Лечение шизофрении

Лечение шизофрении типичными нейролептиками

У большинства больных шизофренией трудно реализовать эффективные программы реабилитации без антипсихотических препаратов. [1] Лечение шизофрении началось в 1952 году с открытием антипсихотических свойств хлорпромазина (Delay и Deniker, 1952). После того как эффективность хлорпромазина была доказана в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, стали появляться новые препараты для лечения шизофрении. Крайне важно незамедлительно начать медикаментозное лечение, особенно в течение пяти лет после первого острого эпизода, поскольку именно в это время происходит большинство связанных с заболеванием изменений в головном мозге.  Эти вещества, относящиеся к типичным (традиционным) нейролептикам, подразделяют на пять групп.

Различают следующие типичные нейролептики:

• Фенотиазины
• Алифатические (например, хлорпромазин)
• Пиперазиновые (например, лерфеназин, трифлуопераэин, флуфеназин)
• Пиперидиноеые (например, тиоридазин)
• Бугерофеноны (например, галоперидол)
• Тиоксантены (например, тиотиксен)
• Дибензоксазепины (например, локсапин)
• Дигидроиндолоны (например, молиндон)

Механизм действия

Антипсихотическое действие всех нейролептиков, за исключением клозапина, тесно коррелирует с их способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы. Дофаминовые D2-рецепторы локализованы в базальных ганглиях, прилежащем ядре, а также лобной коре, где они играют ведущую роль в регуляции потока информации между корой больших полушарий и таламусом. [2], [3] Таким образом, типичные нейролептики могут способствовать восстановлению гомеостаза этой системы. Предполагается, что на клеточном уровне типичные нейролептики действуют, блокируя деполяризацию нигростриарных (клеточная группа А9) и мезолимбических (клеточная группа А10) дофаминергических нейронов. Но лечебный эффект появляется раньше, чем наступает блокада деполяризации, в связи этим предполагают, что этот физиологический эффект может препятствовать развитию толерантности к нейролептикам. Способность дофаминомиметических средств, таких как амфетамин, метилфенидат, L-ДОФА, вызывать параноидный психоз, схожий с проявлениями шизофрении, является дополнительным аргументом в пользу предположения о ключевой роли дофаминергической системы в механизме действия нейролептиков. Но, учитывая отсутствие связи между метаболизмом дофамина и реакцией на нейролептики, а также резистентность ряда больных к типичным нейролептикам, можно сделать вывод, что дофаминергическая активность - только один из возможных факторов, задействованных в патогенезе шизофрении. [4]

Для уменьшения положительных симптомов шизофрении необходимо задействовать по крайней мере 60–65% рецепторов D2. [5] Типичные нейролептики в той или иной степени воздействуют и на другие рецепторы: серотониновые (5-НТ1С и 5-НТ2А), мускариновые, альфа- и бета-адренорецепторы, а также на дофаминовые D1-, D3- и D4-рецепторы. Клозапин и нейролептики нового поколения имеют более высокое сродство к некоторым из перечисленных рецепторов, чем к дофаминовым D2-рецепторам.

Побочные эффекты типичных нейролептиков

Типичные нейролептики вызывают широкий круг побочных эффектов. При использовании высокопотенциальных нейролептиков, таких как флуфеназин и галоперидол, более вероятно появление экстрапирамидных нарушений, в то время как низкопотенциальные нейролептики, например, хлорпромазин или тиоридазин, чаще вызывают сонливость и ортостатическую гипотензию. [6]

Спектр побочных эффектов у каждого из препаратов зависит от особенностей его фармакологического действия. Так, нейролептики с более сильным холинолитическим действием чаще вызывают нарушение аккомодации, запоры, сухость во рту, задержку мочи. Седативный эффект в большей степени свойственен препаратам с выраженным антигистаминным действием, а ортостатическая гипотензия - препаратам, блокирующим альфа1-адренорецепторы. К эффектам, связанным с блокадой гистаминовых и альфа1-адренорецепторов, обычно развивается толерантность. Блокада нейролептиками холинергической, норадренергической или дофаминергической передачи может вызвать целый ряд нарушений в половой сфере, в том числе аменорею или дисменорею, аноргазмию, нарушение любрикации, галакторею, набухание и болезненность грудных желез, снижение потенции. Побочные эффекты в половой сфере в основном объясняются холино- и адреноблокирующими свойствами этих препаратов, а также увеличением секреции пролактина вследствие блокады дофаминовых рецепторов. 

Наиболее серьезные побочные эффекты связаны с влиянием типичных нейролептиков на двигательные функции. Именно они являются самой частой причиной отказа от приема препарата. К трем основным побочным эффектам, связанным с влиянием на двигательную сферу, относятся ранние экстрапирамидные нарушения, поздняя дискинезия и злокачественный нейролептический синдром. [7]

Основные побочные эффекты

Центральная нервная система

• Нарушение терморегуляции
• Экстрапирамидные нарушения
• Злокачественный нейролептический синдром
• Сонливость
• Эпилептические припадки

Сердечно-сосудистая система

• Изменения ЭКГ
• Ортостатическая гипотензия
• Тахикардия
• «Пируэтная» тахикардия

Кожа

• Аллергические реакции
• Повышение светочувствительности кожи

Железы внутренней секреции

• Аменорея
• Галакторея
• Сексуальная дисфункция
• Повышение массы тела

Желудочно-кишечный тракт

• Холестатическая желтуха
• Запоры

Система крови

• Агранулоцитоз
• Лейкопения

Глаза

• Нарушение аккомодации
• Пигментный ретинит

Мочевыделнтельная система

• Задержка мочи

Ранние экстрапирамидные синдромы

К ранним экстрапирамидным синдромам относят паркинсонизм, дистонию и акатизию. [8] Паркинсонические симптомы (маскообразное лицо, акинезия, тремор покоя, ригидность) связаны, как полагают, с блокадой дофаминовых D2-peцепторов в базальных ганглиях. Эти симптомы возникают вскоре после начала приема нейролептика и в отсутствие коррекции могут длительно сохраняться. Их важно отличать от внешне схожих негативных симптомов шизофрении, таких как эмоциональное отчуждение, притупление аффекта и апатия. Для коррекции паркинсонических симптомов назначают холинолитик (например, бензотропин или тригексифенидил), снижают дозу нейролептика или заменяют его на препарат нового поколения. 

Острая дистоническая реакция обычно проявляется внезапно появляющимися сокращениями мышц лица, шеи или туловища, например, кривошеей, окулогирным кризом или опистотонусом. Как и паркинсонизм, острая дистоническая реакция обычно возникает впервые дни лечения. Как правило, она хорошо поддается лечению внутримышечными инъекциями дифенилгидрамина или бензотропина. Поздняя дистония обычно вовлекает мышцы шеи и, в отличие от острой дистонической реакции, хуже поддается лечению холинолитиками.

