Причины повышения билирубина в крови

Билирубин повышен в крови в следующих ситуациях:

• Увеличение интенсивности гемолиза эритроцитов.
• Поражение паренхимы печени с нарушением её билирубинвыделительной функции.
• Нарушение оттока жёлчи из жёлчных путей в кишечник.
• Нарушения активности ферментного звена, обеспечивающего биосинтез глюкуронидов билирубина.
• Нарушение печёночной секреции конъюгированного (прямого) билирубина в жёлчь.

Увеличение интенсивности гемолиза наблюдают при гемолитических анемиях. Гемолиз также может быть усилен при витамин В₁₂-дефицитных анемиях, малярии, массивных кровоизлияниях в ткани, лёгочных инфарктах, при синдроме размозжения (неконъюгированная гипербилирубинемия). В результате усиленного гемолиза происходит интенсивное образование в ретикулоэндотелиальных клетках свободного билирубина из гемоглобина. В то же время печень оказывается неспособной к образованию столь большого количества глюкуронидов билирубина, что и приводит к повышению свободного билирубина (непрямого) в крови и тканях. Однако даже при значительном гемолизе неконъюгированная гипербилирубинемия обычно незначительна (менее 68,4 мкмоль/л) вследствие большой способности печени в отношении конъюгирования билирубина. Помимо повышения билирубина при гемолитической желтухе выявляют повышенное выделение уробилиногена с мочой и калом, так как он образуется в кишечнике в большом количестве.

Наиболее частая форма неконъюгированной гипербилирубинемии - физиологическая желтуха у новорождённых. Причины этой желтухи включают ускоренный гемолиз эритроцитов и незрелость печёночной системы поглощения, конъюгации (сниженная активность уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы) и секреции билирубина. В связи с тем, что билирубин, накапливающийся в крови, находится в неконъюгированном (свободном) состоянии, когда его концентрация в крови превышает уровень насыщения альбумина (34,2-42,75 мкмоль/л), он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Это может привести к гипербилирубинемической энцефалопатии. В первые сутки после рождения концентрация билирубина нередко увеличивается до 135 мкмоль/л, у недоношенных он может достигнуть величины 262 мкмоль/л. Для лечения такой желтухи эффективно стимулирование системы конъюгации билирубина фенобарбиталом.

К неконъюгированной гипербилирубинемии относится желтуха, вызванная действием лекарств, усиливающих распад (гемолиз) эритроцитов, например, ацетилсалициловой кислоты, тетрациклина и др., а также метаболизирующихся с участием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы.

При паренхиматозной желтухе наступает деструкция гепатоцитов, нарушается экскреция прямого (конъюгированного) билирубина в жёлчные капилляры и он попадает непосредственно в кровь, где содержание его значительно увеличивается. Кроме того, снижается способность печёночных клеток синтезировать глюкурониды билирубин, вследствие чего количество непрямого билирубина также увеличивается. Повышение концентрации в крови прямого билирубина приводит к его появлению в моче вследствие фильтрации через мембрану почечных клубочков. Непрямой билирубин, несмотря на увеличение концентрации в крови, в мочу не поступает. Поражение гепатоцитов сопровождается нарушением их способности разрушать до ди- и трипирролов всосавшийся из тонкой кишки мезобилиноген (уробилиноген). Повышение содержания уробилиногена в моче может наблюдаться ещё в дожелтушный период. В разгар вирусного гепатита возможно снижение и даже исчезновение уробилиногена в моче. Это объясняется тем, что увеличивающийся застой жёлчи в печёночных клетках ведёт к уменьшению выделения билирубина и, следовательно, к уменьшению образования уробилиногена в желчевыводящих путях. В дальнейшем, когда функция печёночных клеток начинает восстанавливаться, жёлчь выделяется в большом количестве, и уробилиноген свнова появляется в больших количествах, что в данной ситуации расценивают как благоприятный прогностический признак. Стеркобилиноген попадает в большой круг кровообращения и выделяется почками с мочой в виде уробилина.

Основные причины паренхиматозных желтух включают острые и хронические гепатиты, цирроз печени, токсические вещества (хлороформ, четырёххлористый углерод, парацетамол), массивное распространение в печени раковой опухоли, альвеолярный эхинококк и множественные абсцессы печени.

При вирусных гепатитах степень билирубинемии в определённой степени коррелирует с тяжестью заболевания. Так, при гепатите В при лёгкой форме заболевания содержание билирубина не превышает 90 мкмоль/л (5 мг%), при среднетяжёлой находится в пределах 90-170 мкмоль/л (5-10 мг%), при тяжёлой превышает 170 мкмоль/л (выше 10 мг%). При развитии печёночной комы билирубин может повышаться до 300 мкмоль/л и более. Следует иметь в виду, что степень повышения билирубина в крови не всегда зависит от тяжести патологического процесса, а может быть обусловлена темпами развития вирусного гепатита и печёночной недостаточности.

К неконъюгированным типам гипербилирубинемии относится целый ряд редко встречающихся синдромов.

