Что вызывает гломерулонефрит?

Патогенез гломерулонефрита

Инфекционные и другие стимулы индуцируют гломерулонефрит, вызывая иммунный ответ с формированием и отложением антител и иммунных комплексов в клубочках почек и/или путем усиления клеточно-опосредованной иммунной реакции. После начального повреждения происходят активация комплемента, привлечение циркулирующих лейкоцитов, синтез различных хемокинов, цитокинов и факторов роста, вьщеление протеолитических ферментов, активация коагуляционного каскада, образование липидных медиаторных субстанций. Активация резидентных клеток в почках ведёт к дальнейшему усилению деструктивных изменений и наработке компонентов внеклеточного матрикса (фиброзу). Такому изменению (ремоделированию) гломерулярного и интерстициального матрикса способствуют гемодинамические факторы: системная и адаптивная внутригломерулярная гипертензия и гиперфильтрация, нефротоксическое действие протеинурии, нарушенный апоптоз. При персистировании процессов воспаления происходит нарастание гломерулосклероза и интерстициального фиброза - патофизиологической основы прогрессирования почечной недостаточности.

При иммунофлюоресцентной микроскопии в клубочках почек наблюдают:

• у 75-80% больных - гранулярное отложение иммунных комплексов, содержащих IgG, на клубочковых базальных мембранах и в мезангии;
• у 5% больных - непрерывное линейное отложение IgG вдоль стенок капилляров;
• у 10-15% больных иммунные депозиты не выявляются.

Антительный (анти-БМК) гломерулонефрит. Антитела направлены к антигену неколлагеновой части базальной мембраны клубочков (гликопротеину), часть из них также реагирует с антигенами базальной мембраны почечных канальцев и альвеол лёгких. Наблюдаются наиболее тяжёлые структурные повреждения базальной мембраны клубочков с развитием полулуний, массивной протеинурии и ранней почечной недостаточности. Главным медиатором повреждения являются моноциты, которые инфильтрируют клубочки, а также формируют полулуния в полости капсулы Боумена (капсула клубочка), проникая туда вслед за фибрином через анатомические дефекты в базальной мембране клубочков.

При иммунофлюоресценции антител к базальной мембране клубочков дают характерное линейное свечение иммуноглобулинов вдоль базальной мембраны клубочков. Диагноз анти-БМК-гломерулонефрит базируется на иммунофлюоресцентном выявлении характерного отложения антител класса IgG (но иногда IgA- или IgM-AT) вдоль базальной мембраны клубочков. У 2/3 больных отложения иммуноглобулинов сопровождаются депозитами С3 и компонентов классического пути активации комплемента. Циркулирующие антитела к базальной мембране клубочков выявляются методом непрямой иммунофлюоресценции или более чувствительным радиоиммунным методом.

Иммунокомплексный нефрит

Иммунные комплексы (ИК) - макромолекулярные соединения, возникающие при взаимодействии антигена с антителами, которое может происходить как в кровотоке (циркулирующие иммунные комплексы), так и в тканях. Из кровотока циркулирующие иммунные комплексы удаляются главным образом фиксированными мононуклеарными фагоцитами печени.

В почечных клубочках в физиологических условиях циркулирующие иммунные комплексы откладываются в мезангии, где они фагоцитируются резидентными мезангиальными фагоцитами или приходящими из циркуляции моноцитами-макрофагами. Если количество отложившихся циркулирующих иммунных комплексов превышает очищающую способность мезангия, то циркулирующие иммунные комплексы длительно сохраняются в мезангии, подвергаются агрегации с образованием крупных нерастворимых иммунных комплексов, что создаёт условия для повреждающей активации всего каскада комплемента.

Депозиты иммунных комплексов могут формироваться в клубочках и другим путём - локально (in situ) с отложением в клубочках сначала антигена, а затем антитела, которые соединяются с антигеном локально, формируя депозиты иммунных комплексов в мезангии и субэндотелиально. При повышении проницаемости капиллярной стенки молекулы антигенов и антител могут пересекать базальную мембрану клубочков и в субэпителиальном пространстве соединяться друг с другом.

Отрицательный заряд базальной мембраны клубочков способствует «имплантации» в капиллярную стенку положительно заряженных антигенных молекул (бактериальных, вирусных, опухолевых антигенов, лекарственных гаптенов и т.д.) с последующим формированием иммунных комплексов in situ.

При иммунофлюоресцентном исследовании почечной ткани иммунные комплексы дают характерное гранулярное свечение иммуноглобулинов в мезангии или вдоль базальной мембраны клубочков.

Роль комплемента в повреждении клубочков связана с его локальной активацией в клубочках иммунных комплексов или антител к базальной мембране клубочков. В результате активации образуются факторы, обладающие хемотаксической активностью для нейтрофилов и моноцитов, вызывающие дегрануляцию базофилов и тучных клеток, а также «фактор мембранной атаки», непосредственно повреждающий мембранные структуры. Образование «фактора мембранной атаки» - механизм повреждения базальной мембраны клубочков при мембранозной нефропатии, связанный с локальной активацией комплемента субэпителиальными депозитами иммунных комплексов.

Цитокины и факторы роста вырабатываются как инфильтрирующими воспалительными клетками (лимфоциты, моноциты, нейтрофилы), так и собственными клетками клубочков и интерстиция. Цитокины действуют паракринно (на соседние клетки) или аутокринно (на синтезирующую их клетку). Вызывать воспалительные реакции в клубочках могут и ростовые факторы, имеющие внепочечное происхождение. Выявлены естественные ингибиторы цитокинов и факторов роста, которые включают растворимые формы и антагонисты рецепторов. Выделены цитокины с провоспалительным (интерлейкин-1, ФНО-альфа), пролиферативным (тромбоцитарный фактор роста) и фиброзирующим (ТФР-b) эффектами, хотя это деление несколько искусственно из-за значительного перекрывания спектров их действия.