Акатизия характеризуется чувством внутреннего беспокойства и потребностью двигаться (например, ходить туда и обратно) и тоже обычно появляется в начале лечения. Хотя акатизия может развиваться вместе с другими экстрапирамидными нарушениями, зачастую она проявляется изолированно. [9] Акатизия тяжело переносится больными и может быть причиной агрессивного поведения или суицидальных попыток.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия (ПД) проявляется непроизвольными движениями, которые могут вовлекать любую мышечную группу, но чаще всего мышцы языка и рта. В первые 8 лет лечения нейролептиками ПД возникает примерно у 3-5% больных. Установлено, что у 20-25% больных молодого и среднего возраста, лечившихся типичными нейролептиками, развиваются хотя бы легкие проявления ПД, а у пожилых лиц ее распространенность еще выше. Поздняя дискинезия, как правило, является осложнением длительного приема типичных нейролептиков, причем длительность терапии - основной фактор риска ее развития. Однако описаны случаи, когда проявления ПД возникали у больных, которые не лечились по поводу шизофрении. [22] ПД чаще развивается у пожилых женщин и больных аффективными расстройствами. Предполагают, что ПД вызывается увеличением численности дофаминовых рецепторов в стриатуме, хотя в ее патогенезе, возможно, также задействованы ГАМК-ергическая и другие нейромедиаторные системы. Степень выраженности ПД вариабельна, но в большинстве случаев бывает легкой. В тяжелых случаях ПД способна инвалидизировать больного и чаще бывает необратимой. [23]

Хотя для лечения ПД предложен целый ряд средств и методов, универсально эффективной терапии ПД не существует. Предполагают, что витамин Е может оказывать умеренный эффект при этом состоянии. Наиболее эффективная мера при ПД - снижение дозы нейролептика, однако это не всегда возможно. Следовательно, умеренная или выраженная ПД может служить показанием для перехода на прием клозапина или другого атипичного нейролептика. [24]

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - редкое опасное для жизни осложнение нейролептической терапии. Он проявляется ригидностью мышц, гипертермией, вегетативными нарушениями, изменениями психического статуса. При ЗНС выявляются лейкоцитоз и повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке. [25] Это состояние может привести к рабдомиолизу и острой почечной недостаточности. Факторами риска ЗНС могут служить инфекции, дегидратация, физическое истощение, детский или пожилой возраст, быстрое изменение дозы нейролептика. Частота ЗНС составляет 0,2% до 3,2%. [26]

Патогенез данного синдрома не ясен, но предполагают, что он развивается вследствие избыточной блокады дофаминовых рецепторов и снижения активности дофаминергической системы. ЗНС следует дифференцировать с инсультом, фебрильной кататонией и злокачественной гипертермией. [27]

Злокачественный нейролептический синдром - острое неотложное состояние, которое требует срочной госпитализации и проведения инфузионной терапии. Любые назначенные больному нейролептики следует отменить. В некоторых случаях положительное действие оказывают агонисты дофаминовых рецепторов (например, бромокриптин), амантадин или миорелаксанты (например, дантролен), но их эффективность систематически не исследовалась. В лечении ЗНС наиболее важны адекватная гидратация и симптоматическая терапия. После разрешения эпизода ЗНС не следует возобновлять прием нейролептиков на протяжении как минимум двух недель. В последующем возможно назначение низкопотенциального нейролептика или препарата нового поколения, реже вызывающего экстрапирамидные побочные эффекты. [28] Дозу вновь назначенного препарата следует увеличивать постепенно, регулярно контролируя состояние жизненно важных функций, уровень лейкоцитов и КФК крови. 

Токсичность типичных нейролептиков

Типичные нейролептики относительно редко вызывают смертельно опасные осложнения. Проявления передозировки препаратов в основном зависят от их антиадренергического и антихолинергического действия. Так как нейролептики обладают сильным противорвотным действием, для удаления препарата из организма целесообразно промывание желудка, а не назначение рвотных средств. Артериальная гипотензия, как правило, является следствием блокады альфа1-адренорецепторов, ее следует корректировать введением дофамина и норадреналина. При нарушении сердечного ритма показано назначение лидокаина. Передозировка нейролептиком, обладающего длительным действием, требует кардиомониторинга в течение нескольких дней. [29]

Лечение шизофрении клозапином

Клозапин - дибензодиазепин, впервые синтезированный в 1959 году. На фармацевтическом рынке Европы он появился в 60-х годах и почти сразу же был признан более эффективным, чем типичные нейролептики. Но в 1975 году в Финляндии восемь пациентов умерли из-за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза. 

В результате, применение клозапина было ограничено, и его стали назначать только отдельным больным, у которых другие препараты были неэффективны. Успешное применение клозапина у этой категории больных послужило толчком к проведению в США многоцентрового исследования, цель которого заключалась втом, чтобы выяснить, действительно ли клозапин более эффективен, чем типичные нейролептики у резистентных к терапии больных. После получения положительных результатов в 1990 году клозапин был допущен FDA (Комитетом по контролю над продуктами питания и лекарственными средствами) к применению в США Препарат было разрешено использовать при резистентности позитивной симптоматики к типичным нейролептикам либо при их непереносимости. Клозапин - единственный препарат, преимущество которого над типичными нейролептиками при резистентной к терапии шизофрении твердо доказано. Кроме того, он облегчает проявления враждебности и агрессивности, поздней дискинезии, а также снижает риск самоубийства.

Механизм действия клозапина

Клозапин модулирует активность целого ряда нейромедиаторных систем. Он является антагонистом как D1-, так и D2-дофаминовых рецепторов. Но, в отличие от типичных нейролептиков, клозапин имеет наибольшее сродство к ЕМ-рецепторам, а его сродство к D1-рецепторам выше, чем к D2-рецепторам. Кроме того, клозапин - мощный блокатор серотониновых рецепторов, его сродство к 5-НТ2а-рецепторам выше, чем к любым типам дофаминовых рецепторов. Клозапин блокирует также серотониновые 5-НТ2Са, 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторы, альфа1-и альфа2-адренорецепторы, холинорецепторы (как никотиновые, так и мускариновые), а также гистаминовые (Н1) рецепторы. [30]

От типичных нейролептиков клозапин отличается еще целым рядом свойств. У лабораторных животных клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует вызываемые апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке и чувствительность дофаминовых рецепторов. Кроме того, клозапин блокирует деполяпизацию только А10-дофаминовых нейронов, что согласуется с данными, полученными при оценке вызванного клозапином усиления экспрессии белка c-fos. Клозапин усиливает экспрессию c-fos (нового маркера клеточной активности) в прилежащем ядре, вентральной части стриатума, передней поясной и медиальной префронтальной зонах коры. В отличие от клозапина, галоперидол активирует экспрессию c-fos в структурах, иннервируемых дофаминергическими нейронами, относящихся к группе А9, например, в дорсальном стриатуме. Но до настоящего времени остается неясным, каким же именно фармакологическим свойствам клозапин обязан столь высокой антипсихотической активностью. 

Побочные эффекты клозапина

Несмотря на высокую эффективность, клозапин используется ограниченно в связи с опасностью некоторых побочных эффектов, хотя во многих отношениях этот препарат безопаснее других антипсихотических средств. По сравнению с типичными нейролептиками клозапин очень редко вызывает ранние или поздние экстрапирамидные осложнения. При применении клозапина редко возникают паркинсонизм или акатизия, а случаев острой дистонической реакции не описано вовсе. Кроме того, предполагают, что клозапин не вызывает позднюю дискинезию; хотя несколько подобных случаев описано, их связь с приемом клозапина осталась неясной. Более того, отмечена связь между широким распространением препарата и снижением заболеваемости поздней дискинезией. Оказалось также, что клозапин можно использовать для лечения поздней дистонии и тяжелой акатизии. Ввиду малого риска злокачественного нейролептического синдрома, клозапин следует рассматривать как препарат выбора у больных, перенесших ранее это осложнение. [31]

Тем не менее при применении клозапина возможен ряд серьезных побочных эффектов, самый опасный из которых - агранулоцитоз, возникающий у 0,25- 1,0% больных. Чаще он развивается в течение первых 4-18 недель терапии, хотя описаны случаи его возникновения более чем через год после начала лечения. Агранулоцитоз может развиваться быстро или постепенно. Это осложнение чаще встречается у пожилых женщин и лиц, принимающих другие препараты, способные угнетать кроветворение. Механизм развития агранулоцитоза неизвестен, но предполагают, что он развивается вследствие прямого токсического воздействия, иммунной реакции или комбинированного токсико-иммунного механизма. Есть неподтвержденные данные о возможной связи гаплотипа HLA и повышенного риска агранулоцитоза. [32] Кроме того, предполагают, что метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое действие на клетки костного мозга. Согласно разработанным FDA рекомендациям, во время приема препарата необходима еженедельная проверка уровня лейкоцитов крови. Наибольший риск развития агранулоцитоза существует в первые 6 месяцев лечения, поэтому в отношении более длительного лечения эти рекомендации, возможно, будут пересмотрены. Больным не следует одновременно назначать препараты, подавляющие функции костного мозга, например, карбамазепин. При падении уровня лейкоцитов в крови ниже 2000/мм³(а гранулоцитов ниже 1000/мм³), прием клозапина должен быть немедленно прекращен, а больного следует госпитализировать в изолятор (с целью профилактики инфекции). В период госпитализации лейкоцитарную формулу нужно исследовать как минимум через день. Для усиления регенерации гранулоцитов можно использовать филгастрим - колониостимулирующий фактор гранулоцитов. Пациентам, у которых развился агранулоцитоз, в последующем не следует назначать клозапин. Отсутствуют данные, которые бы указывали на повышенный риск развития агранулоцитоза под влиянием других препаратов у больных с этим осложнением лечения клозапином.

