Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Дефицит протеина S
Последняя редакция: 13.03.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Дефицит белка S — редкое заболевание, характеризующееся снижением активности белка S, сериновой протеазы плазмы, выполняющей сложную роль в процессах коагуляции, воспаления и апоптоза. [1] Протеин S — это белок-антикоагулянт, открытый в Сиэтле, штат Вашингтон, в 1979 году и названный в честь этого города. Белок S облегчает действие активированного белка C (APC) на активированный фактор 5 (F5a) и активированный фактор 8 (F8a). Дефицит белка S характерно демонстрирует неспособность контролировать свертывание крови, что приводит к чрезмерному образованию тромбов (тромбофилия) и венозной тромбоэмболии (ВТЭ). [2] Дефицит белка S может быть наследственным или приобретенным. Приобретенный дефицит обычно обусловлен заболеванием печени, нефротическим синдромом или дефицитом витамина К. Наследственный дефицит белка S является аутосомно-доминантным признаком. Тромбоз наблюдается как при гетерозиготном, так и при гомозиготном генетическом дефиците белка S.
Эпидемиология
Врожденный дефицит белка S является аутосомно-доминантным с переменной пенетрантностью. Ежегодная заболеваемость венозным тромбозом составляет 1,90%, при этом средний возраст обращения составляет 29 лет. Дефицит белка S может возникать в гомозиготном состоянии, и у этих людей развивается молниеносная пурпура. Молниеносная пурпура появляется в период новорожденности и характеризуется тромбозом мелких сосудов с кожным и подкожным некрозом. По оценкам, частота легкого врожденного дефицита белка S составляет от 1 на 500 человек. Тяжелый дефицит белка S встречается редко, и его распространенность в общей популяции остается неизвестной из-за сложности диагностики этого состояния.
Дефицит белка S редко возникает у здоровых людей без венозной тромбоэмболии. В исследовании на здоровых донорах крови было обнаружено, что распространенность семейной формы дефицита белка S составляет от 0,03 до 0,13%. [3] При обследовании избранной группы пациентов с рецидивирующим тромбозом в анамнезе или семейным анамнезом, значимым для тромбозов, частота дефицита белка S возрастает до 3–5%. [4], [5]
Исследования, сообщающие о клинической значимости связи между уровнями белка S и риском венозной тромбоэмболии, предполагают снижение порогового уровня белка S, необходимого для диагностики. Это, в свою очередь, изменит распространенность заболевания. [6] Данные американских и европейских исследований не выявили различий в распространенности дефицита белка S. Однако распространенность дефицита белка S выше в популяции Японии: она составляет 12,7% у пациентов с ВТЭ и около 0,48-0,63% в общей популяции. [7]
Дефицит белка S редко встречается у здорового населения. В исследовании с участием 3788 человек распространенность семейного дефицита белка S составила от 0,03 до 0,13%. У пациентов с семейным анамнезом тромбозов или рецидивирующих тромбозов частота дефицита белка S увеличивается до 3-5%.
Причины дефицита протеина S
Дефицит белка S может быть врожденным или приобретенным. Мутации гена PROS1 вызывают врожденный дефицит белка S. [8] Большинство мутаций PROS представляют собой точечные мутации, такие как трансверсионные мутации, которые производят преждевременный стоп-кодон и, таким образом, приводят к укороченной молекуле белка S. [9], [10] Описано более 200 мутаций PROS , которые могут приводить к трем различным формам дефицита белка S:
- Тип 1: количественный дефект, проявляющийся низким уровнем общего белка S (TPS) и свободного белка S (FPS), со сниженным уровнем активности белка S.
- Тип 2 (также известный как тип 2b): снижение активности белка S при нормальных уровнях антигенов TPS и FPS.
- Тип 3 (также известный как тип 2а): количественный дефект, проявляющийся нормальным уровнем TPS, но сниженным уровнем FPS и активности белка S.
