Инфликсимаб

Рекомендации по применению инфликсимаба при ревматоидном артрите

Показания

• Достоверный диагноз РА по критериям Американской коллегии ревматологов.
• Высокая активность РА (индекс DAS >5,1) (необходимо двукратное подтверждение в течение одного месяца).
• Отсутствие эффекта или плохая переносимость адекватной терапии метотрексатом и по крайней мере ещё одним стандартным БПВП.
• Адекватность терапии БПВП определяют учитывая продолжительность лечения как минимум 6 мес, причем в течение хотя бы двух из них препарат назначают в стандартной терапевтической дозе (при отсутствии побочных эффектов). В случае появления последних и необходимости отмены БПВП длительность обычно составляет не менее 2 мес.

Противопоказания

• Беременность и лактация.
• Тяжёлые инфекции (сепсис, абсцессы, туберкулёз и другие оппортунистические инфекции, септический артрит непротезированных суставов в течение предшествовавших 12 мес).
• Сердечная недостаточность III-IV функциональных классов (NYHA).
• Данные о демиелинизирующих заболеваниях нервной системы в анамнезе.
• Реакции гиперчувствительности на инфликсимаб, другие мышиные белки, а также на любой из неактивных компонентов препарата.
• Возраст моложе 18 лет (однако при наличии показаний инфликсимаб можно применять у детей и подростков).

[6], [7]

Предостережения

Лечение инфликсимабом следует проводить с особой осторожностью и под тщательным наблюдением при наличии:

• предрасположенности к инфекционным заболеваниям (язвенные дефекты голеней, персистирующая или рецидивирующая бронхолёгочная инфекция, катетеризация мочевого пузыря и др.);
• лёгочного фиброза.

[8], [9], [10], [11], [12], [13],

Показания к прекращению лечения

• Развитие токсических реакций.
• Отсутствие эффекта в виде снижения индекса DAS 28 на >1,2 или снижение индекса DAS 28 <3,2 в течение 3 мес проводимой терапии. Однако в случае развития других благоприятных эффектов в результате лечения (например, возможность снижения дозы ГК и др.) оно может быть продлено еще на 3 месяца. При отсутствии соответствующей динамики индекс а DAS28 и течение 6 мес дальнейшее продолжение терапии не рекомендацию.
• Тяжёлая интеркуррентная инфекция (необходима временная отмена препарата).
• Беременность (необходима временная отмена препарата).

Прогнозирование эффективности лечения

Эффективность лечения можно повысить путём увеличения дозы препарата или уменьшения интервалов между инфузиями, что в определённой степени коррелирует с концентрацией инфликсимаба в системном кровотоке. Такая стратегии особенно важна для пациентов с исходно высокими показателями СРВ. Вероятно, последний отражает повышенный уровень синтеза ФНО-а, подавляемый инф ликсимабом. Отмечено, что отсутствие тенденции снижения СРВ через две недели после первой инфузии препарата коррелирует с последующим неадекватным клиническим ответом на терапию через 12 нед. В ходе других исследований было показано, что эффективность лечения инфликсимабом напрямую зависит от уровня биологической активности ФНО-а. Предварительные данные свидетельствуют о том, что результат терапии существенно выше у больных с РА с генотипом ФНО-а308 G/G, чем с А/А и А/G. Кроме того, эффективность лечения была ниже, а частота посттрансфузионных побочных эффектов выше при увеличении у пациентов титров AKJI.

Рекомендации по применению и оценке эффективности инфликсимаба при анкилозирующем спондилите

Показания

• Достоверный диагноз АС в соответствии с Нью-Йоркскими критериями.
• Активность заболевания:
  • продолжительность более 4 нед;
  • BASDAI >4;
  • решение ревматолога о необходимости назначения инфликсимаба.
• Неэффективность лечения:
  • как минимум двумя НПВП более 3 мес в максимальных дозах при отсутствии противопоказаний (возможно более раннее прекращение терапии при непереносимости или выраженной токсичности препаратов);
  • НПВП в адекватных дозах пациентов с периферическим артритом (не огне чающих на внутрисуставное введение глюкокортикоидов) или сульфасалазином (в течение 4 мес в дозировке 3 г/сут и выше; в случае непереносимости терапии возможно более ранее её прекращение);
• как минимум двумя инъекциями глюкокортикоидов пациентов с энтеритом при отсутствии противопоказаний.