Среди других важных побочных эффектов, возможных при приеме клозапина, нужно отметить сонливость, гиперсаливацию и увеличение веса, который обычно бывает уже повышен к моменту назначения клозапина под влиянием предшествующей антипсихотической терапии. [33], [34] Следует также упомянуть такие побочные эффекты, как тахикардия, ортостатическая гипотензия и эпилептические припадки.  Риск развития генерализованных судорожных припадков при лечении клозапином относительно высок (до 10%); кроме того, он может провоцировать миоклонические и атонические пароксизмы. Миоклонические подергивания часто предшествуют развитию генерализованного судорожного припадка. Вероятность изменений электроэнцефалографии (ЭЭГ) и возникновения припадков зависит от дозы. Их риск существенно возрастает, если доза клозапина превышает 600 мг/сут. Развитие припадков не является противопоказанием к дальнейшему применению клозапина, но требует снижения дозы препарата до половины последней дозы, не вызывавшей припадков. Кроме того, при этом следует рассмотреть целесообразность назначения противоэпилептических препаратов, таких как вальпроевая кислота. Карбамазепин не следует назначать из-за опасности агранулоцитоза.

Токсичность клозапина

При передозировке клозапина возможны угнетение сознания вплоть до развития комы, а также симптомы, связанные с холинолитическим действием (тахикардия, делирий), эпилептические припадки, угнетение дыхания, экстрапирамидные нарушения. При приеме дозы, превышающей 2500 мг, может наступить летальный исход.

Высокая эффективность клозапина при низком риске экстрапирамидных нарушений явилась толчком к разработке нового поколения антипсихотических препаратов. Эти препараты наделяли одним или несколькими фармакологическими свойствами - характеристиками клозапина с тем, чтобы получить столь же эффективное средство, при применении которого риск экстрапирамидных нарушений и агранулоцитоза был бы сведен к минимуму. Хотя новые нейролептики превзошли клозапин в безопасности, до сегодняшнего дня не удалось создать препарат, который бы не уступал клозапину по эффективности (Conley, 1997). Клозапин и препараты нового поколения называют атипичными с учетом особенностей их фармакологического действия и редкости экстрапирамидных осложнений. [35]

Проявления передозировки клозапина

• Тяжелые экстрапирамидные нарушения (в том числе дистоння и выраженная мышечная ригидность), сонливость
• Мидриаз, снижение глубоких сухожильных рефлексов
• Тахикардия (низкопотенциальные нейролептики); артериальная гипотензия (блокада альфа-адренорецепторов в отсутствие действия на бета-адренорецепторы)
• ЭЭП диффузные медленные низкоамплитудные волны; эпилептические припадки (низкопотенциальные нейролептики)
• Удлинение интервала QT; атипичная желудочковая («пируэтная») тахикардия с вторичным блоком проведения или фибрилляцией желудочков

Лечение шизофрении рисперидоном

Рисперидон применяют с 1994 г. Рисперидон - производное бензизоксазола, имеющее высокое сродство к 5-НТ2а и дофаминовым D2-рецепторам, причем он в большей степени блокирует серотониновые, чем дофаминовые рецепторы. Кроме того, рисперидон эффективно блокирует альфа1-адренорецепторы и гистаминовые Н1-рецепторы, но менее активен в отношении альфа2-адренорецепторов. Препарат не оказывает существенного влияния на дофаминовые D1-рецепторы и холинорецепторы. Как и типичные нейролептики, рисперидон блокирует деполяризацию дофаминовых нейронов, относящихся как к А9, так и к А10 группам, а в высокой дозе вызывает у подопытных животных каталепсию и мышечную дистонию. [36]

Эти фармакологические свойства рисперидона находят отражение в спектре побочных эффектов. Риск развития паркинсонизма зависит от дозы - обычно паркинсонические симптомы становятся выраженными при дозе не менее 10 мг/сут. Сообщалось о случаях ПД и ЗНС, возникших на фоне лечения рисперидоном, но относительный риск ПД при приеме данного препарата (по сравнению с типичными нейролептиками) четко не установлен. Другие побочные эффекты включают тошноту, рвоту, возбуждение, тревогу, инсомнию, сонливость, повышение уровня пролактина в сыворотке, увеличение массы тела. Но, в целом, рисперидон переносится относительно хорошо. [37]

При передозировке возможны сомноленция, эпилептические припадки, удлинение интервала QT и расширение комплекса QRS, артериальная гипотензия, экстрапирамидные нарушения. Описаны смертельные случаи, вызванные передозировкой рисперидона. [38]

Лечение оланзапином

Оланзапин используется для лечения шизофрении с 1996 года. По спектру фармакологического действия он очень близок к клозапину - оланзапин эффективно блокирует дофаминовые (как D1, так и D2), а также серотониновые (5-НТ2А, 5-НТ2С, 5-НТ6) рецепторы, альфа1-адренорецепторы, гистаминовые (H1) и мускариновые (M1) рецепторы. Но, в отличие от клозапина, он относительно слабо действует на серотониновые рецепторы, а также на альфа2-адренорецепторы и остальные холинорецепторы. Как клозапин, рисперидон и другие атипичные нейролептики, оланзапин имеет более высокое сродство к 5-НТ2А-рецепторам, чем к дофаминовым D2-рецепторам. Как и клозапин, он блокирует деполяризацию дофаминергических нейронов группы А10, но не группы А9. Каталепсию и дистонию у подопытных животных вызывают только высокие дозы препарата. [39]

Благодаря своим фармакологическим свойствам оланзапин даже при применении в высоких дозах значительно реже вызывает экстрапирамидные побочные эффекты, чем типичные нейролептики. Кроме того, оланзапин практически не влияет на уровень пролактина в крови и, по-видимому, не вызывает каких-либо побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе тахикардию. Однако оланзапин способен вызывать сонливость, головокружение, сухость во рту, запор, умеренное увеличение массы тела. [40]

При передозировке возможны седативный эффект, токсическое холинолитическое действие (включая тахикардию и делирий), эпилептические припадки, артериальная гипотензия, экстрапирамидные нарушения. К настоящему времени нет достаточных данных, чтобы оценить опасность летального исхода при передозировке. [41]

Лечение кветиапином 

Кветиапин слабо блокирует дофаминовые D1- и D2-рецепторы, а также серотониновые 5-НТ2а и 5-НТ1с-рецепторы, но его сродство к 5-НТ2а-рецепторам выше, чем к дофаминовым D2-рецепторам. Кроме того, он способен блокировать альфа1- и альфа2- адренорецепторы, но не проявляет антихолинергических свойств. Кветиапин не приводит к активации c-fos в дорсальном стриатуме и в терапевтических дозах не вызывает каталепсию и дистонию у подопытных животных. [42] На фоне приема кветиапина не возникают существенные экстрапирамидные нарушения, в том числе акатизия. Но при этом он может вызывать сонливость, головную боль, преходящее повышение уровня печеночных трансаминаз, увеличение массы тела. Кветиапин не вызывает увеличения уровня пролактина в плазме. [43], [44]

