Лечение гломерулонефрита

Этиологическое лечение гломерулонефрита

Обратное развитие почечного поражения может быть достигнуто в первую очередь путём этиологического подхода к лечению, однако такое лечение гломерулонефрита возможно лишь у немногих больных. Этиологическое лечение - это применение антибиотиков при постстрептококковом нефрите и нефрите, связанном с подострым инфекционным эндокардитом; противовирусных препаратов при вирус-ассоциированном гломерулонефрите; специфическое лечение сифилитического и малярийного, паратуберкулёзного нефрита с освобождением от иммунных комплексов и полным излечением; удаление опухоли при паранеопластическом нефротическом синдроме; прекращение приёма соответствующего препарата, вызвавшего лекарственный нефрит; стойкое воздержание при алкогольном нефрите, исключение аллергизирующих факторов при атопическом нефрите.

Возможность обратного развития при своевременном устранении этиологического фактора вполне реальна, о чём свидетельствуют наши наблюдения за больными нефритом, обусловленным подострым инфекционным эндокардитом, паранеопластическим нефритом, паратуберкулёзным IgA-нефритом и др.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Патогенетическое лечение гломерулонефрита

Привести к обратному развитию гломерулонефрита, остановить или замедлить его прогрессирование может патогенетическое лечение гломерулонефрита, направленные на те или иные звенья патогенеза: иммунные процессы, воспаление, внутрисосудистую коагуляцию. В определённой степени к патогенетической относится и антигипертензивная терапия, а в отдельных случаях - и диуретическая терапии.

Большая часть средств патогенетической терапии нефритов (глюкокортикоиды, цитостатики, в том числе селективные, гепарин, плазмаферез) имеет широкий диапазон действия, вмешивается в гомеостатические процессы, нередко вызывает тяжёлые осложнения, что позволяет называть их методами «активной» или «агрессивной» терапии нефритов. Назначение активной терапии показано на тех этапах нефрита, когда очевидна роль иммуновоспалительных процессов или процессов внутрисосудистой коагуляции в прогрессировании заболевания.

Комплексная оценка клинических проявлений и морфологической картины болезни - оптимальный подход к определению степени активности процесса и выраженности нефросклероза.

Лечение гломерулонефрита заключается в следующем::

• при высокой активности гломерулонефрита, прежде всего гломерулонефрит с нефротическим синдромом, иммуносупрессивная терапия необходима. Лишь при наличии противопоказаний к активной терапии или невозможности её проведения по каким-либо причинам ограничиваются симптоматическим лечением, а также назначением ингибиторов АПФ и статинов;
• при впервые возникшем нефротическом синдроме, особенно без гематурии и гипертензии, показано лечение гломерулонефрита глюкокортикоидами. При последующих рецидивах лечение начинают с глюкокортикоидов (если первый эпизод лечения глюкокортикоидами был эффективен), затем назначают цитостатики или циклоспорин;
• при прогрессирующих формах нефрита (с быстрым нарастанием уровня креатинина) назначают большие дозы глюкокортикоидов и цитостатиков внутрь и/или в виде пульсов;
• при латентном нефрите с протеинурией > 1 г/сут показаны ингибиторы АПФ;
• в отношении гематурических форм единой тактики нет (см. «Лечение IgA-нефропатии»).

В настоящее время для лечения нефритов применяют следующие группы лекарств: глюкокортикоиды, цитостатики, ингибиторы АПФ, антикоагулянты, антиагреганты, гиполипидемические препараты; в некоторых ситуациях большое значение имеет метод «механической» иммуносупрессии - плазмаферез.

Глюкокортикоиды и лечение гломерулонефрита

Глюкокортикоиды в течение нескольких десятилетий остаются одним из основных средств патогенетической терапии нефритов.

Механизмы действия

Глюкокортикоиды обладают одновременно и противовоспалительным, и иммунодепрессивным действием, вмешиваясь, с одной стороны, в функцию всех воспалительных клеток и образование гуморальных факторов воспаления, а с другой - в иммунный ответ, причём больше в клеточный, чем в гуморальный.

