Глюкокортикоиды

Механизм действия и фармакологические эффекты

Глюкокортикоиды - гормональные средства, основное действие которых реализуется на уровне ядерных структур клетки и заключается в регуляции экспрессии определенных генов. Глюкокортикоиды взаимодействуют со специфическими белковыми рецепторами клеток-мишеней в цитоплазме клетки (цитозольными рецепторами). Образовавшийся комплекс гормон-рецептор перемещается в ядро, где связывается с ко-активирующими молекулами и чувствительным элементом генов. В результате этого в клетках активируются процессы транскрипции генов (геномный эффект) и, как следствие, повышается скорость образование белков, обладающих противовоспалительным эффектом: липокортина-1 (аннексина-1), ИЛ-10, антагониста рецепторов ИЛ-1, ингибитора ядерного фактора карра, нейтральной эндопептидазы и некоторых других. Эффект действия стероидных гормонов проявляется не сразу, а спустя определенное время (несколько часов), которое необходимо для экспрессии гена и последующего синтеза специфического белка. Однако многие эффекты глюкокортикоидов проявляются достаточно быстро, чтобы их можно было бы объяснить только стимуляцией транскрипции генов. Вероятно, они являются следствием внегеномных эффектов глюкокортикоидов.

Внегеномный эффект глюкокортикоидов заключается во взаимодействии с факторами транскрипции и ингибиторными белками. Последние являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов (ИЛ-1-6, -8, -11, -13, -16-18, фактор некроза опухоли а (ФНО-а), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, эотаксин, воспалительный белок макрофагов, хемотаксический белок моноцитов и др.), а также их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Итогом этого взаимодействия является торможение транскрипции провоспалительных и иммуномодулирующих генов.

Противовоспалительное, противоаллергическое и иммуносупрессивное действие. Глюкокортикоиды подавляют продукцию множества факторов, которые являются критическими для запуска и развития воспалительной реакции и тем самым вызывают подавление избыточных реакций организма. Действие ГКС направлено на основных участников воспалительной реакции: медиаторы воспаления, сосудистый и клеточный компоненты воспаления. Глюкокортикоиды уменьшают продукцию простаноидов и лейкотриенов, подавляя индукцию биосинтеза липокортина, который ингибирует фосфолипазу А2, а также экспрессию гена ЦОГ-2. За счет влияния на продукцию про- и противовоспалительных медиаторов глюкокортикоиды стабилизируют лизосомальные мембраны, снижают капиллярную проницаемость, что объясняет их выраженный эффект на экссудативную фазу воспаления. Стабилизация лизосомальных мембран приводит к ограничению выхода различных протеолитических ферментов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях. Сокращается накопление лейкоцитов в зоне воспаления, снижается активность макрофагов и фибробластов. Угнетая размножение фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена и склеротических процессов в целом, глюкокортикоиды способны подавлять пролиферативную фазу воспаления. Торможение созревания базофилов под действием глюкокортикоидов приводит к уменьшению синтеза медиаторов немедленной аллергии. Таким образом, глюкокортикоиды способны подавлять и ранние, и поздние проявления воспалительной реакции и тормозить реакции пролиферации при хроническом воспалении.

Противовоспалительный эффект глюкокортикоидов неспецифичен и развивается в ответ на любые повреждающие стимулы: физические, химические, бактериальные или патологические иммунные, такие как гиперчувствительность или аутоиммунные реакции. Неспецифический характер противовоспалительного эффекта ГКС делает его пригодным для воздействия на многочисленные патологические процессы. Хотя действие ГКС не затрагивает причин, лежащих в основе воспалительного заболевания, и никогда его не излечивает, подавление клинических проявлений воспаления имеет огромное клиническое значение.

Провести четкую грань между механизмами, обеспечивающими противовоспалительный и иммуносупрессивный эффекты ГКС, невозможно, поскольку многие факторы, в том числе цитокины, играют важную роль в развитии обоих, патологических процессов.

Нарушение продукции регуляторных и эффекторных цитокинов, а также экспрессии молекул, обеспечивающих взаимодействие иммунокомпетентных клеток, приводит к разрегуляции иммунного ответа и, как следствие, к его незавершенности или полной блокаде. За счет ингибирования продукции цитокинов, регулирующих различные фазы иммунного ответа, глюкокортикоиды одинаково эффективно блокируют иммунный ответ на любой стадии его развития.

Глюкокортикоиды имеют огромное клиническое значение при лечении заболеваний, которые являются результатом нежелательных иммунологических реакций. Эти заболевания включают как состояния, которые преимущественно являются результатом нарушения гуморального иммунитета (такие как крапивница), так и состояния, которые опосредуются клеточными иммунными механизмами (такие как отторжение трансплантата). Подавление выработки антител развивается при введении только очень высоких доз глюкокортикоидов. Этот эффект наблюдается лишь спустя неделю после начала терапии.

Второй механизм, объясняющий иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов, - это усиление продукции в клетках эндонуклеаз. Активация эндонуклеаз является центральным событием поздних этапов апоптоза, или физиологической запрограммированной гибели клеток. В соответствии с этим прямым следствием действия ГКС является гибель большого количества клеток и, в частности, лейкоцитов. Индуцированный глюкокортикоидами апоптоз затрагивает лимфоциты, моноциты, базофилы, эозинофилы и тучные клетки. Клинически апоптогенный эффект ГКС проявляется как соответствующие виды цитопений. Действие глюкокортикоидов на нейтрофилы имеет противоположный характер, т.е. под влиянием этих ЛС апоптоз нейтрофилов угнетается, а продолжительность их циркуляции возрастает, что является одной из причин нейтрофилии. Однако глюкокортикоиды вызывают резкое снижение функциональной активности нейтрофилов. Например, под влиянием ГКС нейтрофилы теряют способность покидать кровоток (угнетение миграции) и проникать в очаги воспаления.

