Канцерогены: что это такое и какие бывают?

Химические канцерогены

Экспериментальные исследования по экспериментальной индукции опухолей различными агентами у животных, начатые в начале XX в. К. Ямагива и К. Ичикави (K. Yamagiwa и К. Ichikawa, 1918), привели к открытию значительного количества химических соединений различной структуры, получивших общее название бластомогенные, или канцерогенные, вещества.

Одним из выдающихся исследователей этой проблемы был Э. Кэнневей (Е. Kennaway), выделивший в 1930-х гг. бенз(а)пирен - первый из ныне известных химических канцерогенов окружающей среды. В эти же годы Т. Йошида (T. Yoshida) и Р. Киносита (R. Kinosita) открыли группу канцерогенных аминоазосоединений, а У. Хеупер (W. Heuper) впервые показал канцерогенность ароматических аминов. В 1950-е гг. П. Мэйджи и Дж. Варне (P. Magee, J. Barnes), а следом за ними Г. Дракрей (H. Druckrey) и соавт. выявили группу канцерогенных N-нитрозосоединений. Тогда же была показана канцерогенность некоторых металлов, выявлены канцерогенные свойства отдельных природных соединений (афлатоксинов) и лекарственных препаратов. Эти экспериментальные исследования подтвердили результаты эпидемиологических наблюдений над возникновением опухолей у человека.

В настоящее время все известные химические канцерогены подразделяют на классы в соответствии с химическим строением.

1. Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ).
2. Ароматические азосоединения.
3. Ароматические аминосоединения.
4. Нитрозосоединения и нитрамины.
5. Металлы, металлоиды и неорганические соли.

В зависимости от характера действия на организм химические канцерогены подразделяют на три группы:

1. канцерогены, вызывающие опухоли преимущественно на месте аппликации;
2. канцерогены отдаленного избирательного действия, вызывающие опухоль в том или ином органе;
3. канцерогены множественного действия, провоцирующие развитие опухолей разной морфологической структуры и в различных органах.

Международное агентство по изучению рака (г. Лион, Франция), которое является специализированным органом ВОЗ, провело обобщение и анализ сведений о канцерогенных факторах. Более 70 томов, изданных агентством, содержат данные, которые свидетельствуют о том, что примерно из 1 000 подозрительных в отношении канцерогенности агентов только для 75 веществ, производственных вредностей и других факторов доказано, что они могут быть причиной возникновения рака у человека. Самым надежным доказательством служат результаты многолетних эпидемиологических наблюдений за большими группами людей, проведенные во многих странах, которые показали, что контакт с веществами в производственных условиях вызывал образование злокачественных опухолей. Однако доказательства канцерогенности сотен других веществ в возникновении рака у человека носят не прямой, а косвенный характер. Например, такие химические вещества, как нитрозамины или бенз(а)пирен вызывают рак в опытах на многих видах животных. Под их влиянием культивируемые в искусственной среде нормальные клетки человека могут превратиться в злокачественные. Хотя эти доказательства не подкреплены статистически достоверным числом наблюдений над людьми, канцерогенная опасность таких соединений сомнений не вызывает.

Международное агентство по изучению рака составило подробную классификацию исследованных на канцерогенность факторов. В соответствии с этой классификацией все химические вещества подразделены на три категории. Первая категория - это вещества, канцерогенные для человека и животных (асбест, бензол, бензидин, хром, винилхлорид и др.). Вторая категория - вероятные канцерогены. Эта категория в свою очередь подразделена на подгруппу А (канцерогены высокой степени вероятности), представленную сотнями веществ, канцерогенных для животных двух или нескольких видов (афлатоксин, бенз(а)пирен, бериллий и др.), и подгруппу В (канцерогены низкой степени вероятности), характеризующуюся канцерогенными свойствами для животных одного вида (адриамицин, хлорфенолы, кадмий и др.). Третья категория - это канцерогены, вещества или группы соединений, которые невозможно классифицировать из-за недостатка данных.

Названный перечень веществ в настоящее время является наиболее убедительным международным документом, содержащим данные о канцерогенных агентах и степени доказанности их канцерогенной опасности для человека.

Вне зависимости от структуры и физико-химических свойств все химические канцерогены обладают рядом общих черт действия. Прежде всего для всех канцерогенов характерен длительный латентный период действия. Следует различать истинный, или биологический, и клинический латентный период. Малигнизация клеток не начинается с момента контакта их с канцерогеном. Химический канцерогены подвергается в организме процессам биотрансформации, в результате чего образуются канцерогенные метаболиты, которые, внедряясь в клетку, вызывают глубокие нарушения, закрепляющиеся в ее генетическом аппарате, обусловливая малигнизацию клетки.

Истинный, или биологический, латентный период - это период времени от образования в организме канцерогенных метаболитов до начала неконтролируемого размножения малигнизированных клеток. Обычно используют понятие клинического латентного периода, который значительно длиннее биологического. Он исчисляется временем от начала контакта с канцерогенным агентом до клинического обнаружения опухоли.

Второй существенной закономерностью действия канцерогенов является зависимость «доза - время - эффект»: чем выше разовая доза вещества, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей.

Другой закономерностью, характерной для действия канцерогенов, является стадийность морфологических изменений, предшествующих развитию рака. Эти стадии включают диффузную неравномерную гиперплазию, очаговые пролифераты, доброкачественные и злокачественные опухоли.

Химические канцерогены подразделяют на две группы в зависимости от их природы. Подавляющее большинство канцерогенных химических соединений имеют антропогенное происхождение, их появление в окружающей среде связано с деятельностью человека. В настоящее время известны многие технологические операции, при которых могут образовываться, например, наиболее распространенные канцерогены - полициклические ароматические углеводороды. Это прежде всего процессы, связанные со сжиганием и термической переработкой топлива и других органических материалов.