Лечение зипразидоном

Зипразидон обладает уникальным профилем фармакологического действия. Будучи мощным антагонистом 5-НТ2а- и дофаминовых D2-рецепторов, зипразидон является также активным ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина. Хотя зипразидон блокирует деполяризацию не только А9-, но А10-дофаминергических нейронов, у подопытных животных в больших дозах он способен вызывать только каталепсию. На фоне приема зипразидона не отмечено экстрапирамидных побочных эффектов. [45]

В настоящее время на ранней стадии разработки находится еще целый ряд новых нейролептиков. Препараты следующего поколения, возможно, будут обладать иным механизмом действия (например, будут частичными агонистами глицинового участка NMDA-рецепторного комплекса) и окажутся способными влиять на различные проявления шизофрении, в том числе и на негативные симптомы. [46], [47]

Лечение первого психотического эпизода

Метаанализ, проведенный в 2010 году, показал, что частота обострений была ниже у пациентов, принимавших антипсихотики второго поколения, чем у тех, кто принимал антипсихотики первого поколения. [48] При первом психотическом эпизоде, а также в том случае, когда лечение не проводилось более 1 года терапию целесообразно начинать с нейролептика нового поколения. На сегодняшний день к препаратам выбора следует отнести рисперидон, кветиапин и сертиндол. В обновленном отчете PORT (Исследовательская группа по изучению исходов пациентов с шизофренией) за 2009 год антипсихотики первого поколения рекомендуются в дозе, эквивалентной хлорпромазину 300–500 мг/день для лечения первого эпизода и начальной дозе второго поколения нейролептиков, равных половине нижнего предела диапазона доз, необходимых для пациентов с множественными эпизодами в анамнезе. В качестве серьезного исключения указано, что дозу кветиапина может потребоваться увеличить до 400–500 мг/день. [49] Рисперидон рекомендуют назначить в дозе 1-4 мг один раз вдень (перед сном), максимальная доза - 6 мг/сут. Лечение оланзапином следует начинать с дозы 10 мг один раз в день (перед сном), затем при необходимости ее в течение недели увеличивают до 20-25 мг/сут. Сертиндол первоначально назначают в дозе 12 мг один раз в день, затем ее увеличивают до 20-24 мг (все дозу принимают однократно перед сном). Лечение кветиапином начинают с дозы 75 мг, затем ее увеличивают до 150-300 мг 2 раза в день (суточная доза составляет 300-600 мг/сут). На основании имеющихся результатов исследований оланзапин не рекомендуется в качестве лечения первой линии у подростков с диагнозом шизофрения из-за риска увеличения веса и диабета. [50]

Начальный этап лечения длится три недели. При хорошей реакции на лечение и в отсутствие осложнений прием препарата в эффективной дозе продолжают в течение 6-12 месяцев. [51] К этому моменту следует оценить необходимость дальнейшей антипсихотической терапии. За это время во вновь возникших случаях можно уточнить диагноз. При хроническом течении шизофрении, вероятнее всего, потребуется длительная поддерживающая терапия.

Если ранее больному назначался типичный нейролептик, который был эффективным и хорошо им переносился, то прием этого препарата следует возобновить. Из типичных нейролептиков чаще всего используют галоперидол (5-15 мг/сут) и флуфеназин (4-15 мг/сут), которые в указанных дозах, как правило, не вызывают серьезных побочных эффектов. Больным, которым ранее помогали препараты с более слабым антипсихотическим действием (например, перфеназин или хлорпромазин), можно повторно назначить эти же средства. В связи с высоким риском экстрапирамидных побочных эффектов типичные нейролептики в настоящее время не рассматриваются как препараты первого выбора у больных с впервые диагностированной шизофренией. [52]

В алгоритмах лечения не упоминается электросудорожная терапия (ЭСТ) в первом эпизоде. Тем не менее, его можно рассматривать как вариант лечения, особенно у пациентов, подвергающихся риску причинения вреда себе и другим. ЭСТ чаще используется у пациентов с «первым эпизодом психоза», который включает в себя возможные психотические мании, чем у пациентов с первым эпизодом шизофрении. [53]

Лечение возбуждения и инсомнии

Зачастую сразу после госпитализации у больных отмечаются возбуждение и враждебность. Обычно возбуждение удается ослабить, поместив больного в спокойную, контролируемую среду. Дополнительно для успокоения больного можно назначить лоразепам (0,5-2 мг), обладающий анксиолитическим и снотворным действием. [54] Лоразепам обычно используют в течение короткого времени, необходимого для нормализации поведения больного. Большинство пациентов благоприятно реагируют на спокойную и размеренную обстановку, необходимость назначения лоразепама сохраняется лишь в течение 1-2 дней. Если бензодиазепины короткого действия противопоказаны, то для подавления возбуждения используют нейролептики в относительно высокой дозе - например, галоперидол (1-5 мг внутрь или 1-2 мг внутримышечно) или дроперидол (1-2 мг внутримышечно). Эти препараты следует относить к резервным из-за возможности развития экстрапирамидных нарушений, в том числе дистонии. Дроперидол следует вводить только при наличии условий для экстренной коррекции возможной сердечно-сосудистой дисфункции, так как этот препарат, хотя и редко, но способен вызвать угрожающий жизни коллапс. Так же, как и лоразепам, эти препараты назначают на ограниченный срок (первые 1-2 дня госпитализации). 

Второе осложнение острого психотического эпизода, которое часто требует коррекции, - это нарушение сна. Препаратом выбора и в этом случае являются бензодиазепины (например, лоразепам). Если они противопоказаны, то в качестве снотворного можно использовать дифенилгидрамин или хлоралгидрат. Назначение снотворных также следует ограничить по времени, так как в течение 1-2 недель после начала острого психотического эпизода обычно происходит нормализация сна. [55], [56]

Лечение экстрапирамидных нарушений

Экстрапирамидные нарушения - одно из самых серьезных осложнений нейролептической терапии. Они могут быть представлены симптомами паркинсонизма, акатизии и дистонии, появляющимися быстро или постепенно. [57] При применении нейролептиков нового поколения вероятность развития лекарственного паркинсонизма сведена к минимуму. Однако только клозапин, являясь эффективным антипсихотическим средством, практически никогда не вызывает паркинсонизма. Тем не менее из-за опасности агранулоцитоза его не рекомендуют использовать как препарат первого выбора. Другие атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин, сертиндол и кветиапин), хотя и реже вызывают экстрапирамидные нарушения, чем типичные нейролептики, все же способны вызывать паркинсонизм, особенно в высоких дозах. Поэтому при применении этих средств важно не превышать обычно рекомендуемые дозы и регулярно контролировать состояние больных.

Одно из самых важных достоинств атипичных нейролептиков заключается в том, что симптомы лекарственного паркинсонизма можно устранить снижением дозы препарата, не жертвуя при этом антипсихотическим эффектом. [58] Если нарастающие симптомы паркинсонизма в значительной степени ограничивают жизнедеятельность больного, то для их коррекции следует назначить быстродействующие противопаркинсонические препараты, например, дифенгидрамин или бензотропин. Их использование также снижает вероятность развития острой дистонической реакции. Тем не менее основной метод коррекции симптомов паркинсонизма у больного, принимающего атипичный нейролептик, - снижение дозы препарата, а противопаркинсоническое средство назначают лишь на ограниченное время. [59]

Паркинсонизм, развившийся на фоне приема типичных нейролептиков, обычно бывает более выраженным и стойким. При этом основным методом его коррекции также является снижение дозы нейролептика, что в большинстве случаев приносит необходимый эффект. Противопаркинсонический препарат может быть полезен, однако, по возможности, его следует применять лишь в острых ситуациях. Если паркинсонизм или иной экстрапирамидный побочный эффект развились на фоне длительного приема типичного нейролептика и не уменьшаются при снижении его дозы, то следует перейти на прием атипичного нейролептика. [60] Если же стойкий паркинсонизм развился при лечении атипичным нейролептиком, то следует перейти на прием другого препарата из этой же группы. Если указанные меры оказались неэффективными, то можно назначить клозапин.