Основными механизмами действия глюкокортикоидов, приводящими к подавлению воспалительной реакции и иммунного ответа, являются:

• перераспределение клеток воспаления и иммунной системы из кровотока в другие органы иммунной системы, что уменьшает их поступление в очаг воспаления и тем самым тормозит развитие воспалительной реакции;
• подавление продукции многих медиаторов, участвующих в реализации и персистенции иммунного ответа и воспаления (цитокины, метаболиты арахидоновой кислоты, активные радикалы кислорода, протеолитические энзимы и т.д.), а также снижение чувствительности к этим медиаторам воспалительных и иммунных клеток (подавление синтеза мембранных рецепторов для цитокинов, повышение продукции антагонистов рецепторов и т.д.).

Влияние на воспалительную реакцию

Глюкокортикоиды вмешиваются во все стадии воспалительного ответа. Степень противовоспалительной активности глюкокортикоидов связана с их концентрацией в местах воспаления, поэтому зависит от дозы и пути введения.

Глюкокортикоиды нарушают прилипание нейтрофилов к эндотелию капилляров, тормозят приток макрофагов, влияют на их функцию, блокируют выделение цитокинов (IL-1, IL-6, ФНО-а и др.), а также подавляют продукцию макрофагами некоторых протеолитических ферментов (коллагеназы, эластазы, активатора плазминогена); в то же время глюкокортикоиды тормозят противоопухолевую и антимикробную активность макрофагов.

Кроме того, при внутривенном введении в высоких дозах глюкокортикоиды изменяют химическую структуру базальной мембраны клубочков с последующим снижением протеинурии.

Влияние на иммунный ответ

У человека глюкокортикоиды вызывают преходящую лимфопению, подавляют представление макрофагами антигена Т-клеткам, активацию Т-лимфоцитов (за счёт снижения продукции IL-2) - хелперных, супрессорных и цитотоксических субпопуляций.

В отличие от Т-клеток В-клетки менее чувствительны к глюкокортикоидам. Влияние глюкокортикоидов на продукцию антител зависит от дозы: низкие не влияют на неё, высокие же могут снижать уровень иммуноглобулинов (за счёт подавления активности Т-хелперов).

При внутривенном введении в высоких дозах глюкокортикоиды оказывают более выраженное действие на Т-клетки: подавление продукции ряда цитокинов, увеличивающих проницаемость базальной мембраны клубочков; снижение сосудистой проницаемости, вызванной иммунными комплексами.

С клинических позиций важно помнить: для подавления миграции лейкоцитов в места воспаления и клеточного иммунного ответа требуются более низкие дозы глюкокортикоидов, а для подавления функциональной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета - более высокие дозы глюкокортикоидов.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Показания к назначению глюкокортикоидов при нефритах

Общими показаниями для назначения глюкокортикоидов при нефритах являются:

• выраженная активность почечного процесса;
• наличие нефротического синдрома без выраженной гипертензии и гематурии (морфологически - минимальные изменения клубочков, мезангиопролиферативный и мембранозный нефрит).

Лечение менее перспективно при фокально-сегментарном гломерулосклерозе, мезангиокапиллярном гломерулонефрите и диффузном гломерулосклерозе в исходе любого варианта гломерулонефрита.

Частные показания при отдельных клинико-морфологических вариантах гломерулонефрита будут рассмотрены ниже.

Методы (схемы) глюкокортикоидной терапии при нефритах

Возможны различные способы (режимы) применения глюкокортикоидов при гломерулонефрите. Для достижения эффективных концентраций глюкокортикоидов в областях иммунного воспаления и отёка в почечной ткани, где кровоток значительно снижен, эффективны 2 способа введения глюкокортикоидов - длительное ежедневное введение высоких и умеренно высоких доз глюкокортикоидов (преднизолон) внутрь и внутривенное введение сверхвысоких доз (так называемые пульсы) глюкокортикоидов (метилпреднизолон или преднизолон).

Ежедневный приём высоких доз преднизолона внутрь

В зависимости от тяжести гломерулонефрита преднизолон в высоких дозах [1-2 мг/кгхсут) в течение 1-2 мес] можно давать внутрь в 2-3 приёма (основную часть в утренние часы) или однократно утром. В первом случае, при дробном приёме преднизолона, достигается лучший контроль почечного воспаления, но чаще развиваются и более выражены ближайшие побочные эффекты. Поэтому некоторые авторы рекомендуют при первой же возможности (клинические признаки улучшения) переводить больного с дробного на однократный приём. Затем при достижении положительного эффекта суточную дозу медленно снижают до минимально возможной поддерживающей.