Вторая группа - природные канцерогены, не связанные с производственной или иной деятельностью человека. К ним относятся продукты жизнедеятельности некоторых растений (алкалоиды) или плесневых грибов (микотоксины). Так, афлатоксины являются метаболитами соответствующих микроскопических плесневых грибков, паразитирующих на различных пищевых продуктах и кормах.

Раньше предполагалось, что грибы, продуцирующие афлатоксины, распространены только в тропических и субтропических странах. Согласно современным представлениям потенциальная опасность появления этих грибов, а следовательно, и загрязнения пищевых продуктов афлатоксинами почти повсеместна, за исключением лишь стран с холодным климатом, таких как Север Европы и Канада.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Физические канцерогены

К ним относятся следующие канцерогены:

• различные виды ионизирующей радиации (рентгеновские, гамма-лучи, элементарные частицы атома - протоны, нейтроны, альфа, бета-частицы и др.);
• ультрафиолетовое излучение;
• механические травмы тканей.

Следует отметить, что еще до открытия химических канцерогенов, в 1902 г. Э. Фрибен (Е. Frieben) описал рак кожи у человека, вызванный рентгеновскими лучами, а в 1910 г. Дж. Клунет (J. Clunet) впервые получил опухоли у животных с помощью рентгеновского облучения. В последующие годы усилиями многих радиобиологов и онкологов, в том числе и отечественных, было установлено, что опухолеродными эффектами обладают не только различные виды искусственно вызванного ионизирующего излучения, но и природные источники, включая ультрафиолетовое излучение солнца.

В современной литературе к физическим канцерогенным агентам окружающей среды принято относить лишь радиационные факторы - ионизирующее излучение всех видов и типов и ультрафиолетовое излучение солнца.

Рассматривая канцерогенез как многостадийный процесс, состоящий из инициации, промоции и прогрессии, установлено, что ионизирующее излучение является слабым мутагеном в активации протоонкогенов, это может иметь значение на ранних стадиях канцерогенеза. В то же время ионизирующее излучение высокоэффективно в дезактивации генов-супрессоров опухолевого роста, что имеет значение для прогрессии опухолей.

Биологические канцерогены

Вопрос о роли вирусов в этиологии опухолей возник в начале XX в. В 1910 г. П. Роус (P. Rous) впервые перевил бесклеточным фильтратом опухоль у птиц и объяснил это наличием опухолевого вируса, чем подтвердил положение А. Боррела (A. Borrel) и еще более ранних авторов о вирусах как причине рака.

В настоящее время известно, что 30 % всех онкологических заболеваний вызывают вирусы, в том числе вирусы папилломы человека. Вирус папилломы человека определяется в 75 - 95% наблюдений плоскоклеточного рака шейки матки. Несколько типов вируса папилломы человека обнаружены в опухоли при инвазивном раке полости рта, ротоглотки, гортани и полости носа. Вирусы папилломы человека 16-го и 18-го типов играют важную роль в канцерогенезе рака органов головы и шеи, особенно при раке ротоглотки (54 %) и гортани (38 %). Ученые изучают связь вируса герпеса с лимфомами, саркомой Капоши, вируса гепатита В и С с раком печени.

Однако заболеваемость раком на порядок ниже частоты вирусных инфекций. Это заставляет предположить, что для развития опухолевого процесса одного наличия вирусов недостаточно. Необходимо еще наличие каких-то клеточных изменений или изменений иммунной системы хозяина. Поэтому на современном этапе развития онкологии и онковирусологии следует думать, что с клинической точки зрения онкогенные вирусы не являются инфекционными. Вирусы, так же как химические и физические канцерогены, служат лишь экзогенными сигналами, влияющими на эндогенные онкогены - гены, контролирующие клеточное деление и дифференцировку. Молекулярный анализ вирусов, связанных с развитием рака, показал, что их функция, по крайней мере частично, связана с изменением кодирования белков-супрессоров, которые регулируют рост клетки и апоптоз.

С точки зрения онкогенности вирусы условно можно подразделить на «истинно онкогенные» и «потенциально онкогенные». Первые, независимо от условий взаимодействия с клеткой, вызывают превращение нормальных клеток в опухолевые, т.е. являются естественными, природными возбудителями злокачественных новообразований. К ним относятся РНК-содержащие онкогенные вирусы. Вторая группа, включающая ДНК-содержащие вирусы, способна вызывать трансформацию клеток и образование злокачественных опухолей лишь в лабораторных условиях и у животных, которые не являются естественными, природными носителями («хозяевами») этих вирусов.

К началу 1960-х гг. Л. А. Зильбер в окончательном виде сформулировал вирусогенетическую гипотезу, основным постулатом которой является мысль о физической интеграции геномов вируса и нормальной клетки, т.е. при попадании онкогенного вируса в зараженную клетку первый внедряет свой генетический материал в состав хромосомы клетки-хозяина, становясь ее интегральной частью - «геном» или «батареей генов», тем самым индуцируя превращение нормальной клетки в опухолевую.

Современная схема вирусного канцерогенеза заключается в следующем:

1. вирус проникает в клетку; его генетический материал закрепляется в клетке путем физической интеграции с клеточной ДНК;
2. в составе вирусного генома имеются специфические гены - онкогены, продукты которых непосредственно отвечают за превращение нормальной клетки в опухолевую; такие гены в составе интегрированного вирусного генома должны начать функционировать с образованием специфических РНК и онкобелков;
3. онкобелки - продукты онкогенов - воздействуют на клетку таким образом, что она теряет чувствительность к влияниям, регулирующим ее деление, и становится опухолевой и по другим фенотипическим признакам (морфологическим, биохимическим и т.д.).

[14], [15], [16], [17], [18]