Оценка эффективности терапии

По критериям ASAS:

• физические функции (BASPI) или функциональный индекс Dougados;
• боль с оценкой по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), особенно в течение последней недели и в ночное время, обусловленная АС;
• подвижность в спине;
• общая оценка состояния здоровья по мнению пациента (при помощи ВАШ и течение последней недели);
• утренняя скованность (продолжительность в течение последней недели);
• состояние периферических суставов и наличие зитезитов (число припухших суставов);
• острофазовые показатели (СОЭ, СРБ);
• общее недомогание (с оценкой по ВАШ).

По критериям BASDAI и течение последней недели (с оценкой по ВАШ):

• общий уровень недомогания/усталости;
• степень болей в спине, пояснице, бёдрах;
• общий дискомфорт при надавливании в любой зоне: уровень и длительность утренней скованности.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21],

Оценка ответа на лечение

Критерием считают BASDAI: 50% сравнительное или абсолютное, на 2 пункта (по 10-балльной шкале). Период оценки составляет от 6 до 12 нед.

[22], [23], [24], [25], [26],

Прогнозирование эффективности

Эффективность лечения инфликсимабом выше, у пациентов:

• молодого возраста с увеличением СОЭ и СРБ;
• с короткой продолжительностью заболевания;
• с более низкими значениями индекса BASFI;
• с признаками воспаления крестцово-подвздошных сочленений по данным МРТ.

[27], [28], [29], [30]

Особенности назначения инфликсимаба в различных ситуациях

[31], [32], [33]

Хирургическое лечение

Плановые операции

• Операции в «стерильной среде» (например, при катаракте).
• Операцию проводят как минимум через 1 мес после заключительной инфузии инфликсимаба.
• Возобновление терапии показано сразу после заживления при отсутствии признаков инфекции.
• Операции в «септической среде» (например, при сигмоидите) или при высоком риске инфекционных осложнений (например, при протезировании тазобедренного сустава).
• Операцию проводят как минимум через 2 мес после заключительной инфузии инфликсимаба.
• Лечение возобновляют через 4 нед после операции (при условии заживления операционной раны и отсутствия признаков инфекции).

При проведении экстренных оперативных вмешательств показаны:

• отмена терапии инфликсимабом:
• назначение по возможности периоперационной антибиотикопрофилактики при наличии риска развития инфекционных осложнений (например, перитонита);
• тщательное наблюдение за больным в послеоперационном периоде;
• возобновление терапии инфликсимабом после заживления операционной раны, окончания курса возможной антибиотикотерапии и при отсутствии признаков инфекции.

Вакцинация

Применение живых вакцин (БЦЖ; вакцин против кори, краснухи, паротита; ветряной оспы; жёлтой лихорадки; пероральной против полиомиелита, а также вводимых в эпидемических случаях) противопоказано. Инактивированные вакцины (против гриппа; гепатитов А и В; дифтерии, столбняка, коклюша и для профилактики заболеваний, вызванных Haemophilus influenzae типа b; против менингококковой инфекции; пневмококка; брюшного тифа; инъекционной против полиомиелита) можно вводить во время лечения инфликсимабом.

Рекомендовано проводить всю необходимую вакцинацию (особенно против кори краснухи и паротита у детей) до назначения инфликсимаба. Однако при отрицательной пробе Манту вакцинацию БЦЖ не назначают перед началом терапии. Иммунизация пневмококковой вакциной показана в группах риска (у пациентов с сахарным диабетом, после спленэктомии, в домах престарелых и т.д.).

Во время лечения инфликсимабом можно проводить ежегодную противогриппозную вакцинацию.

Злокачественные новообразования

Роль терапии инфликсимабом в развитии злокачественных новообразований не известна.