[15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]

Приём высоких доз преднизолона через день

При приёме глюкокортикоидов через день значительно меньше, чем при ежедневном приёме, подавляется функция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом доза преднизолона, которую больной принимает через день однократно утром, эквивалентна двойной суточной дозе ежедневного приёма. Этот метод применяется чаще всего в педиатрической практике, реже - у взрослых. Эффективность близка к общепринятой схеме, но побочные явления наблюдаются реже, у детей не отмечается задержки роста. Такой альтернирующий режим особенно показан для поддерживающей терапии.

Пульс-терапия метилпреднизолоном

Для быстрого достижения очень высоких концентраций глюкокортикоидов в плазме крови внутривенные пульсы метилпреднизолоном в течение многих лет использовали для лечения кризов отторжения почечного аллотрансплантата. Число осложнений, как правило, было невелико. Аналогичный подход применяется для лечения быстропрогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями и других тяжёлых форм гломерулонефрита, протекающих и без образования полулунии (например, диффузного пролиферативного гломерулонефрита у больных системной красной волчанкой). Процедура состоит во внутривенном капельном введении в течение 20-40 мин 0,5-1,5 г метилпреднизолона (или преднизолона, несколько менее эффективного в этой ситуации), которое повторяют ещё 2 раза в последующие дни для достижения общей дозы 3-4 г препарата. Располагая почти 30-летним опытом применения такого метода введения глюкокортикоидов (с 1977 года), мы считаем его относительно безопасным способом для быстрого достижения контроля над тяжёлым воспалением клубочков. Метод противопоказан больным с тяжёлой гипертензией, а также с миокардитом или выраженной кардиомиопатией.

Поддерживающая терапия

После проведения курса лечения высокими дозами (чаще всего в течение 2 мес) дозу снижают (обычно в течение такого же срока, а при системных заболеваниях более медленно) до поддерживающей (10-20 мг/сут). Сроки поддерживающей терапии определяют эмпирически, обычно 2 мес, иногда (особенно при гломерулонефрите, связанных с системными заболеваниями) требуется более длительная поддерживающая терапия, даже в течение нескольких лет, при этом приём препарата через день вызывает меньше побочных эффектов, чем ежедневная глюкокортикоидная терапия, в том числе и когда доза глюкокортикоидов для альтернирующей терапии в 2-3 раза выше, чем при ежедневном приёме. В связи с этим лучшей тактикой поддерживающей терапии глюкокортикоидами считается снижение ежедневной дозы до наименьшего возможного уровня, а затем переход на альтернирующий режим с использованием 2-кратной дозы ежедневного приёма.

Если для подавления активности гломерулонефрита или поддержания нормальной функции почек требуются неприемлемо высокие дозы глюкокортикоидов, если быстро появляются побочные эффекты терапии глюкокортикоидами, то целесообразно назначение препаратов цитостатического действия. Это позволяет использовать меньшие дозы глюкокортикоидов и таким образом снизить риск развития побочных эффектов.

Побочные эффекты глюкокортикоидов

Нежелательные эффекты глюкокортикоидов могут возникать быстро (эйфория, депрессия, бессонница, повышенный аппетит, кортикостероидный психоз, задержка жидкости, снижение толерантности к глюкозе) и через некоторое время после начала лечения (ожирение, миопатия, стрии, атрофия кожи, гирсутизм, катаракта, задержка роста, стероидный диабет, остеопороз, асептические некрозы и переломы костей, акне и оппортунистические инфекции). Первые исчезают после отмены терапии глюкокортикоидами, вторые могут сохраняться в течение длительного времени.

Резкая отмена глюкокортикоидов после их длительного приёма ведёт к опасному для жизни адреналовому кризу. Признаками наступающего адреналового криза являются недомогание, лихорадка, мышечная и головная боль, потливость и гипотония с тёплыми конечностями из-за дилатации периферических сосудов.

