Лекарства для лечения головной боли

Лекарства, используемые при головной боли

Алкалоиды спорыньи

Уже более полувека алкалоиды спорыньи широко применяются как для купирования, так и для предупреждения приступов мигрени и кластерной головной боли. Применение этих препаратов обосновано, главным образом, длительным клиническим опытом, а не результатами контролируемых исследований. Побочные эффекты у всех алкалоидов спорыньи схожи, однако при применении дигидроэрготамина они более редки и менее тяжелы, чем при применении эрготамина. Перечень побочных эффектов включает тошноту, рвоту, болезненные мышечные спазмы, слабость, акроцианоз, боль в грудной клетке. Противопоказания: беременность, ишемическая болезнь сердца и другие сердечно-сосудистые заболевания, поражение периферических сосудов, наличие в анамнезе тромбофлебита, феномен Рейно, неконтролируемая артериальная гипертензия, тяжелое нарушение функции печени и почек.

Эрготамина тартрат - классическое средство для купирования приступов мигрени и кластерной головной боли. Эрготамин часто выпускают в комбинации с другими средствами - кофеином, фенобарбиталом или алкалоидами белладонны в формах для приема внутрь, под язык или в виде свечей. При лечении мигрени эффективная доза составляет от 0,25 до 2 мг, в зависимости от пути введения. Эффективность эрготамина существенно выше при приеме в начале мигренозного приступа. При применении эрготамина существует опасность развития злоупотребления, которое может способствовать трансформации эпизодических приступов мигрени в хроническую ежедневную головную боль. Крайне редко злоупотребление эрготамином приводит к развитию эрготизма, доза препарата при этом обычно превышает 10 мг в неделю. Эрготизм характеризуется периферическим цианозом, перемежающейся хромотой, некрозом пальцев, инфарктами различных органов.

При купировании приступа кластерной головной боли прием препарата под язык (1-2 мг) предпочтительнее, чем прием внутрь из-за более быстрого начала действия. В течение многих лет эрготамин был единственным профилактическим средством при кластерной головной боли и применялся в дозе 2-4 мг (внутрь или в свечах). Как правило, больные с кластерной головной болью хорошо переносят эрготамин. Однако, как и любое сосудосуживающее средство, эрготамин следует с осторожностью назначать мужчинам в возрасте старше 40 лет.

Дигидроэрготамин (ДГЭ) - восстановленная форма алкалоида спорыньи, доступная в инъекционной форме и оказывающая более слабое сосудосуживающее действие на периферические артерии, чем эрготамин. До недавнего времени ДГЭ был основным неопиоидным лечебным средством при тяжелых приступах мигрени. В отличие от эрготамина, ДГЭ может оказать эффект, даже если его вводят на фоне развернутого приступа мигрени. При внутривенном введении ДГЭ в меньшей степени вызывает тошноту, чем эрготамин, тем не менее инъекцию ДГЭ рекомендуют предварить введением противорвотного средства.

Для купирования приступа мигрени (не мигренозного статуса) ДГЭ назначают следующим образом:

1. в начале приступа - 1-2 мг ДГЭ внутримышечно или подкожно, повторно можно ввести не более 3 мг в течение 24 часов;
2. на фоне развернутого тяжелого приступа - 5 мг прохлорперазина или 10 мг метоклопрамида внутривенно, через 10-15 мин внутривенно ввести ДГЭ в дозе 0,75-1 мг в течение 2-3 мин;
3. если приступ не купировался в течение 30 мин, повторно внутривенно может быть введено 0,5 мг ДГЭ.

Наиболее частый побочный эффект ДГЭ - диарея, ее можно устранить с помощью приема внутрь дифеноксилата. Противопоказания к внутривенному введению ДГЭ: вариантная стенокардия, беременность, ишемическая болезнь сердца, неконтролируемая артериальная гипертензия, поражение периферических сосудов, тяжелое поражение печени и почек.

ДГЭ используется также для купирования приступа кластерной головной боли (в дозе 0,5-1,0 мг). По данным двойного слепого перекрестного исследования, интраназальное введение ДГЭ уменьшало тяжесть приступа, но не его длительность.

Метисергид был введен в клиническую практику в 1960-х годах. Он был одним из первых препаратов для предупреждения приступов мигрени и кластерной головной боли. Способность метисергида уменьшать частоту, тяжесть и продолжительность приступов мигрени была доказана в двойных слепых контролируемых испытаниях. Рекомендуемая доза составляет от 2 до 8 мг/сут. К сожалению, метисергид может вызывать серьезные осложнения в виде ретроперитонеального, перикардиального или плеврального фиброза. Поскольку эти осложнения способны привести к летальному исходу, метисергид обычно применяют в наиболее тяжелых случаях мигрени при неэффективности иных профилактических средств. Фибротические осложнения на ранней стадии обратимы, поэтому через каждые 6 месяцев лечения метисергидом рекомендуют делать перерывы на 6-8 недель. К ранним симптомам ретроперитонеального фиброза относятся снижение диуреза и боли в спине или нижних конечностях.