Лечение акатизии

Акатизия может сочетаться с другими экстрапирамидными синдромами. Акатизия вызывается как атипичными, так и типичными нейролептиками. Коррекцию этого осложнения проводят снижением дозы нейролептика и дополнительным назначением бета-адреноблокаторов. В некоторых случаях необходима смена препарата на нейролептик другого класса. Клозапин может уменьшать акатизию, резистентную к другим методам лечения.

• Рекомендация (Уровень D) Чтобы снизить риск развития острой акатизии, клиницисты должны избегать быстрого повышения дозы антипсихотических препаратов.
• Рекомендация (Уровень D) Клиницисты должны рассмотреть возможность снижения дозы у пациентов с стойкой акатизией, получающих стабильную дозу антипсихотических препаратов, учитывая потенциальный риск клинического ухудшения психического расстройства.
• Рекомендация (Уровень D) При рассмотрении рисков и преимуществ применения комбинированных антипсихотиков у пациента клиницисты должны учитывать повышенный риск акатизии и недостаточность доказательств клинической эффективности такой стратегии.
• Рекомендация: (Уровень D) Если назначается антипсихотическая полипрагмазия и наблюдается стойкая, клинически значимая акатизия, клиницисты должны попытаться добиться моноантипсихотической терапии путем постепенного снижения дозы и отмены одного из антипсихотических препаратов или перехода на другой антипсихотический препарат, если это может быть достигнуто без клинического ухудшения. [61]

Поддерживающее лечение шизофрении

Большинство текущих руководств, рассматривающих первый эпизод психоза, рекомендуют продолжать прием антипсихотических препаратов в течение определенного периода времени после ремиссии первого эпизода психоза, чтобы предотвратить рецидив, например, в Австралийских клинических рекомендациях по раннему психозу говорится, что антипсихотическое лечение можно продолжать в течение 12 месяцев или более, а В руководстве Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи «Психоз и шизофрения у взрослых: лечение и ведение» говорится: «Сообщите пациенту, что существует высокий риск рецидива, если он прекратит прием лекарств в ближайшие 1–2 года». [62] После регресса симптомов и стабилизации состояния больного проводят длительную поддерживающую терапию, с тем чтобы не допустить усиления симптомов или развития нового обострения. Лечение на этом этапе, как правило, проводится амбулаторно, поэтому важно свести к минимуму побочные эффекты и добиться точного следования больным лечебным рекомендациям. В этой фазе лечения особую значимость приобретают такие аспекты, как качество жизни и экономическая эффективность лечения. Достижение этих целей возможно лишь при условии эффективной психосоциальной реабилитации, сочетающейся с фармакотерапией. [63]

Длительная антипсихотическая терапия давно признана наиболее оптимальным подходом к лечению большинства больных шизофренией. Контролируемые иссследования показывают, что при использовании нейролептиков обострения развиваются в три раза реже, чем при приеме плацебо. В течение многих лет для поддерживающей терапии использовались высокие дозы нейролептиков (эквивалентные 600-1200 мг хлорпромазина). На фоне этого подхода частота рецидивов и повторных госпитализаций в 60-80-х годах прошлого века снизилась, но оставалась весьма значительной. Эффективность лечения пытались повысить, назначая очень высокие дозы. Однако контролируемые исследования показали отсутствие преимуществ этой тактики. К тому же при назначении высоких доз повышалась частота поздней дискинезии, а готовность больных к сотрудничеству (комплаентность) снижалась. [64]

Чтобы улучшить комплаентность, были выпущены длительно действующие препараты-депо флуфеназина и галоперидола, в которых активное вещество было связано с липидом деканоатом. Препараты вводят внутримышечно. Одна инъекция обеспечивает стабильный уровень препарата в крови в течение 4 недель. В клинических испытаниях препараты-депо обеспечили более высокий уровень предупреждения рецидивов, чем пероральные средства (Davis et al., 1993). В связи с этим многие специалисты полагают, что препараты-депо используют в США недостаточно широко. [65]

Установлено, что если доза нейролептика превышает значение, эквивалентное 375 мг хлорпромазина, то эффективность поддерживающей терапии не увеличивается. При этом примерно у половины больных минимальная эффективная доза эквивалентна примерно 50-150 мг хлорпромазина. Согласно современным рекомендациям, стандартная поддерживающая доза должна быть эквивалентной 300-600 мг хлорпромазина.

В последнее десятилетие были опробованы различные способы с целью изменить соотношение риска и эффективности поддерживающей терапии в более благоприятную сторону. Оказалось, что при значительном снижении поддерживающей дозы можно уменьшить риск побочных эффектов, повысить комплаентность и при этом сохранить терапевтический эффект по большинству параметров. Результаты этих исследований вызвали широкий интерес и привели к изменениям в практике лечения. При длительном приеме нейролептика в дозе, составлявшей 10% от стандартной, частота обострений увеличивалась, но степень социальной адаптации больного была выше, а риск побочных эффектов - ниже. При назначении дозы, составлявшей 20% от стандартной, частота обострений также была выше, но они были менее выраженными. Причем эти обострения можно было лечить амбулаторно, дополнительно назначая прием препарата внутрь. При этом уменьшались и другие проявления заболевания, в том числе негативные симптомы.

Схожие результаты были получены и в том случае, когда больным не проводилось поддерживающее лечение и лишь при первых симптомах рецидива начиналась интенсивная антипсихотическая терапия. Однако эта схема оказалась более обременительной как для больных, так и для психиатров, а ее результаты - в целом не столь убедительными, как при поддерживающей терапии малыми дозами. В одном из исследований, где напрямую сравнивалась эффективность поддерживающей терапии стандартными и малыми дозами и терапии, проводимой только при появлении симптомов, было показано, что при постоянном приеме низкой дозы суммарная доза препарата (за период исследования) оказывается меньше, а частота рецидивов психотической симптоматики ниже, чем при лечении только обострений. Однако обе этих схемы уменьшали воздействие антипсихотических средств на пациента и выраженность негативной симптоматики по сравнению с поддерживающей терапией стандартными дозами. Тем не менее к концу двухлетнего периода исследования частота обострений в группах с альтернативными подходами была выше, чем у больных, находившихся на поддерживающей терапии стандартными дозами, однако по выраженности психотической симптоматики существенных различий не было.

Приведенные данные позволяют сформулировать следующие рекомендации.

1. Для большинства больных оптимальна длительная поддерживающая терапия с применением постоянных доз нейролептика.
2. Дозы типичных нейролептиков должны быть существенно ниже, чем принятые ранее (600-1000 мг хлорпромазина). В настоящее время принято использовать дозы 200-400 мг, а у многих больных эффективны дозы 150-300 мг (в хлорпромазиновом эквиваленте).
3. Препараты-депо улучшают комплаентность больных, согласных на этот вид лечения. Наибольший опыт поддерживающей терапии малыми дозами получен при использовании препаратов-депо. При возможности регулярного наблюдения за больными 12,5 мг флуфеназина деканоата вводят один раз в 2-3 недели, а 25-50 мг галоперидола деканоата - один раз в 4 недели, респеридон (конста), 25-75 мг - один раз в 2 недели. Эти дозы обеспечивают необходимый эффект у большинства больных. При периодическом обострении психоза возможно дополнительное назначение нейролептика внутрь на нескольких недель.
4. У больных, отказывающихся от длительного приема нейролептиков, а также при длительной ремиссии после единственного психотического эпизода терапия проводится только при обострении.
5. Стойкие побочные эффекты - показание к снижению дозы.
6. Появление первых симптомов поздней дискинезии - показание к отмене поддерживающей терапии (с возобновлением приема нейролептика только при обострении психоза), значительному снижению дозы нейролептика или его замене клозапином.