Цитостатические (цитотоксичные) препараты и лечение гломерулонефрита

[22], [23], [24], [25]

Алкилирующие агенты (циклофосфамид и хлорбутин)

Циклофосфамид (ЦФА) и хлорбутин являются алкилирующими соединениями, которые при приёме внутрь всасываются в кишечнике, а затем в печени превращаются в активные метаболиты. Главный механизм действия этих метаболитов - перекрёстное связывание нуклеиновых кислот, что нарушает процесс необходимой для синтеза белка транскрипции информации и соответственно клеточного деления.

[26], [27]

Циклофосфамид

Время полувыведения циклофосфамида 6 ч, и оно удлиняется при одновременном приёме аллопуринола. В очень высоких дозах циклофосфамид подавляет деление всех клеток организма, причём клинически наиболее важны последствия супрессии костного мозга. При приёме внутрь в дозах, снижающих уровень лейкоцитов крови до 3000 кл./мкл (число нейтрофилов 1500 кл./мкл), иммунный ответ на новые антигены (опосредованный как Т-, так и В-клетками) подавляется. В этих дозах циклофосфамид меньше влияет на воспаление, может подавлять пролиферацию фибробластов и тем самым развитие фиброза, но его главный эффект - супрессия иммунной системы.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35],

Приём циклофосфамида внутрь

Циклофосфамид принимают внутрь обычно в дозе 2-2,5 мг/ (кгхсут). При тяжёлом поражении почек (по типу быстропрогрессирующего гломерулонефрита) при системных васкулитах можно начинать с дозы 3,5-4 мг/кгхсут). Предполагается снижение числа лейкоцитов в периферической крови приблизительно до 3500 кл./мкл (но не ниже 3000 кл./мкл), при этом содержание нейтрофилов должно составлять 1000-1500 кл./мкл. Число лейкоцитов снижается в течение нескольких дней или недель. В этот период индукции иммунодепрессии очень важно по меньшей мере через день проверять число лейкоцитов в периферической крови, чтобы при снижении числа лейкоцитов ниже допустимого уровня доза препарата могла быть уменьшена или отменена.

С момента стабилизации уровня лейкоцитов их содержание следует контролировать не реже чем 1 раз в 2 нед. Со временем дозу циклофосфамида, необходимую для поддержания лейкоцитов на должном уровне, приходится снижать. Если одновременно с циклофосфамидом назначают преднизолон (который защищает костный мозг от супрессии), то при снижении дозы преднизолона необходимо снизить и дозу циклофосфамида.

Побочные эффекты лечения циклофосфамида

Побочные эффекты при лечении циклофосфамидом могут быть краткосрочными, исчезающими после прекращения лечения (тошнота, рвота, понос, алопеция и инфекции, развивающиеся в период лейкопении), и долговременными (недостаточность гонад с вероятностью последующего бесплодия, о чём надо предупреждать больных; геморрагический цистит, тератогенный эффект, опухоли и хронические инфекции). При кумулятивной дозе до 200 мг/кг вероятность тяжёлых побочных явлений мала, однако она значительно повышается при кумулятивной дозе выше 700 мг/кг. В связи с этим при решении вопроса о длительном лечении циклофосфамидом больных (особенно мужчин молодого возраста) необходимо информировать их о возможных осложнениях. При очень высоких дозах возможно развитие синдрома неадекватной секреции АДГ.

Внутривенная пульс-терапия циклофосфамида

Группа исследователей-нефрологов, возглавляемая J. Balow и A. Steinberg (национальные институты здоровья, США), в начале 80-х годов предложила для лечения больных волчаночным гломерулонефритом «пульс-терапию» циклофосфамида, которая, как считается в настоящее время, высокоэффективна и в то же время имеет меньше побочных эффектов, чем обычный приём циклофосфамида внутрь. Применяли дозы 0,5-2,0 г/м² поверхности тела, вызывавшие падение уровня лейкоцитов максимально до 2000- 3000 кл./мкл, что происходит между 8-12-м днями, затем лейкоциты возвращаются к норме приблизительно на 3-й неделе. Пульсы использовали каждые 3 мес, продолжительность лечения была 2 года и более. Установлено, что частота осложнений со стороны мочевого пузыря при таком режиме (1 пульс в 3 мес) значительно снижается. Вероятно, это связано с тем, что продолжительность контакта токсичных метаболитов циклофосфамида со стенкой мочевого пузыря сокращается приблизительно до 36 ч каждые 3 мес и общая доза препарата за эти 3 мес также уменьшается. Инфекции, как тяжёлые, так и меньшей тяжести (например, herpes zoster), продолжали наблюдаться, особенно в период максимального падения числа лейкоцитов. Серьёзной проблемой оставалась аменорея, хотя её частота несколько снизилась (45% вместо 71%, что наблюдается при длительной пероральной терапии).