• Перед назначением лечении необходимо провести тщательное обследование больного для исключения злокачественных новообразований. У пациентов, имеющих в анамнезе опухолевые или предопухолевые заболевания, лечение следует проводить с особой осторожностью после обязательной оценки соотношения пользы и риска, а также после консультации онколога. Она показана пациентам с:
  • отягощённым семейным анамнезом;
  • анамнестическими указаниями на наличие злокачественных новообразований;
  • высоким риском развития онкологических заболеваний (обильное курение и т.п.);
  • впервые выявленными новообразованиями.
• Данные об увеличении риска злокачественных новообразований на фоне лечения инфликсимабом отсутствуют.

Волчаночноподобный синдром

На фоне лечения инфликсимабом описано развитие волчаночноподобного синдрома и увеличение титра аутоантител к ДНК, кардиолипину. Его проявлении самостоятельно купируются в течение і-14 мес после прекращения терапии и не приводят к тяжёлым осложнениям.

Рекомендовано:

• прекратить приём инфликсимаба;
• назначить при необходимости соответствующее лечение.

Сердечная недостаточность

Пациентам с компенсированной сердечной недостаточностью (NYHA, класс I и II) следует провести эхокардиографию (ЭхоКГ). При нормальной фракции выброса (>50%) возможно проведение терапии инфликсимабом с тщательным мониторингом клинических проявлений.

Рекомендовано:

• прекратить лечение пациентов с развившейся сердечной недостаточностью; о не назначать высокие дозы инфликсимаба при наличии у больного данной патологии.

Демиелинизирующие заболевания и неврологические осложнения

Применение инфликсимаба ассоциируется с редкими случаями:

• развития неврита зрительного нерва:
• возникновения эпилептических припадков;
• появления или обострения клинических и радиологических симптомов демиелинизирующих заболенаний (в том числе рассеянного склероза).

Следует тщательно взвешивать соотношение пользы и риска от терапии инфликсимабом при его назначении пациентам с ранее существовавшими или недавно появившимися демиелинизирующими заболеваниями ЦНС.

[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43], [44]

Гематологические осложнении

При появлении тяжелых гематологических нарушений лечение инфликсимабом необходимо прекратить.

Беременность и лактация

Инфликсимаб не рекомендуют применять во время беременности, так как он может воздействовать на развитие иммунной системы плода. Женщины детородного возраста после проведения лечения в течение как минимум 6 мес должны использовать надёжные методы контрацепции.

Данные о экскреции инфликсимаба при лактации отсутствуют, поэтому при назначении препарата следует прекратить грудное вскармливание. Возобновление возможно не ранее чем через 6 мес после окончания лечения.

Особенности применения препарата

• Инфликсимаб применяют внутривенно капельно в дозе 3-10мг/кг. Продолжительность инфузии — 2 ч. Через 2 и 6 нед после первого применения назначают дополнительные введения препарата, повторяющиеся затем каждые 8 нед.
• Пациенты должны находиться под наблюдением в течение 2 ч после введения инфликсимаба для выявления посттрансфузионных побочных эффектов. Инфузионные реакции подразделяют на 2 типа:
  • острые (зуд. крапивница, отёк Квинке, гипотензия, бради- или тахикардия, анафилактический шок, лихорадка), развивающиеся во время процедуры или через 2 ч после её завершения;
  • замедленные системные (артралгии, скованность в суставах).

В связи с этим чрезвычайно важна возможность своевременного использования реанимационного оборудования.

Повторное назначение инфликсимаба через 2-4 г после предшествовавшей терапии ассоциировалось с реакциями гиперчувствительности замедленного типа у значительного числа пациентов. Степень риска этих осложнений при назначении повторных инфузии и интервале от 16 нед до 2 лет неизвестна, поэтому введение препарата после перерыва более 16 нед не рекомендовано.

При недостаточной эффективности возможно увеличение дозы инфликсимаба или сокращение интервала между инфузиями. При отсутствии ответа на терапию целесообразно применение другого ингибитора ФНО-а (адалимумаба) или назначение ритуксимаба.

Терапию инфликсимабом проводят под контролем врача-ревматолога с опытом диагностики и лечения ревматоидного артрита, и применения биологических агентов.