Указанные рекомендации, возможно, будут пересмотрены после того, как появятся результаты исследований поддерживающей терапии нейролептиками нового поколения. Уже есть сведения о более высокой эффективности клозапина в предупреждении обострений у хронических пациентов, резистентных к типичным нейролептикам. Относительный риск экстрапирамидных побочных эффектов позволяет рассчитывать, что больные будут лучше следовать рекомендациям врача, и это позволит повысить эффективность лечения. Однако в отношении нейролептиков нового поколения пока неясно, позволяет ли снижение их дозы оптимизировать соотношение риска и эффективности. С другой стороны, важно сравнить результаты поддерживающей терапии атипичными нейролептиками и низкими дозами типичных нейролептиков. Лечение рисперидоном в дозе 4 мг/сут будет иметь несомненные преимущества перед назначением галоперидола в дозе 15-20 мг/сут. Но остается неясным - сохранятся ли эти преимущества, если сравнение будут проводить с галоперидолом в дозе 4-6 мг/сут или флуфеназином деканоатом в дозе 12,5 мг один раз в три недели. На выбор препарата, несомненно, появляет и соотношение стоимости и эффективности.

Резистентность к лечению шизофрении

Устойчивая к лечению шизофрения, сохранение положительных симптомов, несмотря на ≥2 исследования адекватной дозы и продолжительности антипсихотических препаратов с документально подтвержденной приверженностью, является серьезной клинической проблемой с гетерогенными проявлениями. Частичный или неадекватный эффект лечения - одна из наиболее трудных проблем фармакотерапии шизофрении. В прошлом для преодоления резистентности к лечению варьировали дозой препарата или назначали дополнительные средства, такие как соли лития, антиконвульсанты или бензодиазепины. С появлением клозапина в лечении такого рода больных более широко стали применяться нейролептики нового поколения. Это связано с тем, что атипичные нейролептики более эффективны или значительно реже вызывают побочные эффекты, чем традиционные препараты.

Под резистентностью к терапии понимают сохранение психотической симптоматики (искаженное восприятие реальности и дезорганизация поведения) и связанных с нею расстройств, несмотря на адекватную фармакотерапию. [66]

Типичные нейролептики

Типичные нейролептики долгое время оставались препаратами выбора для лечения шизофрении. По своей эффективности они считаются равнозначными. Только в одном из более чем 100 сравнительных исследований были обнаружены различия в эффективности. В контролируемых исследованиях менее чем у 5% больных, резистентных к одному из типичных нейролептиков, удавалось добиться успеха путем его замены на другой традиционный препарат. При выборе препарата руководствовались, главным образом, стремлением уменьшить риск побочных эффектов и получить возможность варьировать дозу. Высокопотенциальные средства, такие какгалоперидоли флуфеназин, чаще вызывают экстрапирамидные побочные эффекты, но реже являются причиной сонливости и ортостатической гипотензии, чем низкопотенциальные средства, например, хлорпромазин и тиоридазин. Галоперидол и флуфеназин - единственные нейролептики, существующие в виде препаратов-депо для парентерального введения. Они позволяют улучшить комплаентность и иногда - получить более выраженный эффект. [67]

Выбор нейролептика у конкретного больного зависит от эффективности и переносимости препаратов, которые ему назначались ранее. В отсутствие клинического улучшения после трех недель лечения нужно проверить, следует ли больной назначенной схеме лечения, измерив уровень препарата в крови. Если больной добросовестно принимает препарат, то в отсуствие заметного улучшения после 4-8 недель следует подумать о смене препарата. 

Атипичные нейролептики

При неэффективности типичных нейролептиков препаратами выбора становятся атипичные нейролептики. Из этой группы чаще всего применяют четыре препарата: клозапин, рисперидон, оланзапин и кветиапин. [68]

[69], [70], [71], [72], [73], [74], [75], [76],

Клозапин

Рекомендуют применять в том случае, когда с помощью типичных нейролептиков не удается добиться нужного эффекта, либо из-за малой эффективности препарата, либо из-за тяжелых побочных эффектов. Клозапин остается единственным препаратом, чья способность преодолевать резистентность к лечению шизофрении, установленная в соответствии со строгими критериями, считается доказанной.

Несмотря на существенную клиническую эффективность клозапина, не у всех больных его применение приводит к улучшению социальной адаптации и снижению затрат на содержание больных, особенно на первом году терапии. Частично это можно объяснить тем, что клозапин обычно назначают больным, которые трудно поддаются лечению и длительное время проводят в психиатрических стационарах. К тому же он используется ограниченным кругом психиатров, которые привыкли с ним работать. Другие исследования показывают, что длительное лечение клозапином является рентабельным с точки зрения соотношения стоимость-эффективность.

Оптимальная стратегия применения клозапина - постепенное наращивание дозы. Эффекта можно ожидать при приеме препарата в дозе 200-600 мг/сут. Только при хорошей переносимости препарата дозу можно наращивать выше 600 мг/сут. Не рекомендуется увеличивать дозу клозапина при появлении миоклонических подергиваний, которые могут служить предвестниками эпилептических припадков. У больных, реагирующих на клозапин, улучшение обычно наступает в течение 8 недель после достижения оптимальной дозы.

[77], [78], [79], [80], [81], [82],

Рисперидон

Рисперидон эффективно подавляет позитивные симптомы шизофрении. Кроме того, при назначении препарата в дозе до 6 мг/сут риск развития экстрапирамидных нарушений не выше, чем у плацебо. Однако в дозе 10 мг/сут и выше препарат вызывает экстрапирамидные нарушения, причем этот побочный эффект имеет дозозависимый характер. Таким образом, низкие и высокие дозы рисперидона могут иметь различный клинический эффект. Нет доказательств, что высокие дозы рисперидона (8 мг/сут и выше) более эффективны, поэтому для большинства больных оптимальной считается доза от 2 до 6 мг/сут.

Хотя есть данные о том, что рисперидон более эффективен, чем галоперидол, остается открытым вопрос, имеет ли он преимущества перед типичными нейролептиками при резистентности шизофрении к лечению, установленной согласно четким критериям. Хотя сообщалось о случаях, когда рисперидон улучшал состояние пациентов, которые до этого плохо поддавались лечению, эти исследования имели открытый или ретроспективный характер и не были контролируемыми.

В одном из таких исследований было показано, что при лечении хронических больных рисперидон по эффективности не уступает клозапину. Однако в этой работе больные не были разделены по признаку резистентности к терапии, к тому же исследование не было достаточно обширным, чтобы корректно сравнить эффективность двух препаратов.

Считается твердо установленным факт, что рисперидон неэффективен у больных, резистентных к клозапину. Но имеются сообщения о его способности повышать качество жизни и уменьшать длительность госпитализации у больных, резистентных к терапии. Поскольку рисперидон значительно безопаснее клозапина и лучше переносится, чем типичные нейролептики, резистентным больным рекомендуют назначать рисперидон, прежде чем переходить на лечение клозапином.

Оланзапин

Близок к клозапину по фармакологическому действию и эффективен при шизофрении, поддающейся лечению нейролептиками. Он реже вызывает экстрапирамидные нарушения, чем типичные нейролептики, а акатизия при лечении препаратом возникает с той же частотой, что и при приеме плацебо. В открытом клиническом исследовании оланзапин был эффективен у части больных, достоверно резистентных к антипсихотической терапии. Однако в двойном слепом исследовании этот результат подтвердить не удалось; отмечено только снижение уровня тревоги и депрессии. В наиболее эффективной дозе (15-25 мг/сут) оланзапин переносится значительно лучше, чем хлорпромазин. Оланзапин можно назначать больным, резистентным к типичным нейролептикам, но маловероятно, что он существенно улучшит состояние пациентов, резистентных к рисперидону.

Кветиапин

Имеет более высокое сродство к серотониновым (5-НТ1А), чем к дофаминовым рецепторам. Это нейролептик с относительно низкой активностью. Наибольший эффект он оказывает в дозе 300-450 мг/сут, как и клозапин. Препарат более безопасен, чем типичные нейролептики, а вероятность развития экстрапирамидных нарушений (в том числе акатизии) при его применении не выше, чем у плацебо.