Дефицит белка S является аутосомно-доминантной патологией. Мутации в одной копии у гетерозиготных людей вызывают легкий дефицит белка S, тогда как у людей с гомозиготными мутациями наблюдается тяжелый дефицит белка S.
Причинами приобретенных колебаний уровня белка S могут быть:
- Терапия антагонистами витамина К.
- Хронические инфекции.
- Тяжелые заболевания печени.
- Системная красная волчанка.
- Миелопролиферативные заболевания.
- Нефритический синдром.
- Диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром). [11]
- Риск ВТЭ также увеличивается у пациенток, принимающих пероральные контрацептивы и беременных. [12], [13]
Патогенез
Протеин S - неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Va и VIIIa, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.
Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах - свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60–70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента - регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).
В норме уровень протеина S в плазме составляет 80–120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60–80% и ниже в послеоперационном периоде.
Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S. Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:
- I тип - снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;
- II тип - снижение уровня свободного и связанного протеина S. По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.
Гетерозиготный дефицит плазменного протеина S предрасполагает к развитию венозных тромбозов и эта патология имеет сходство с дефицитом протеина С в генетике, распространенности, лабораторных тестах, лечении и профилактике. Гомозиготный дефицит протеина S может вызвать неонатальную фульминантную пурпуру, клинически неотличимую от гомозиготного дефицита протеина С. Приобретенный дефицит протеина S (и протеина С) проявляется при ДВС, терапии варфарином и введении L-аспарагиназы. Диагноз основан на определении антигена тотального и свободного протеина S. (Свободный протеин S является формой, не связанной с С4b протеином.)
Симптомы дефицита протеина S
Симптомы у пациентов с гетерозиготным дефицитом белка S и легким снижением активности белка S могут различаться по степени тяжести. Почти у половины всех людей с дефицитом белка S симптомы появляются до 55 лет. [14] Часто встречаются венозные тромботические явления (ВТЭ), включая паренхиматозные тромбы, тромбоз глубоких вен (ТГВ), легочную эмболию (ЛЭ) и склонность к ДВС-синдрому. клинические проявления, при этом у некоторых пациентов также наблюдается тромбоз церебральных, висцеральных или подмышечных вен. У некоторых женщин потеря плода может быть единственным проявлением дефицита белка S. Примерно половина этих рецидивирующих эпизодов ВТЭ возникает при отсутствии общих факторов риска тромбоза. Вариабельность риска тромботических событий у носителей мутаций белка S может быть обусловлена различными функциональными последствиями мутаций PROS1 , неполной пенетрантностью гена, воздействием факторов риска тромбообразования, а также экологическими или другими генетическими влияниями. [15] Семейный анамнез тромбозов предполагает наследственную тромбофилию. Тромбоз в возрасте до 55 лет или рецидивирующий тромбоз указывают на наследственное тромбофильное состояние, такое как дефицит белка S.
Тяжелый дефицит белка S, возникающий в результате врожденных гомозиготных мутаций, проявляется у новорожденных вскоре после рождения и имеет характерную картину молниеносной пурпуры. Пострадавшие люди редко доживают до детства без ранней диагностики и лечения.
Диагностика дефицита протеина S
Диагностическое тестирование на дефицит белка S проводится с использованием функциональных анализов, включая анализы свертывания крови и твердофазный иммуноферментный анализ (ИФА), для определения уровней активности белка S. [16]
Белок S-антиген
Антиген белка S можно обнаружить как общий антиген или свободный антиген белка S. Свободная форма белка S функционально активна. Как свободный, так и общий белок S можно измерить с помощью ELISA.
Функциональный белок S
Функциональные анализы белка S являются непрямыми и основаны на продлении свертывания крови за счет образования активированного белка C (APC) и его функции в анализе.
Многие состояния снижают уровень белка S в крови как по антигенным, так и по функциональным анализам. К ним относятся:
- Дефицит витамина К.
- Болезнь печени.