В последующие годы в нашем и ещё в нескольких центрах были предложены новые режимы использования циклофосфамида, в частности увеличение частоты пульсов до 1 раза в месяц в начальной фазе терапии при лечении волчаночного, а также хронического идиопатического гломерулонефрита. Об эффективности лечения можно судить не раньше чем через 6 мес. При наличии признаков улучшения - продолжить лечение гломерулонефрита ещё в течение 3 мес; в последующем - при необходимости продолжения лечения перерывы между пульсами следует увеличить до 2-3 мес. Риск развития побочных эффектов зависит от общей дозы препарата.

При проведении пульс-терапии циклофосфамидом должны соблюдаться следующие условия:

• для предотвращения тяжёлой супрессии костного мозга доза лекарства должна соответствовать уровню СКФ, так как метаболиты циклофосфамида выводятся почками (препарат вводят внутривенно в 150-200 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 30-60 мин):
  • при нормальной КФ - 15 мг/кг массы тела больного (или приблизительно 0,6-0,75 г/м² поверхности тела);
  • при КФ менее 30 мл/мин - 10 мг/кг (или около 0,5 г/м²).
• необходим строгий контроль уровня лейкоцитов на 10-й и 14-й день после пульс-терапии: при падении уровня лейкоцитов <2000 кл./мкл - снизить следующую дозу на 25 %, при уровне лейкоцитов >4000 кл./мкл - повысить следующую дозу циклофосфамида на 25% (до 1 г/м²);
• для предупреждения тошноты и рвоты рекомендуют антагонисты серотониновых рецепторов: церукал по 10 мг 3 раза в сутки, ондансетрон 4-8 мг внутрь 3-4 раза каждые 4 ч (в качестве альтернативы - навобан или латран); можно сочетать с однократным приёмом 10 мг дексаметазона внутрь;
• для предупреждения токсического действия метаболитов циклофосфамида на слизистую оболочку мочевого пузыря: стимуляция частого мочеиспускания (повышенное потребление жидкости внутрь) и приём месны, связывающей в мочевом пузыре токсичные метаболиты (4 раза через каждые 3 ч, общая доза соответствует 80% дозы циклофосфамида).

С помощью методов математического моделирования выявлены прогностические признаки, позволяющие заранее предположить чувствительность больного к терапии сверхвысокими дозами циклофосфамида, тем самым избежать необоснованного назначения иммунодепрессантов. Результаты анализа, проведённого у 44 больных гломерулонефритом, свидетельствуют о том, что:

• лечение гломерулонефрита сверхвысокими дозами циклофосфамида удовлетворительно переносят большинство (89%) больных хроническим гломерулонефритом;
• к концу лечения положительный эффект зафиксирован почти у 50% больных, ранее резистентных к пероральным методам иммунодепрессивной терапии;
• хороший отдалённый результат можно ожидать у больных с нормальным уровнем креатинина и длительностью болезни не более 2 лет. Точность прогноза (особенно при повышенном уровне креатинина и давности болезни более 2 лет) повышается при проведении биопсии почки: более высокую эффективность можно предположить при МН, МПГН и МКГН, более низкую - при фокальном сегментарном гломерулосклерозе и склерозирующем варианте гломерулонефрите. Однако решающее значение имеет степень активности иммуновоспалительного процесса: при всех морфологических вариантах выживаемость выше при высоком морфологическом индексе активности;
• для достижения эффекта (у больных, потенциально чувствительных к циклофосфамиду) необходимо длительное лечение гломерулонефрита (не менее 6,0 г циклофосфамида в течение 6 мес и более). Недостаточное лечение резко ухудшает прогноз, особенно при повышенном уровне креатинина;
• положительный ответ больного к концу курса лечения (полная или частичная ремиссия) - показатель хорошего отдалённого прогноза;
• отсутствие непосредственного ответа делает маловероятным хороший прогноз.