При ведепин больных, резистентных к терапии, следует иметь в виду следующие положения.

1. Резистентность к терапии определяется наличием стойких психотических расстройств или других труднокурабельных психопатологических проявлений.
2. Резистентность к терапии представляет собой спектр состояний, и больные, абсолютно резистентные (рефрактерные) к лечению, составляют наиболее тяжелую часть этого спектра.
3. Клозапин - наиболее эффективный антипсихотический препарат у больных, резистентных к терапии.
4. Хотя нейролептики нового поколения более безопасны, чем клозапин и типичные нейролептики, их эффективность у больных, резистентных к лечению, окончательно не определена.

Лечение шизофрении альтернитивными методами

Если традиционное лечение шизофрении не увенчалось успехом, она должна лечится альтернативными методами терапии. К ним относятся вспомогательные препараты, резерпин и электросудорожная терапия (ЭСТ). Поскольку эффективность этих методов не может считаться доказанной, они могут использоваться только в определенных ситуациях.

Препараты лития

Добавление препарата лития позволяет у части больных с шизофренией преодолеть резистентность к лечению. Для оценки эффективности применения лития достаточно 4-недельного пробного курса. Хотя литий более эффективен у больных с аффективными расстройствами, его назначение дает положительный результат и у других категорий больных. По некоторым данным, литий уменьшает враждебность у резистентных больных и может быть особенно полезен при возбуждении. [83]

Хотя исследования эффективности лития (в качестве вспомогательного препарата) у больных с резистентной шизофренией дали положительные результаты, они были проведены на небольших группах пациентов. Поэтому эффективность лития не может считаться доказанной. Следуете осторожностью использовать комбинацию препарата лития с типичным нейролептиком или клозапином ввиду опасности делирия и энцефалопатии.

Антиконвульсанты

Карбамазепин и вальпроевая кислота эффективны при биполярном аффективном расстройстве с психотическими проявлениями. Однако их в качестве вспомогательного средства часто используют и при шизофрении. В нескольких контролируемых исследованиях была показана несомненная эффективность карбамазепина в качестве вспомогательного средства у больных шизофренией, однако в эти исследования было включено небольшое число больных. Положительные изменения, в основном, были умеренными и больше касались таких сфер, как поведение и социальная приспособляемость. Карбамазепин не может служить альтернативой нейролептикам, так как не способен предотвращать рецидивы шизофрении.

Карбамазепин следует использовать с осторожностью, так как он может вызвать дезориентацию, атаксию и агранулоцитоз. Кроме того, карбамазепин способен снизить концентрацию галоперидола в крови примерно на 50%. Ввиду опасности токсического гепатита осторожность нужно соблюдать и при назначении вальпроевой кислоты.

[84], [85], [86], [87], [88]

Бензодиазепины

Имеется несколько сообщений о применении бензодиазепинов в качестве вспомогательного средства при резистентной к лечению шизофрении. Получены неоднозначные результаты: в некоторых исследованиях с двойным слепым контролем показан положительный эффект бензодиазепинов, в других их применение было неэффективным. Поскольку у больных шизофренией часто отмечаются раздражительность и тревога, неудивительно, что им часто назначают бензодназепины. Но следует соблюдать осторожность при назначении этих препаратов, так как их применение может повлечь за собой постоянную сонливость, утомляемость, атаксию, лекарственную зависимость, поведенческую расторможенность. Кроме того, бензодназепины могут потенцировать токсический эффект клозапина. Анксиолитики при шизофрении применяют в основном для купирования возбуждения или лечения продромальных симптомов (ранних симптомов рецидива) у пациентов, отказывающихся принимать нейролептики.

[89], [90], [91], [92], [93], [94],

Антидепрессанты

У многих больных шизофренией во время острого эпизода отмечаются проявления депрессии, а в хронической фазе они часто деморализованы. Нейролептики могут усиливать симптомы депрессии. В прошлом антидепрессанты редко использовали при шизофрении, опасаясь, что они могут спровоцировать психоз. Вероятность этого, по-видимому, незначительна. В целом, эффективность антидепрессантов у большинства больных шизофренией весьма умеренная, они не устраняют состояние деморализации. Тем не менее больным со стойкой депрессией или депрессивным эпизодом, возникающими отдельно от психотических нарушений, следует назначать антидепрессанты в минимальных эффективных дозах. Есть данные о способности клозапина положительно влиять на подавленное настроение и снижать риск суицида.

[95], [96], [97], [98], [99], [100], [101], [102]

Другие методы лечения шизофрении

Хотя несколько исследований, проведенных в прошлые годы, показали положительный эффект бета-адреноблокаторов и резерпина при резистентной к лечению шизофрении, контролируемых испытаний этих препаратов с применением современных диагностических критериев не проводилось. Таким образом, практически нет данных, свидетельствующих об эффективности длительной терапии хотя бы одним из этих препаратов.

Не проводились также контролируемые испытания ЭСТ при резистентной к лечению шизофрении. До введения клозапина было проведено несколько исследований ЭСТ, показавших, что она может быть эффективной у больных, резистентных к лекарственной терапии, хотя этот эффект был более выражен у пациентов с небольшой давностью заболевания. В двух открытых исследованиях показано, что ЭСТ может оказать некоторое положительное действие у больных, резистентных кклозапину. Однако не сообщалось о стойкости полученного результата и долговременной эффективности ЭСТ.

Чтобы повысить эффективность антипсихотической фармакотерапии, нужно следовать указанным ниже принципам.

1. Точное определение терапевтической мишени - симптомов, на коррекцию которых будет направлено лечение. Нейролептики более эффективны в лечении позитивных симптомов шизофрении, к которым относятся галлюцинации, бред, расстройства мышления и неадекватное поведение. Препараты нового поколения могут влиять и на негативные симптомы, такие как социальная изоляция, замкнутость и притупление аффекта, особенно если они вызываются типичными нейролептиками. Клозапин особенно эффективен при лечении враждебно настроенных, агрессивных больных с психозом. Выбор терапевтической мишени позволяет более четко оценить эффективность препарата.
2. Оценить эффективность нейролептика можно только после назначения его в оптимальных дозах в течение достаточно длительного времени. Это правило особенно важно соблюдать перед включением в схему лечения вспомогательных препаратов. Иначе в последующем могут возникнуть непреодолимые трудности при подборе оптимальной терапии. Типичные нейролептики часто назначают в слишком высокой дозе, что негативно сказывается на эффективности лечения (даже при остром психозе) из-за побочных эффектов и низкой комплаентности больных.
3. Следует иметь в виду, что причиной кажущейся резистентности к лечению могут быть плохая переносимость препарата, несоблюдение схемы лечения (некомплаентность). Неадекватная социальная поддержка или отсутствие психосоциальной помощи могут создавать видимость резистентности к лечению. Поэтому прежде, чем признавать тот или иной препарат неэффективным, следует исключить указанные факторы. Хотя для большинства нейролептиков диапазон терапевтических доз точно не установлен, измерение концентрации препарата в крови может быть полезным, так как помогает проверить, регулярно ли больной принимает препарат.
4. Необходимо точно оценить эффективность монотерапии тем или иным препаратом, прежде чем переходить к комбинации препаратов. Врач часто старается (иногда под внешним давлением) подобрать такое лечение, которое бы быстро избавило пациента от всех его психопатологических проявлений. Но следует помнить, что способность усиливать эффективность нейролептической терапии не доказана ни для одного из вспомогательных средств. Враждебность, раздражительность, инсомния, замкнутость могут быть следствием психоза и могут регрессировать только на фоне успешной антипсихотической терапии.
5. Выбор препарата проводят с учетом риска экстрапирамидных побочных эффектов. Нейролептики нового поколения эффективны в дозах, не вызывающих экстрапирамидных осложнений у большинства больных. Это позволяет избежать стойких побочных эффектов, которые бывают причиной низкой эффективности лечения.
6. Важно поддерживать позитивный терапевтический настрой. С каждым годом выбор антипсихотических препаратов становится все более широким. Нужно поддерживать в больном веру в то, что даже при самом тяжелом психическом недуге эффективное лечение будет найдено.
7. Следует обращать максимальное внимание на социально-психологические факторы, ограждая больного от стресса, способствуя адекватному пониманию больным и его семьей природы заболевания - это существенно повышает эффективность лечения.