Метисергид эффективен примерно у 70% больных с эпизодической формой кластерной головной боли. Фибротические осложнения у больных с кластерной головной болью менее вероятны, чем у больных с мигренью, поскольку продолжительность приема препарата обычно не превышает 3 месяцев.

Помимо фиброза и побочных эффектов, типичных для эрготаминов, метисергид способен вызывать депрессию, сонливость, головокружение, периферические отеки.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Антагонисты кальциевых каналов (антагонисты кальция)

Антагонисты кальциевых каналов (антагонисты кальция)  используются главным образом для лечения артериальной гипертензии и вазоспазма. Первоначально они были предложены для лечения приступов мигрени как средство, тормозящее развитие вазоспастической фазы. Из антагонистов кальция при мигрени наиболее эффективен флунаризин, однако он не разрешен к применению в США. Несколько клинических испытаний нимодипина при мигрени дали неоднозначные результаты. Из других антагонистов кальция только верапамил оказался достаточно эффективным в двойных слепых клинических испытаниях и может быть использован для предупреждения приступов головной боли.

Верапамил используется в профилактическом лечении мигрени и кластерной головной боли в дозе 160-480 мг/сут. В двух небольших контролируемых двойных слепых испытаниях он более эффективно предупреждал приступы мигрени, чем плацебо. В открытом исследовании было показано, что верапамил снижает вероятность возникновения приступов кластерной головной боли в 69% случаев. В другом двойном слепом исследовании верапамил при кластерной головной боли по эффективности не уступал литию. Побочные эффекты: артериальная гипотензия, отек, утомляемость, тошнота, запоры, изредка головная боль. Препарат противопоказан при брадикардии, нарушении проводимости сердца, синдроме слабости синусового узла, при необходимости принимать бета-адреноблокаторы.

[9], [10], [11], [12],

Антидепрессанты

Аитидепрессанты различных фармакологических групп широко используются при профилактическом лечении мигрени, хронической головной боли напряжения, посттравматической и хронической ежедневной головной боли. Для профилактики мигрени используют такие гетероциклические препараты, как амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, кломипрамин, доксепин и тразодон. Наиболее весомы доказательства эффективности амитриптилина. Хотя имеется много сторонников применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, таких как флуоксетин, сертралин и пароксетин, убедительных доказательств, подтверждающих их эффективность, нет.

Амитриптилин - третичный амин, эффективность которого при головной боли доказана в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Кроме того, амитриптилин - одно из наиболее эффективных средств лечения посттравматической головной боли и препарат выбора при хронической головной боли напряжения и смешанной головной боли с чертами мигрени и головной боли напряжения. При мигрени амитриптилин применяют в дозе от 10 до 150 мг/сут и выше (при условии хорошей переносимости). При хронической головной боли напряжения и посттравматической головной боли могут потребоваться более высокие дозы - до 250 мг/сут. Терапевтический эффект может проявиться через 4-6 недель после начала лечения. В некоторых случаях использование амитриптилина ограничено его холинолитическими побочными эффектами - сухостью во рту, тахикардией, запорами и задержкой мочи. Другие возможные побочные эффекты - снижение порога эпилептической активности, повышение аппетита, повышенная светочувствительность кожи, а также седативный эффект, который наблюдается особенно часто. Для уменьшения седативного эффекта амитриптилин назначают однократно, за 1-2 ч до сна, а лечение начинают с низкой дозы (например, с 10 мг/сут), а затем дозу медленно увеличивают на протяжении нескольких недель (например, на 10 мг каждые 1-2 недели). Противопоказания - недавно перенесенный инфаркт миокарда, одновременный прием других трициклических антидепрессантов или ингибиторов МАО, закрытоугольная глаукома, задержка мочи, беременность, заболевания сердечно-сосудистой системы, почек или печени.

Доксепин - еще один трициклический антидепрессант, способный уменьшить выраженность головной боли напряжения. Доксепин назначают в дозе от 10 до 150 мг/сут. Побочные эффекты и противопоказания те же, что у амитриптилина.

Мапротилин - тетрациклический антидепрессант, который может быть полезен при хронической головной боли напряжения. В небольшом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании мапротилин в дозе 75 мг/сут уменьшал выраженность головной боли на 25% и увеличивал количество дней без головной боли на 40%. В дозе 25-150 мг/сут препарат используется для лечения депрессии. У больных с головной болью мапротилин следует испробовать в низкой дозе. Побочные эффекты - сонливость, тахикардия, снижение порога эпилептической активности. Противопоказания - недавно перенесенный инфаркт миокарда, необходимость одновременного приема ингибиторов МАО, эпилепсия.