Цитокины взаимодействуют с другими медиаторами почечного повреждения. Ангиотензин II (All) in vivo индуцирует экспрессию тромбоцитарного фактора роста и ТФР-b в гладкомышечных и мезангиальных клетках, приводя к клеточной пролиферации и продукции матрикса. Этот эффект значительно подавляется введением ингибиторов АПФ или антагонистов рецептора ангиотензина II.

Типичные проявления воспалительной реакции клубочков на иммунное повреждение - пролиферация (гиперклеточность) и расширение мезангиального матрикса. Гиперклеточность - общая черта многих форм гломерулярного воспаления, следствие инфильтрации клубочков циркулирующими мононуклеарными и нейтрофильными лейкоцитами, являющимися причиной повреждения, и усиленной пролиферации собственных мезангиальных, эпителиальных и эндотелиальных клеток клубочка. Обнаружено, что многие из факторов роста стимулируют отдельные популяции гломерулярных и тубулярных клеток к синтезу компонентов внеклеточного матрикса, что приводит к его накоплению.

Накопление гломерулярного матрикса - проявление длительно текущего воспаления, часто сопровождающегося склерозированием и облитерацией клубочков и интерстициальным фиброзом. Это, в свою очередь, наиболее яркий признак неуклонного прогрессирования болезни и развития хронической почечной недостаточности.

Патологический иммунный ответ, вызывающий повреждение почечной ткани: клубочков, интерстиция и канальцев, - во многих случаях со временем прекращается, а вызванные им повреждения заканчиваются репарацией (заживлением) с различными исходами - от полного восстановления структуры клубочков до глобального гломерулосклероза - основы прогрессирующей почечной недостаточности.

Современные представления о регуляции фиброгенеза позволяют считать, что различия между заживлением с восстановлением нормальной структуры и функции и развитием фиброза ткани являются следствием нарушения локального баланса между эндокринными, паракринными и аутокринными факторами, которые регулируют пролиферацию и синтетическую функцию фибробластов. Особую роль в этом процессе играют такие факторы роста, как ТФР-бета, тромбоцитарный фактор роста, основной фактор роста фибробластов, а также ангиотензин II, более известный по его гемодинамическим эффектам.

Резорбция и утилизация отложившегося мезангиального и интерстициального матрикса происходят под действием выделяемых протеолитических энзимов. В нормальных клубочках имеются такие разрушающие матрикс энзимы, как сериновые протеазы (активаторы плазминогена, эластаза) и матриксные металлопротеиназы (интерстициальная коллагеназа, желатиназа, стромолизин). Каждый из этих ферментов имеет естественные ингибиторы, среди которых важную регуляторную роль в почке играет ингибитор активатора плазминогена типа 1. Увеличение секреции фибринолитического фермента или уменьшение активности ингибитора может способствовать резорбции ранее отложившихся белков внеклеточного матрикса. Таким образом, накопление внеклеточного матрикса происходит за счёт как усиления синтеза ряда его компонентов, так и уменьшения их расщепления.

Представление о ведущей роли нарушений регуляции фиброгенеза в прогрессировании почечных заболеваний во многом объясняет гипотезу о важности гемодинамических факторов и гипертрофии клубочков. Хотя АН более известен как фактор, влияющий на сосудистый тонус, в настоящее время выяснено, что он является важным фактором пролиферации гладко-мышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток почечных клубочков, индукции синтеза ими ТФР-бета, тромбоцитарного фактора роста и активации ТФР-бета из его латентной формы.

Роль ангиотензина II как потенциально повреждающего фактора роста может частично объяснить наблюдения, когда использование ингибиторов АПФ защищало от прогрессирования болезни при отсутствии каких-либо изменений в гломерулярнои гемодинамике или повышения давления в клубочковых капиллярах, т.е. механизмы адаптации к потере почечной массы могут стимулировать выработку и действовать совместно с факторами, способствующими развитию фиброза.

Постоянная черта протеинурических форм нефрита - наличие одновременно с клубочковым и тубулоинтерстициального воспаления. В последние годы установлено, что выраженная и длительная протеинурия действует на интерстиций как внутренний токсин, так как реабсорбция профильтрованных белков активирует эпителий проксимальных канальцев.

Активация тубулярных клеток в ответ на белковую перегрузку приводит к стимуляции генов воспалительных и вазоактивных веществ - провоспалительных цитокинов, МСР-1 и эндотелинов. Эти вещества, синтезируемые в большом количестве, секретируются через базолатеральные отделы тубулярных клеток и, привлекая другие воспалительные клетки, способствуют воспалительной интерстициальной реакции, которая при большинстве форм гломерулонефрита часто предшествует развитию нефросклероза.

ТФР-бета - наиболее важный фиброгенный цитокин, так как он усиливает синтез и подавляет разрушение матрикса, являясь сильным хемоаттрактантом для моноцитов и фибробластов. Главным источником продукции ТФР-бета при интерстициальном воспалении, видимо, являются интерстициальные и тубулярные клетки. Тромбоцитарный фактор роста также обладает фиброгенным действием и, подобно ТФР-бета, может трансформировать интерстициальные фибробласты в миофибробласты. АН также вырабатывается тубулярными клетками; он стимулирует продукцию ТФР-бета в почечных тубулярных клетках и вызывает экспрессию ТФР-бета в фибробластах. Наконец, ещё одним фиброгенным медиатором является эндотелии-1, который, помимо других резидентных клеток, экспрессируется клетками проксимальных и дистальных канальцев. Он способен стимулировать пролиферацию почечных фибробластов и усиливать синтез коллагена в них.