Атипичные нейролептики имеют иной механизм действия, чем типичные препараты, поэтому врачи должны максимально использовать особенности действия различных групп препаратов, пытаясь помочь больным, резистентным к терапии. На сегодняшний день клозапин - единственный препарат, способный преодолевать терапевтическую резистентность. Определить эффективность других препаратов нового поколения в лечении шизофрении, резистентной к терапии, надлежит в хорошо спланированных исследованиях с двойным слепым контролем и применением четких критериев отбора больных.

Устранение негативных симптомов шизофрении

Хотя в большинстве случаев терапевтической резистентности акцент делается на стойкости позитивных симптомов, все в большей степени осознается важность проблем, связанных со стойкими негативными симптомами. В исследованиях с двойным слепым контролем было показано, что клозапин и другие нейролептики нового поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин) более эффективно действуют на негативную симптоматику, чем типичные нейролептики. Но остается неясным, действуют ли эти препараты непосредственно на первичные негативные симптомы шизофрении или же этот эффект объясняется ослаблением других симптомов.

[103], [104], [105], [106]

Лечение коморбидных состояний

Депрессия

У многих больных шизофренией, которых лечат типичными нейролептиками, развиваются стойкие симптомы депрессии после выхода из обострения. В этих случаях нужно попытаться выявить у больного экстрапирамидные побочные эффекты, оценить выраженность негативных симптомов и эффективность лечения. Если эти причины подавленного настроения будут исключены, то диагностируют «постпсихотическую депрессию» и назначают антидепрессанты. Препаратами выбора в этих случаях являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), поскольку, в отличие от трициклических антидепрессантов, они лишены холинолитического действия, которое может затруднить выздоровление пациента и уход за ним. Кроме того, при передозировке СИОЗС опасность летального исхода ниже, чем у традиционных антидепрессантов.

[107], [108], [109], [110], [111]

Наркомания

У многих больных, длительно болеющих шизофренией или шизофреноподобными психозами, развивается наркомания. Этих больных необходимо своевременно распознавать и лечить. У многих из них эффективна программа «12 шагов». Важно ее сочетать с приемом антипсихотических препаратов, помогающих поддерживать у больных ремиссию. Так как злоупотребление наркотическими веществами увеличивает риск развития поздней дискинезии, этим больным следует по возможности назначать атипичные нейролептики.

[112], [113]

Психогенная полидипсия

Больные с хроническими психозами часто страдают психогенной полидипсией. Это расстройство, по-видимому, возникает вторично, вследствие нарушения функционирования в головном мозге механизмов, подавляющих чувство жажды, и часто не поддается поведенческой терапии. Психогенная полидипсия - потенциально опасное осложнение, так как может привести к нарушению функции почек и сердца. В этом случае препаратом выбора являются нейролептики с минимальным холинолитическим действием, например, рисперидон или сертиндол. При отсутствии эффекта возможно назначение клозапина, который может быть полезен при хронической психогенной полидипсии, уменьшая, с одной стороны, психотические симптомы, а с другой - потребление воды.

Несоблюдение больным предписаний врача (некомплаентиость больных)

Больным, длительно страдающим шизофренией и шизофреноподобными психозами, бывает трудно выполнять предписания врача. Поскольку многие из них не в состоянии адекватно оценить свое состояние, со временем они часто перестают выполнять назначения врача. Причиной несоблюдения назначений могут быть побочные эффекты и отсутствие очевидного для больного эффекта лечения. Если есть подозрения, что больной перестал соблюдать схему лечения, нужно подвергнуть его тщательному обследованию, чтобы выявить даже минимальные проявления экстрапирамидных нарушений и акатизии. Нередко эти симптомы, мало заметные при осмотре, могут очень сильно беспокоить больного. Их активная терапия существенно повышает комплаентность. Чтобы избежать развития экстрапирамидных нарушений, может потребоваться осторожная коррекция дозы нейролептика, позволяющая сохранить антипсихотический эффект, но свести к минимуму побочные эффекты. Из препаратов нового поколения наименьший риск экстрапирамидных осложнений, помимо клозапина, характерен для сертиндола и кветиапина. Оланзапин и рисперидон могут вызывать экстрапирамидные нарушения (хотя и в меньшей степени, чем типичные нейролептики), что требует регулярного контроля за состоянием больных. В частности, вероятность развития экстрапирамидных осложнений при применении рисперидона становится существенной, если его доза превышает 8 мг/сут.

Если больные не выполняют рекомендаций, несмотря на отсутствие побочных эффектов, рекомендуют назначить препарат-депо. В настоящее время используют два таких препарата - галоперидола деканоат и флуфеназина деканоат. Галоперидола деканоат назначают в дозе 25-100 мг внутримышечно один раз в 4 недели. Хотя лечение иногда начинают с более высокой дозы, переносимость препарата выше, если его доза не превышает 100 мг. Флуфеназина деканоат назначают в дозе 25-50 мг внутримышечно один раз в 3-4 недели. При использовании препаратов-депо необходимо внимательно обследовать больного на наличие экстрапирамидных нарушений и попытаться найти минимальную эффективную дозу (Schooler, 1996).

Стойкие побочные эффекты

Если у больного развились стойкая брадикинезия или мышечная ригидность, доза нейролептика, по-видимому, слишком велика и ее нужно снизить. Если указанные симптомы сохранятся после снижения дозы, следует заменить препарат, принимаемый больным, на нейролептик другого класса. Если больного лечат типичным нейролептиком, рекомендуют перейти на один из атипичных препаратов. Брадикинезия и мышечная ригидность могут регрессировать в течение нескольких месяцев после отмены типичного нейролептика, так как препарат продолжает медленно высвобождаться из «депо». Поэтому важно разъяснить больному, что после перехода на новый препарат улучшения можно ожидать только через несколько недель.

Аналогичным образом при стойкой акатизии следует попытаться снизить дозу принимаемого нейролептика, но прежде - выяснить, не превышает ли она минимальную эффективную дозу. Если акатизия сохраняется, может помочь добавление пропранолола или другого бета-адреноблокатора. Иногда имеет смысл перейти на антипсихотический препарат другого класса, в том числе и с одного атипичного нейролептика на другой. Если и таким образом не удается скорректировать акатизию, то целесообразно назначение клозапина.

Больные, принимающие нейролептики, нередко испытывают проблемы в сексуальной сфере, например, у них отмечаются отсутствие любрикации или импотенция. У женщин могут возникать аменорея или дисменорея; у мужчин, также как и у женщин, возможна галакторея, болезненность и набухание грудных желез. Снижение эрекции и нарушение любрикации, болезненный половой акт могут объясняться и приемом препаратов с выраженной холинолитической активностью - с этими осложнения удается справиться, снизив дозу или назначив препарат с минимальной холинолитической активностью. Препараты с выраженными адреноблокирующими свойствами тоже могут вызывать нарушения в половой сфере. Так, сообщалось о нарушении эякуляции на фоне лечения тиоридазином; вероятно, то же может быть вызвано и другими нейролептиками. В подобных случаях так же показано снижение дозы препарата, а при неэффективности этой меры - смена препарата. Набухание и болезненность грудных желез, нарушения менструального цикла могут быть связаны с повышением уровня пролактина, причиной которого является прием нейролептика, эффективно блокирующего дофаминовые рецепторы. Подобные осложнения наблюдаются как при применении типичных нейролептиков, особенно высокопотенциальных препаратов, так и при приеме рисперидона. Хотя в данном случае может помочь снижение дозы препарата, часто оказывается необходимым переход на препарат иного класса.