Лекарства, защищающие от стресса

Бензодиазепины, как прогрессивные лекарства от стресса

Относительно новым и, пожалуй, наиболее прогрессивным подходом к защите организма от стресса и его последствий при травмах, инфаркте миокарда и в других шокогенных ситуациях является применение анксиолитических средств бензодиазепинового ряда. Первые представители этой обширной группы (сегодня в мире используют более 20 бензодиазепинов) были введены в клиническую практику в 1960-1963 гг. (либриум, валиум). В дальнейшем в экспериментах многих авторов было продемонстрировано защитное действие производных бензодиазепина при жестком стрессе и шокогенной травме (Базаревич Г. Я. и др., 1984).

Сроки действия препаратов (в минутах), используемых для нейролептанальгезии (по Т. М. Дарбиняну, 1969)

Важной особенностью бензодиазепинов является избирательное анксиолитическое действие, которое практически отсутствует у нейролептиков, а при увеличении дозировок - общеседативный, противосудорожный, потенцирующий анальгезию и гипнотический (от снотворного до общеанестезирующего) эффекты. Эти свойства обусловлены активацией специальных бензодиазепиновых рецепторов (БР), которые облегчают передачу физиологических ограничивающих влияний (путем открытия мембранных каналов для ионов С1) в тормозных ГАМК-эргических синапсах. Эндогенный лиганд этих рецепторов точно не установлен, возможно, им является модулирующий пептид, высвобождаемый одновременно с медиатором ГАМК-эргическими окончаниями. В результате модулирующего влияния пептида (или бензодиазепинов) на ГАМК-рецепторный комплекс значительно облегчается и усиливается передача тормозных сигналов в синапсах ЦНС. Таким образом, в умеренных дозах бензодиазепины усиливают эффективность тормозной передачи в мозге там, где она физиологически необходима и включена в данном месте и в данный момент. Исследования нейрохимиков показали, что это прежде всего ограничивающие на основе принципа обратной связи короткоаксонные вставочные нейроны на разных уровнях ЦНС (прежде всего в лимбической эмоциогенной системе, в коре мозга и мозжечка); считают, что от 30 до 50 % всех синапсов мозга являются тормозными ГАМК-эргическими. Если учесть тормозные синапсы мозга с иной передачей (пептидергические, пуринергические, серотониновые и др.), процент этот существенно возрастает. Иными словами, в ЦНС на разных ее уровнях существует мощная и разветвленная (коротко- и длинноаксонная) тормозная система, предназначенная для ограничения избыточных возбуждающих сигналов, дифференцировки и выявления существенных сигналов. Именно ее использование при чрезвычайной активации афферентных систем в условиях шокогенной травмы представляет собой реальный фармакологический путь защиты мозга и организма в целом.

На основании фармакологического анализа сейчас выделяют по меньшей мере два типа БР. Рецепторы I типа в основном локализуются в лимбической системе и, видимо, в коре мозга. С их активацией связывают анксиолитический эффект и противосудорожное действие, тогда как БР II типа ответственны за седативные свойства, гипнотический эффект, очевидно, не несут столь избирательной функции и с ними могут взаимодействовать и барбитураты. Есть основания полагать, что потенцирование анальгезии и наркоза, наблюдаемое иногда угнетение дыхательного центра также обусловлено взаимодействием препаратов с рецепторами II типа. Эти свойства бензодиазепинов (за исключением угнетения дыхания) при шокогенной травме не являются излишними и при умеренном проявлении полезны. Бензодиазепиновые препараты несколько различаются между собой по спектру фармакологической активности. Важным достоинством их является способность одновременно служить не только средствами профилактики шока на догоспитальном этапе оказания помощи, но и препаратами промедикации и даже наркоза в клинике. Именно на этих свойствах бензодиазепинов (чаще используется сибазон - седуксен, диазепам) построен один из современных вариантов «сбалансированной анестезии» (транквиллоанальгезия, атароанальгезия). По сути данный метод отличается от нейролептанальгезии лишь заменой нейролептика на анксиолитик. Однако он дает определенный выигрыш не только в безопасности, но обладает рядом дополнительных полезных свойств: меньшая угроза гипотензии (отсутствуют периферические альфа-адренолитические эффекты). Однако на основе сибазона (как и дроперидола) построить полное хирургическое обезболивание не удается: у него недостаточно выражены гипнотические свойства. Не подходит для этого и фенозепам.