Хлорбутин

Назначают в дозе 0,1-0,2 мг/кгхсут). Время полувыведения составляет 1 ч; он полностью метаболизируется. Хлорбутин действует медленнее, чем циклофосфамид, и связанная с ним супрессия костного мозга развивается не так быстро и чаще обратима. Побочные эффекты включают в себя желудочно-кишечные расстройства и недостаточность гонад. Более редкие побочные эффекты - лёгочный фиброз, судорожные припадки, дерматит и токсическое поражение печени. Опухоли развиваются реже, чем при лечении циклофосфамидом.

У молодых мужчин предпочтителен циклофосфамид (менее гонадотоксичен, чем хлорбутин) в дозе <2 мг/(кгхсут); у женщин и пожилых мужчин - хлорбутин (яичники менее чувствительны к токсическому действию алкилирующих препаратов) в дозе 0,15 мг/(кгхсут).

[36], [37]

Антиметаболиты и лечение гломерулонефрита

[38], [39], [40]

Азатиоприн

Азатиоприн - аналог пуринового основания гипоксантина - является производным 6-меркаптопурина. Метаболиты азатиоприна ингибируют ферменты, необходимые для синтеза ДНК, поэтому подавляют любой иммунный ответ, который требует клеточного деления. Азатиоприн принимают в дозе 1-3 мг/ мг/кгхсут), причём дозу подбирают таким образом, чтобы поддерживать число лейкоцитов в крови не ниже 5000 кл./мкл. Главным побочным эффектом является супрессия костного мозга, особенно нейгропения с развитием инфекций. К другим осложнениям относятся анемия, тромбоцитопения, гепатит, дерматит, стоматит, алопеция, желудочно-кишечные расстройства и повышенный риск развития опухолей, особенно рака кожи и лимфом.

В целом по сравнению с циклофосфамидом азатиоприн действует менее активно на почечное воспаление, но вызывает меньше тяжёлых осложнений. У больных с признаками почечной недостаточности азатиоприн не рекомендуется назначать вместе с аллопуринолом, который блокирует его инактивацию.

[41], [42], [43], [44],

Селективные иммунодепрессанты и лечение гломерулонефрита

Циклоспорин А

Циклоспорин А - циклический полипептид грибкового происхождения - синтезирован в 1980 г. Из организма элиминируется печенью через жёлчные пути. Влияние циклоспорина А на иммунный ответ обусловлено подавлением не только активности Т-хелперов в момент представления антигена, но и продукции интерлейкина-2, пролиферации цитотоксических Т-клеток, а также косвенно (через подавление Т-клеток) активации В-клеток. На уже развившийся антительный ответ циклоспорин А эффекта не оказывает.

Наибольший опыт применения циклоспорина А накоплен при почечной трансплантации. В последние годы его применяют для лечения резистентного к стероидам нефротического синдрома, причём для предотвращения нефротоксического эффекта назначают более низкие дозы, чем при почечной трансплантации. По некоторым данным, в отличие от больных с трансплантированной почкой эффективность циклоспорина А у больных гломерулонефритом не так чётко связана с концентрацией препарата в плазме крови.

Циклоспорин А может быть альтернативным методом лечения больных гломерулонефритом с резистентным к стероидам или зависимым от стероидов нефротического синдрома. Главным образом, это больные с минимальными изменениями (липоидным нефрозом) и фокально-сегментарным гломерулосклерозом, в патогенезе которых играет роль гиперпродукция лимфокинов, подавляемая циклоспорином А.

Частота положительных результатов лечения составляет при минимальных изменениях около 80%, при ФСГС - 50%. В наших наблюдениях лечение гломерулонефрита циклоспорином А сопровождалось ремиссией у 20 из 25 больных со стероидзависимым и стероидрезистентным нефротическим синдромом.

Перед лечением обязательно проведение биопсии почки: склероз интерстиция, атрофия канальцев или поражение сосудов препятствуют назначению циклоспорина А. У больных старше 60 лет препарат повышает риск развития опухолей.