- Антагонизм с варфарином снижает уровень белка S.
- Острый тромбоз.
- Беременность.
Уровни белка S в плазме колеблются в зависимости от возраста, пола, а также генетических или приобретенных факторов, таких как гормональный статус или липидный обмен. [17] Уровни общего и свободного белка S ниже у женщин, чем у мужчин, хотя уровень общего белка S увеличивается с возрастом, и это более выражено у женщин из-за отклонений в уровне гормонов. Уровни свободного белка S не зависят от возраста. Самое главное, что ложно низкий функциональный белок S можно наблюдать у пациентов с фактором V Лейдена — заболеванием, которое нарушает функцию белка С. Доступны некоторые новые коммерческие методы для точного определения дефицита белка S в факторе V Лейдена после разведения тестируемой плазмы. [18], [19]
Дефицит белка S классифицируется Международным обществом по тромбозам и гемостазу (ISTH) на три фенотипа на основе свободного и общего антигена белка S и функциональной активности белка S, как обсуждается в разделе этиологии.
Дефицит 2 типа встречается редко. Наиболее распространены 1 и 3 типы.
Тесты на общий белок S имеют отличные результаты, но не могут обнаружить дефицит белка S типа 2 и 3. Анализы на свободный белок S могут быть полезной альтернативой, хотя они не имеют воспроизводимости. Измерение активности кофактора APC можно использовать в качестве косвенного индикатора дефицита белка S, хотя эти анализы имеют высокий уровень ложноположительных результатов.
Мутационный анализ гена PROS1 может иметь важное значение для диагностики дефицита белка S, и ISTH ведет реестр документированных мутаций.
Анализ гемостаза (согласно ISTH): Диагностика мутаций PROS1 проводится с использованием секвенирования ДНК или амплификации и анализа с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим гель-электрофорезом.
Какие анализы необходимы?
Лечение дефицита протеина S
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.
Дефицит белка S лечат при острой венозной тромбоэмболии. У бессимптомных носителей без тромботических событий можно использовать профилактику. Лечение острого тромбоза такое же, как и при всех острых эпизодах венозной тромбоэмболии, в зависимости от тяжести заболевания и гемодинамической стабильности. Лечение ВТЭ заключается в применении антикоагулянтной терапии, такой как гепарин (низкомолекулярный гепарин или нефракционированный), антагонист витамина К или прямой пероральный антикоагулянт (ПОАК). Начальное лечение гепарином может включать внутривенное введение нефракционированного гепарина или подкожное введение низкомолекулярного гепарина (НМГ). Гепарин следует назначать в течение как минимум пяти дней, а затем антагонист витамина К или прямой пероральный антикоагулянт (ПОАК). [20]
Пациенты с врожденным дефицитом белка S обычно получают антикоагулянтную терапию в течение более длительного периода до стабилизации активности коагуляции в течение как минимум двух дней подряд. Профилактическая антикоагулянтная терапия варфарином продолжается в течение 3–6 месяцев после тромботического эпизода и должна быть более продолжительной у пациентов с сопутствующими нарушениями свертываемости крови. [21] Пожизненная терапия рекомендуется, если первый тромботический эпизод опасен для жизни или возникает в нескольких или необычных местах (например, в венах головного мозга, брыжеечных венах). Пожизненная антикоагулянтная терапия не рекомендуется, если тромботическое событие спровоцировано сильным событием (травма, хирургическое вмешательство) и тромбоз не опасен для жизни или затрагивает множественные или необычные участки.
Профилактическое лечение также следует назначать пациентам с дефицитом белка S, подвергающимся воздействию факторов риска тромбообразования, таких как авиаперелет, хирургическое вмешательство, беременность или длительные периоды иммобилизации. Во время беременности пациенток в первом триместре или после 36 недель следует лечить низкомолекулярным гепарином, а не варфарином, чтобы снизить риск кровотечений у плода и матери. [22]
Использованная литература