтральные жиры, автоматически ведет к возникновению липоатрофии, гиперлипидемии и компенсаторной хронической эндогенной гиперинсулинемии с последующим развитием каскада гормональных и метаболических реакций, формирующих клиническую картину заболевания.

Патогенез генерализованной липодистрофии

Относительно патогенеза синдрома генерализованной липодистрофии в настоящее время известно немногое. По не известным пока причинам организм теряет способность накапливать нейтральные жиры в жировых депо, вследствие чего развиваются генерализованная липоатрофия и значительная гиперлипидемия. При этом липиды, по-видимому, перестают быть энергетическим субстратом, их утилизация значительно замедляется, а единственным путем элиминации становятся печень и желудочно-кишечный тракт. Появляются предпосылки для развития жировой дистрофии печени. Для восстановления процессов депонирования нейтральных жиров в адипоцитах вторично возникает гиперинсулинемия. Однако эта реакция в качестве компенсаторной реакции оказывается неспособной нормализовать функциональную активность жировой ткани. В результате кардинальные признаки синдрома генерализованной липодистрофии - липодистрофия и гиперлипидемия - сохраняются, а присоединившаяся гиперинсулинемия из компенсаторного механизма превращается в свою противоположность, способствуя ускорению и увеличению синтеза липидов в печени. Состояние усугубляется присоединением инсулинрезистентности с последующим возникновением инсулинрезистентной гипергликемии.

Хроническая эндогенная гиперинсулинемия при синдроме генерализованной липодистрофии имеет, по-видимому, сложное происхождение. Как показывают исследования, проведенные у лиц с умеренным нарушением толерантности к углеводам, гиперинсулинемия у них развивается не только вследствие избыточной продукции инсулина панкреатическими бета-клетками, но и также вследствие нарушения метаболизма этого гормона. В норме 50-70 % инсулина подвергается разрушению в печени. Снижение функциональной активности печеночной ткани при синдроме генерализованной липодистрофии вследствие ее жировой дистрофии приводит к уменьшению экстракции инсулина гепатоцитами и повышению его содержания в периферической крови. Как известно, определенная часть деградации инсулина является рецепторно-обусловленной, а инсулиновые рецепторы, по-видимому, могут являться резервуаром гормона, содержащегося в плазме. Следовательно, некоторое уменьшение числа инсулиновых рецепторов или их сродства к инсулину, которое имеет место при синдроме генерализованной липодистрофии, также может способствовать повышению концентрации гормона в крови.

Наши наблюдения позволили частично объяснить развитие при синдроме генерализованной липодистрофии ряда клинических признаков. Так, характерные для данного заболевания гипертрофия скелетной мускулатуры, умеренный прогнатизм, висцеромегалия, возобновление роста у ряда больных в зрелом возрасте, избыточное развитие подкожного жира там, где он еще способен откладываться (в области лица и шеи приблизительно у половины наших больных), могут объясняться, как это отмечалось выше, наличием хронической эндогенной гиперинсулинемии. Инсулин обладает выраженной анаболической и некоторой ростовой активностью. Кроме того, существуют предположения о возможном действии избытка циркулирующего в крови инсулина на специфические тканевые рецепторы инсулиноподобных ростовых факторов, имеющих сходное с инсулином химическое строение. Получены экспериментальные данные о перекрестном взаимодействии инсулина и инсулиноподобных ростовых факторов со специфическими рецепторами друг друга.

В этой связи интересными представляются наши наблюдения относительно взаимосвязи между гиперинсулинемией и функциональным состоянием яичников, а также гиперинсулинемией и секрецией пролактина. Проведенные за рубежом клинические исследования обнаружили прямую зависимость между уровнем тестостерона и содержанием инсулина в крови женщин с овариальным поликистозом. В то же время имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о способности инсулина стимулировать секрецию андрогенов овариальной стромой и текальной тканью человека.

Работами Е. I. Adashi и соавт. была показана моделирующая роль инсулина в отношении чувствительности передней доли гипофиза к гонадотропин-рилизинг гормону. Эти же авторы установили прямое стимулирующее влияние инсулина на лактотрофы и гонадотрофы аденогипофиза. Имеются также клинические данные относительно взаимосвязи между гиперсекрецией пролактина и инсулина. Так, у женщин с умеренной гиперпролактинемией было выявлено достоверное повышение уровня иммунореактивного инсулина после приема пищи. Приведенные данные говорят о сложном генезе гипоталамо-гипофизарно-овариальных нарушений при синдроме генерализованной липодистрофии.

В. Г. Баранов и соавт. считают синдром генерализованной липодистрофии разновидностью синдрома поликистозных яичников. Отмечая действительно существующую тесную связь между синдромом генерализованной липодистрофии и функциональным состоянием яичников, мы не можем согласиться с такой точкой зрения. Поликистоз яичников при синдроме генерализованной липодистрофии носит вторичный характер и обусловлен, по-видимому, гиперинсулинемией. В литературе описан ряд синдромов сильнейшей инсулинрезистентности (к которым относится и синдром генерализованной липодистрофии), часто сопровождающихся овариальным поликистозом. То, что гиперандрогенная дисфункция яичников развивается лишь у части больных с синдромом генерализованной липодистрофии, говорит о самостоятельности синдрома генерализованной липодистрофии в качестве нозологической формы. Проведенное М. Э. Бронштейн морфологическое исследование яичников больных с синдромом генерализованной липодистрофии, оперированных по поводу овариальной гиперандрогении, обнаружило у этих больных выраженный стромальный текоматоз с характерными морфологическими особенностями, имеющими место только при синдроме генерализованной липодистрофии. Поэтому, на наш взгляд, правильным будет не рассматривать синдром генерализованной липодистрофии как вариант синдрома Штейна-Левенталя, а, наоборот, гиперандрогенную дисфункцию яичников, наблюдаемую при синдроме генерализованной липодистрофии, считать своеобразной формой овариального поликистоза.

[1], [2], [3], [4]

Патанатомия генерализованной липодистрофии

При проведении морфологического исследования адипоцитов у больных с синдромом генерализованной липодистрофии в местах проявления липоатрофии обнаружены незрелые жировые клетки. При трансплантации этих клеток здоровым людям пересаженные адипоциты созревали и начинали нормально функционировать, образуя жировую ткань. При синдроме генерализованной липодистрофии отмечаются гипертрофия и гиперплазия эндокринных желез и внутренних органов, истинная гипертрофия скелетной мускулатуры, утолщение суставных хрящей, капсул и связок.

[5], [6], [7]