Флуоксетин - селективный ингибитор обратного захвата серотонина, который, по некоторым сообщениям, в дозе 20-40 мг/сут уменьшает тяжесть мигрени. Однако в крупном плацебо-контролируемом исследовании препарат в дозе 20 мг/сут не оказал эффекта при мигрени, но вызвал существенное улучшение у больных с хронической ежедневной головной болью. Флуоксетин иногда применяется эмпирически при хронической головной боли напряжения. Побочные эффекты - инсомния, боли в животе, тремор. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, необходимость приема ингибиторов МАО, заболевания печени.

[13], [14], [15]

Антиконвульсанты

Антиконвульсанты, такие как фенитоин и карбамазепин, в течение многих лет эмпирически применялись при мигрени и лицевой боли. Убедительные доказательства эффективности существуют, но лишь в отношении одного антиконвульсанта - вальпроевой кислоты. Предварительные данные свидетельствуют, что при мигрени могут быть эффективными габапентин и топирамат.

Вальпроевая кислота - препарат, который относительно недавно стал применяться для профилактики мигрени. Способность вальпроевой кислоты или дивальпроекса натрия снижать частоту мигренозных приступов доказана в нескольких двойных слепых контролируемых клинических испытаниях. В небольших открытых испытаниях показана эффективность этих препаратов при кластерной головной боли и хронической ежедневной головной боли. Лечение дивальпроексом натрия начинают с дозы 125-250 мг/сут, затем дозу увеличивают на 125 мг каждые 1-2 недели до выраженного уменьшения частоты головной боли. Эффективная доза колеблется от 750 до 2000 мг/сут в 3 приема. Цель заключается в получении максимального терапевтического действия при минимальных переносимых побочных эффектах. Побочные эффекты вальпроевой кислоты включают тошноту, сонливость, тремор, преходящее выпадение волос, повышение веса, торможение агрегации тромбоцитов, минимальные изменения функциональных показателей печени. У детей вальпроевая кислота может вызывать симптоматику, напоминающую синдром Рейе. Как и другие антиконвульсанты, вальпроевая кислота оказывает тератогенное действие. При приеме препарата в первый триместр беременности в 1-2% случаев рождаются дети с дефектами нервной трубки. Противопоказания к назначению вальпроевой кислоты: заболевания печени, предполагаемое хирургическое вмешательство, беременность, нарушения свертываемости крови.

Габапентин - антиконвульсант, который, по данным небольшого двойного слепого и открытого исследований, способен предупреждать приступы мигрени. Побочные эффекты включают только преходящую сонливость и легкое головокружение. Благодаря относительно доброкачественным побочным эффектам габапентин - многообещающий препарат, однако его противомигренозный эффект необходимо исследовать более тщательно.

Ацетазоламид - ингибитор карбоангидразы, назначаемый в дозе 500-1000 мг 2 раза в день для лечения доброкачественной внутричерепной гипертензии. Действие препарата связано с торможением продукции цереброспинальной жидкости. Ацетазоламид иногда используется также в дозе 250 мг 2 раза в день для предупреждения острой горной болезни, одним из основных проявлений которой является головная боль. Побочные эффекты включают парестезии, почечнокаменную болезнь, анорексию, желудочно-кишечные расстройства, преходящую миопию, сонливость и утомляемость. Имеются единичные сообщения о развитии дисфункции почек, напоминающей сульфаниламидную нефропатию. Препарат противопоказан у больных с нефролитиазом, печеночной или почечной недостаточностью.

Ацетаминофен - препарат с анальгезирующим и жаропонижающим действием, который в дозе 650-1000 мг часто бывает очень эффективным в лечении легкой мигрени и головной боли напряжения. При тяжелой головной боли применение ацетаминофена часто не дает нужного эффекта, но в комбинации с барбитуратами, кофеином или опиоидами его эффективность может существенно повышаться. Приступы легкой или умеренно выраженной головной боли во время беременности следует лечить именно ацетаминофеном. Побочные эффекты со стороны желудка при применении ацетаминофена гораздо менее выражены, чем при использовании НПВС. В целом, при приеме препарата в терапевтических дозах побочные эффекты наблюдаются редко. Токсические дозы препарата могут вызывать некроз печени.