За счет непосредственного взаимодействия с ДНК стероиды индуцируют или ингибируют синтез ферментов, которые участвуют в регуляции обмена веществ, что является основной причиной побочных реакций ГКС. Большинство нежелательных метаболических эффектов проявляются не сразу, а только при длительной терапии ГКС.

Углеводный обмен

Одним из важных эффектов ГКС является их стимулирующее действие на глюконеогенез. Глюкокортикоиды вызывают увеличение образования гликогена и продукции глюкозы в печени, ингибируют действие инсулина и уменьшают проницаемость мембран для глюкозы в периферических тканях. В результате может развиваться гипергликемия и глюкозурия.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Белковый обмен

Глюкокортикоиды снижают синтез белка и повышают его распад, что проявляется отрицательным азотистым балансом. Особенно выражен этот эффект в мышечной ткани, коже и костной ткани. Проявлениями отрицательного азотистого баланса являются похудание, мышечная слабость, атрофия кожи и мышц, стрии, кровоизлияния. Снижение синтеза белка является одной из причин задержки регенеративных процессов. У детей нарушается формирование тканей, в том числе костной, замедляется рост.

Липидный обмен

Глюкокортикоиды вызывают перераспределение жира. Влияние на жировой обмен проявляется местным липолитическим действием в области конечностей, одновременно с этим индуцируется липогенез в области туловища. В результате при систематическом применении ЛС значительные количества жира накапливаются в области лица, дорсальной части тела, плечах при уменьшении жировой ткани конечностей. Глюкокортикоиды повышают синтез жирных кислот и триглицеридов, вызывая гиперхолестеринемию.

Водно-солевой обмен

Длительное назначение ГКС приводит к реализации их минералокортикоидной активности. Наблюдается повышение реабсорбции ионов натрия из дистальных отделов почечных канальцев и повышение канальцевой секреции ионов калия. Задержка ионов натрия в организме вызывает постепенное увеличение ОЦК и повышение АД. Минералокортикоидные эффекты ГКС в большей степени присущи природным ГКС - кортизону и гидрокортизону и в меньшей степени полусинтетическим ГКС.

Глюкокортикоиды имеют тенденцию вызывать отрицательный баланс кальция в организме, снижая всасывание кальция из ЖКТ и повышая его экскрецию почками, что может вызвать гипокальциемию и гиперкальциурию. При длительном назначении нарушение обмена кальция вкупе с распадом белкового матрикса приводит к развитию остеопороза.

Форменные элементы крови

Глюкокортикоиды уменьшают в крови количество эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов. Одновременно возрастает содержание эритроцитов, ретикулоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Большая часть этих изменений отмечаются после приема даже одной дозы ГКС с максимальной выраженностью эффекта через 4-6 ч. Восстановление исходного состояния происходит через 24 ч. При длительном лечении ГКС изменения картины крови сохраняются в течение 1-4 недель.

По принципу обратной связи глюкокортикоидыоказывают угнетающее влияние на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГНС), вследствие чего уменьшается продукция АКТГ. Развивающаяся при этом недостаточность функции коры надпочечников может проявиться при резкой отмене приема глюкокортикоидов. Риск развития надпочечниковой недостаточности значительно повышается при регулярном приеме глюкокортикоидов в течение более 2 недель.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19],

Противострессовое действие

Глюкокортикоиды являются адаптивными гормонами, повышающими устойчивость организма к стрессу. В условиях тяжелого стресса продукция кортизола значительно увеличивается (по крайней мере, в 10 раз). Имеются данные о связи иммунологической системы и ГГНС. Эти взаимодействия могут представлять, по крайней мере, один из механизмов противострессового действия глюкокортикоидов. Показано, что функция ГГНС регулируется многими цитокинами (ИЛ-1, -2, -6, фактор некроза опухоли ФНО-а). Все они оказывают стимулирующее действие. Многие имеют широкий круг эффектов. Например, ИЛ-1 стимулирует высвобождение кортикотропин-высвобождающего гормона гипоталамическими нейронами, прямо воздействует на гипофиз (повышает высвобождение АКТГ) и надпочечники (повышает высвобождение Глюкокортикоиды). В то же время глюкокортикоиды способны выражение ингибировать многие звенья иммунной системы, например продукцию цитокинов. Таким образом, ГГНС и иммунная система обладают двусторонними связями во время стресса и эти взаимодействия, вероятно, имеют большое значение в поддержании гомеостаза и защищают организм от потенциально жизнеугрожающих последствий развернутой воспалительной реакции.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Пермиссивное действие

Глюкокортикоиды могут оказывать влияние на действие других гормонов, в значительной мере потенцируя их эффекты. Такое действие Глюкокортикоиды на эффекты других регулирующих гормонов называется пермиссивным и отражает вызванные ГКС изменения в синтезе белков, которые изменяют ответ тканей на определенные стимулы.

Так, малые дозы глюкокортикоидов вызывают значительное потенцирование липолитического действия катехоламинов. Глюкокортикоиды также повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам и усиливают прессорное действие ангиотензина II. Считается, что благодаря этому глюкокортикоиды оказывают тонизирующее действие на сердечно-сосудистую систему. В результате происходит нормализация сосудистого тонуса, повышается сократимость миокарда и уменьшается проницаемость капилляров. Напротив, недостаточность выработки естественных ГКС характеризуется низким СВ, расширением артериол и слабой реакцией на адреналин.

Показано, что глюкокортикоиды усиливают и бронходилатирующее действие катехоламинов, восстанавливая к ним чувствительность бета-адренорецепторов, что связано с повышением биосинтеза адренергических рецепторов сосудистой стенки.