Начальная доза циклоспорина А в день для взрослых составляет 2,5-5 мг/кг, для детей - 6 мг/кг. В зависимости от морфологии гломерулонефрита снижение протеинурии обычно наблюдается в течение 1-3 мес. Уровень циклоспорина А в крови не всегда коррелирует с эффективностью лечения, но полезен для контроля за чёткостью приёма препарата больным и обнаружения возможного взаимодействия циклоспорина А с другими лекарствами. Обязателен контроль функции почек: повышение уровня креатинина на 30% по отношению к исходному требует снижения дозы циклоспорина А на 30-50%.

Наиболее серьёзные побочные эффекты - нефротоксичность, которая зависит от дозы и обычно обратима, и развитие артериальной гипертензии, что связывают со спазмом афферентной артериолы клубочков.

Другие побочные явления - гипертрихоз, гипертрофия дёсен (при последней помогает азитромицин; возможно, и метронидазол).

Нефротоксичность циклоспорина при его длительном приёме клинически часто бывает трудно оценить. Непрерывный приём циклоспорина в течение 12-38 мес сопровождается существенным нарастанием тубуло-интерстициального фиброза, причём его тяжесть в повторных биопсиях коррелирует с количеством клубочков с сегментарным склерозом в первой биопсии, уровнем креатинина в момент проведения первой биопсии, а также с дозой циклоспорина, превышающей 5,5 мг/кг в день. Развитие нефротоксичности может быть клинически не заметно, так как прямой корреляции между тяжестью структурных повреждений и состоянием почечной функции нет. Для предотвращения нефротоксичности необходимо адекватное потребление жидкости и исключение, насколько возможно, других нефротоксичных препаратов, особенно НПВС, так как у больных с гиповолемией блокада выработки простагландинов может резко ухудшить почечный кровоток.

После отмены циклоспорина А возможен рецидив нефротического синдрома и стероидзависимый неротический синдром может стать циклоспорин А-зависимым. Однако больные с осложнениями стероидной терапии довольно хорошо переносят циклоспорин А.

[45], [46], [47], [48], [49], [50], [51], [52],

Такролимус (FK-506) и мофетила микофенолат

В настоящее время предпринимаются попытки применения в нефрологии новых иммунодепрессантов - такролимуса и мофетила микофенолата.

Такролимус (FK-506) - ингибитор кальцинейрина, по механизму действия близок к циклоспорину А, относительно селективно подавляет CD4 Т-хелперы; возможно, несколько сильнее подавляет высвобождение цитокинов; не исключено тормозящее действие на продукцию фактора сосудистой проницаемости. В эксперименте введение FK-506 предупреждало развитие аутоиммунного нефрита у крыс.

Такролимус обладает тем же спектром многочисленных побочных эффектов, что и циклоспорин А: острой и хронической нефротоксичностью, нейротоксичностью, гипертензией, гиперлипидемией, повышением уровня калия и мочевой кислоты.

Мофетила микофенолат, производное микофеноловой кислоты - ингибитор инозин-монофосфат-дегидрогеназы, истощающий запасы гуанидиновых нуклеотидов в клетках, селективно ингибирует пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, продукцию антител и образование цитотоксичных Т-лимфоцитов. Кроме того, ингибирует гликозилирование адгезивных молекул, что может влиять на приток лимфоцитов в очаги воспаления в отторгаемых трансплантатах. Применяют в первую очередь в трансплантологии. Подавляет в культуре ткани пролиферацию мезангиальных клеток крысы и человека без развития клеточного некроза или апоптоза.

Мофетила микофенолат вызывает ряд серьёзных побочных эффектов со стороны ЖКТ: тошноту, рвоту, диарею, - из-за которых приходится снижать дозу препарата или даже отменять лечение гломерулонефрита. Лейкопения развивается с такой же частотой, как и при назначении азатиоприна. Возрастает риск развития оппортунистических инфекций.

Новая форма препарата (майфортик), растворимая только в кишечнике, вызывает меньше побочных явлений со стороны ЖКТ и открывает путь более широкому применению этого препарата.

Клинические наблюдения при гломерулонефрите пока немногочисленны. Так, F. Schweda и соавт. (1997) добились ремиссии при лечении такролимусом молодой женщины с минимальными изменениями клубочков и НС, резистентным к глюкокортикоидам и циклоспорину А, в течение 20 мес без видимых побочных явлений. М. Choi и соавт. (1997) использовали мофетила микофенолат для лечения 8 больных со стероид- или циклоспорин А-зависимым нефротическом синдроме (с различной морфологической основой) - состояние улучшилось у 6 больных. Наибольший опыт получен в контролируемых испытаниях у больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом, где мофетиламикофенолат применялся как подавляющая [Chan, 2000] или поддерживающая [Contreras, 2004] терапия. Основной вывод этих исследований: мофетила микофенолат столь же эффективен, как и циклофосфан, вызывает ремиссию нефрита, однако повышает выживаемость больных из-за меньшего числа септических осложнений.