Одним из наиболее перспективных препаратов для проведения пострадавшего через все этапы оказания медицинской помощи, включая неотложную хирургическую, считают рогипнол (флунитрозепам), который обладает для этого необходимыми качествами. Однако все три вещества - сибазон, фенозепам и рогипнол - обладают значительной длительностью действия (Т0,5 от 19 до 60 ч), что делает их эффект неуправляемым и устранение избыточной или остаточной посленаркозной депрессии представляет значительные трудности. Депрессия, вызванная бензодиазепинами, неспецифически и лишь частично снимается антагонистами аденозина (теофилин или эуфиллин). В последние годы получен и успешно испытан в клинике специфический антагонист бензодиазепинов (анексате или флумазенил) - имидазольное производное бензодиазепина. Препарат малотоксичен, надежен и снимает все эффекты бензодиазепинов на срок 3-5 ч. Таким образом, проблему купирования избыточного психодепрессивного действия бензодиазепинов можно считать принципиально решенной.

Сравнительная активность диазепама (сибазона) и рогипнола (по Bergmann H., 1978)

Умеренный психоседативный эффект препаратов этой группы, не сопровождающийся дополнительными нарушениями гемодинамики, напротив, защищающий ее от негативных центрогенных влияний, может быть полезен при кардиогенном шоке, у ажиатированных пострадавших с механическими травмами и ожогами. К недостаткам сибазона, фенозепама и рогипнола следует отнести нерастворимость в воде. Применение растворов на пропиленгликоле сопровождается раздражением тканей и может быть причиной флебитов (3-5 %). Возможность получения водорастворимых бензодиазепинов, лишенных раздражающих свойств, была продемонстрирована на примере мидазолама и открыла путь для дальнейших поисков.

Таким образом, по механизму действия и сумме фармакологических свойств производные бензодиазепина сегодня лучше других стресспротективных средств удовлетворяют требованиям клиники в качестве необходимого компонента комплексной профилактики шока на догоспитальном этапе, при ранней терапии его в реанимационном отделении, а также как компонент сбалансированной анестезии при проведении неотложных хирургических вмешательств. Открытие специфического антидота к бензодиазепинам делает их применение более безопасным.

Еще один подход к профилактике и терапии шока нейротропными средствами связан с применением прямых агонистов ГАМК-рецепторов (оксибутират натрия, фенибут, пантогамма и др.). В отличие от собственно ГАМК они хорошо проникают через ГЭБ и создают в мозге необходимые концентрации, а в отличие от бензодиазепинов вызывают не «выборочное включение» ГАМК-рецепторов там, где это физиологически оправдано в данный момент, а повсеместную активацию их пропорционально дозе, подменяя естественный медиатор. Это дает разную градацию психоседативного эффекта от седации до наркоза; стресспротективный эффект проявляется на фоне седации и менее избирателен, чем при введении бензодиазепинов.

В экспериментах и клинике лучше других изучено противошоковое действие натрия оксибутирата. Оно проявляется отчетливо в меньших наркотических и близких к ним дозах. В этих дозах препарат оказывает и отчетливое антигипоксическое действие за счет формирования в клетках редоксипары вследствие частичного превращения оксибутирата в полуальдегид янтарной кислоты. Антигипоксические свойства оксибутирата вносят определенный вклад в противошоковый эффект. В целом же стресспротективное действие натрия оксибутирата не является столь избирательным, как у бензодиазепинов, а противошоковые и антигипоксические свойства коррелируют скорее с общеседативными и гипнотическими.

[4], [5]