• Синдром Криглера-Найяра типа I (врождённая негемолитическая желтуха) связан с нарушением конъюгации билирубина. В основе синдрома лежит наследственный дефицит фермента уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы. При исследовании сыворотки крови выявляют высокую концентрацию общего билирубина (выше 42,75 мкмоль/л) за счёт непрямого (свободного). Болезнь обычно заканчивается летально в первые 15 мес, лишь в очень редких случаях она может проявляться в юношеском возрасте. Приём фенобарбитала неэффективен, а плазмаферез даёт лишь временный эффект. При фототерапии концентрацию билирубина в сыворотке крови удаётся снизить почти на 50%. Основной метод лечения - трансплантация печени, которую необходимо проводить в молодом возрасте, особенно если фототерапия невозможна. После пересадки органа обмён билирубина нормализуется, гипербилирубинемия исчезает, прогноз улучшается.
• Синдром Криглера-Найяра типа II - редкое наследственное заболевание, обусловленное менее серьёзным дефектом в системе конъюгирования билирубина. Характеризуется более доброкачественным течением по сравнению с типом I. Концентрация билирубина в сыворотке крови не превышает 42,75 мкмоль/л, весь накапливающийся билирубин относится к непрямому. Дифференцировать I и II типы синдрома Криглера-Найяра можно, оценив эффективность лечения фенобарбиталом путём определения фракций билирубина в сыворотке крови и содержания жёлчных пигментов в жёлчи. При типе II (в отличие от типа I) концентрации общего и неконьюгированного билирубина в сыворотке крови снижаются, а содержание моно- и диглюкуронидов в жёлчи увеличивается. Следует отметить, что синдром Криглера-Найяра типа II не всегда протекает доброкачественно, и в некоторых случаях концентрация общего билирубина в сыворотке крови может быть выше 450 мкмоль/л, что требует проведения фототерапии в сочетании с назначением фенобарбитала.
• Болезнь Жильбера - заболевание, обусловленное снижением поглощения билирубина гепатоцитами. У таких больных снижена активность уридиндифосфатглюкуронилтрансфераз. Болезнь Жильбера проявляется периодическим повышением в крови концентрации общего билирубина, редко превышающим 50 мкмоль/л (17-85 мкмоль/л); эти повышения часто бывают связаны с физическим и эмоциональным напряжением и различными заболеваниями. При этом отсутствуют изменения других показателей функции печени, нет клинических признаков печёночной патологии. Важное значение в диагностике этого синдрома имеют специальные диагностические тесты: проба с голоданием (повышение уровня билирубина на фоне голодания), проба с фенобарбиталом (приём фенобарбитала, индуцирующего коньюгирующие ферменты печени, вызывает снижение концентрации билирубина в крови), с никотиновой кислотой (внутривенное введение никотиновой кислоты, которая уменьшает осмотическую резистентность эритроцитов и тем самым стимулирует гемолиз, приводит к повышению концентрации билирубина). В клинической практике в последние годы лёгкую гипербилирубинемию, обусловленную синдромом Жильбера, выявляют довольно часто - у 2-5% обследованных лиц.
• К паренхиматозному типу желтух (конъюгированная гипербилирубинемия) относится синдром Дабина-Джонсона - хроническая идиопатическая желтуха. В основе этого аутосомно-рецессивного синдрома лежит нарушение печёночной секреции конъюгированного (прямого) билирубина в жёлчь (дефект АТФ-зависимой транспортной системы канальцев). Заболевание может развиться у детей и у взрослых. В сыворотке крови длительное время повышена концентрация общего и прямого билирубина. Активность щелочной фосфатазы и содержание жёлчных кислот сохраняются в пределах нормы. При синдроме Дабина-Джонсона нарушается секреция и других конъюгированных веществ (эстрогенов и индикаторных веществ). На этом основана диагностика данного синдрома с применением красителя сульфобромфталеина (бромсульфалеиновая проба). Нарушение секреции конъюгированного сульфобромфталеина приводит к тому, что он снова возвращается в плазму крови, в которой наблюдается вторичное повышение его концентрации (через 120 мин после начала пробы концентрация сульфобромфталеина в сыворотке выше, чем через 45 мин).
• Синдром Ротора - форма хронической семейной гипербилирубинемии с повышением неконьюгированной фракции билирубина. В основе синдрома лежит сочетанное нарушение механизмов глюкуронидирования и транспорта связанного билирубина через мембрану клетки. При проведении бромсульфалеиновой пробы, в отличие от синдрома Дабина-Джонсона, вторичного повышения концентрации красителя в крови не происходит.

При обтурационной желтухе (конъюгированная гипербилирубинемия) нарушается выведение жёлчи вследствие закупорки общего жёлчного протока камнем или опухолью, как осложнение гепатита, при первичном циррозе печени, при приёме препаратов, вызывающих холестаз. Нарастание давления в жёлчных капиллярах приводит к увеличению проницаемости или нарушению их целостности и попаданию билирубина в кровь. В связи с тем, что концентрация билирубина в жёлчи в 100 раз выше, чем в крови, и билирубин коньюгированный, в крови резко повышается концентрация прямого (конъюгированного) билирубина. Несколько повышен непрямой билирубин. Механическая желтуха обычно приводит к повышению билирубина в крови (до 800-1000 мкмоль/л). В кале резко снижается содержание стеркобилиногена, полная обтурация жёлчного протока сопровождается полным отсутствием жёлчных пигментов в кале. Если концентрация коньюгированного (прямого) билирубина превышает почечный порог (13-30 мкмоль/л), то он выделяется с мочой.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]