Сочетанные схемы лечения гломерулонефрита

Среди сочетанных схем лечения наиболее распространены схемы лечения - глюкокортикоиды с цитостатиками и так называемая 4-компонентная.

Глюкокортикоиды в сочетании с различными цитостатиками можно назначать перорально, а также парентерально. Так, например, проводят пульс-терапию метилпреднизолоном с последующим пероральным приёмом преднизолона и цитостатиков, пульс-терапию циклофосфамидом и метилпреднизолоном. Применяют следующие сочетанные схемы пульс-терапии: в 1-й день внутривенно вводят 800-1200 мг циклофосфамида и 1000 мг метилпреднизолона или преднизолона, в два последующих дня - только метилпреднизолон или преднизолон.

Своеобразная схема приёма с чередованием глюкокортикоидов и цитостатиков предложена С. Ponticelli и соавт. (1984). В течение первых 3 дней 1-го месяца лечения внутривенно вводят метилпреднизолон (по 1000 мг), в последующие 27 дней метилпреднизолон ежедневно перорально в дозе 0,4 мг/кг, т.е. 28 мг при массе тела 70 кг; в течение 2-го месяца лечения больной принимает только хлорбутин в весьма высокой дозе - 0,2 мг/кгхсут), т.е. 14 мг при массе тела 70 кг. Этот 2-месячный цикл повторяют 3 раза; общая длительность лечения составляет 6 мес.

[53], [54]

Шестимесячная терапия метилпреднизолоном и хлорбутином («Схема PONTICELLI»)

A. Месяцы 1-й, 3-й, 5-й

Метилпреднизолон - 1000 мг внутривенно в течение 3 дней с последующим приёмом преднизолона внутрь, 0,5 мг/кгхсут) - в течение 27 дней.

B. Месяцы 2-й, 4-й, 6-й

Хлорбутин - 0,2 мгДкгхсут) - в течение 30 дней

Рекомендации:

Внутривенно метилпреднизолон - доза может быть снижена до 500 мг на пульс у больных с массой тела менее 50 кг.

Хлорбутин - доза должна быть снижена до 0,1 мг/кгхсут) при уровне лейкоцитов менее 5000 кл./мм³ и полностью отменена при уровне менее 3000 кл./мм³.

Возможные модификации

Хлорбутин показан в дозе 0,1 мг/кг в день:

• у молодых мужчин для предотвращения азооспермии;
• у больных, у которых после 1-го месяца лечения развилась лейкопения.

В 1968 г. P.Kincaid-Smith предложила сочетать при лечении быстропрогрессирующего гломерулонефрита иммунодепрессанты (преднизолон и цитостатики) с антикоагулянтами (гепарин с последующей заменой его варфарином) и антиагрегантами (дипиридамол по 400 мг/сут). В дальнейшем такое сочетание стали называть 4-компонентной схемой. Применяют также аналогичные схемы, где вместо циклофосфамида назначают хлорбутин. Кроме того, предложена модифицированная схема: в течение 8 нед назначают преднизолон в дозе 60 мг/сут, азатиоприн по 2 мг/кгхсут), дипиридамол по 10 мг/кгхсут), гепарин - в дозе, вызывающей удвоение тромбинового времени. Затем в течение года продолжают лечение гломерулонефрита азатиоприном и дипиридамолом в этих же дозах, а гепарин заменяют фенилином (в дозе, вызывающей удвоение протромбинового времени). Рекомендуются аналогичные схемы без преднизолона.

У некоторых больных с медленно прогрессирующей почечной недостаточностью агрессивное лечение кортикостероидами и/или цитостатиками может улучшить функцию почек. В то же время больные с почечной недостаточностью более чувствительны к побочному действию иммунодепрессантов. В связи с этим лечение гломерулонефрита следует применять только при реальных шансах получить улучшение.