[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы широко применяются в качестве гипотензивных средств. В клинических испытаниях противомигренозный эффект выявлен у пяти препаратов, в том числе у неселективных бета-адреноблокаторов пропранолола в дозе 40-200 мг/сут, надолол в дозе 20-80 мг/сут, тимолола в дозе 20-60 мг/сут, а также у блокаторов бета-адренорецепторов атенолола- 25-150 мг/сут и метопролола - 50-250 мг/сут. К побочным эффектам этих препаратов относятся снижение способности бронхов к расширению, артериальная гипотензия, брадикардия, утомляемость, головокружение, желудочно-кишечные расстройства (тошнота, диарея, запоры), депрессия, нарушения сна, снижение памяти. Противопоказания: бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, сердечная недостаточность, нарушение проводимости сердца, поражение периферических сосудов, сахарный диабет с нестабильным уровнем сахара в крови.

Бусперон - азапироновый анксиолитик, парциальный агонист 5-НТ_1А-рецепторов. Сообщалось, что в дозе 30 мг/сут он столь же эффективен при профилактическом лечении хронической головной боли напряжения, как и амитриптилин в дозе 50 мг/сут. Побочные эффекты: головокружение, тошнота, головная боль, раздражительность, возбуждение. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, прием ингибиторов МАО.

Буталбитал - барбитурат, который (в количестве 50 мг) наряду с кофеином (50 мг), аспирином (325 мг) или ацетаминофеном (325-500 мг) входит в состав нескольких комбинированных анальгетических препаратов, широко используемых для лечения мигрени и головной боли напряжения. В состав некоторых препаратов включен также кодеин. Рекомендуемая доза - 2 таблетки каждые 4 ч, но не более 6 таблеток в день. Указанные комбинации целесообразно применять при редких эпизодах умеренно выраженной или интенсивной головной боли. Однако если эти препараты используются чаще, чем раз в неделю, возникает опасность злоупотребления и возникновения рикошетной головной боли. При использовании буталбитала и врачи, и пациенты должны учитывать опасность развития злоупотребления. Побочные эффекты: сонливость, головокружение, одышка, желудочно-кишечные расстройства. Комбинированные анальгетики противопоказаны при гиперчувствительности к любому из их компонентов, наличии в анамнезе указаний на лекарственную зависимость, а также при патологии почек и печени.

Изометептена мукат - средство с легким вазоконстрикторным действием (65 мг в капсуле), используемое в комбинации с ацетаминофеном (325 мг) и мягким седатиком дихлоралфеназоном (100 мг). Применяется для купирования умеренно выраженной головной боли напряжения и мигренозной боли. При появлении головной боли следует принять 2 капсулы, затем возможен повторный прием по 1 капсуле каждый час, но не более 5 капсул за 12 часов. Побочные эффекты: головокружение, тахикардия, изредка - кожные высыпания. Опыт показывает, что это средство реже вызывает рикошетную головную боль, чем другие комбинированные анальгетики, однако его, как и любой другой анальгетик, не рекомендуют применять ежедневно. Противопоказания: глаукома, тяжелое поражение печени, почек или сердца, артериальная гипертензия, необходимость приема ингибиторов МАО.

Кортикостероцды часто вводят внутривенно при лечении мигренозного статуса и резистентной к лечению кластерной головной боли. В этих ситуациях чаще используют дексаметазон, который вводят по 12-20 мг внутривенно. При хронической и эпизодической формах кластерной головной боли, а также при мигренозном статусе после внутривенного введения дексаметазона или с самого начала лечения назначают также преднизолон внутрь в постепенно снижающейся дозе. Однако эффективность кортикостероидов при кластерной головной боли не доказана в контролируемых клинических испытаниях. Преднизолон обычно назначают в дозе 60-80 мг в день в течение недели, а затем препарат постепенно отменяют в течение 2-4 недель. Дозы должны подбираться индивидуально. Побочные эффекты: гипернатриемия, гипокалиемия, остеопороз, асептический некроз бедра, язвенная болезнь желудка, желудочно-кишечные кровотечения, гипергликемия, артериальная гипертензия, психические расстройства, увеличение массы тела. Кортикостероиды противопоказаны при микобактериальной или системной грибковой инфекции, глазном герпесе, а также при указании в анамнезе на гиперчувствительность к этим препаратам.

Лития карбонат используется для профилактического лечения эпизодической и хронической кластерной головной боли. Его эффективность показана в более чем в 20 открытых клинических испытаниях. Поскольку у препарата узкое терапевтическое окно, во время лечения рекомендуется исследовать содержания лития в сыворотке через 12 часов после его приема. Терапевтическая концентрация в крови составляет от 0,3 до 0,8 ммоль/л. При кластерной боли литий оказывает терапевтическое действие при низкой концентрации в крови. При одновременном приеме НПВС и тиазидных диуретиков возможно повышение концентрации лития в сыворотке. В среднем суточная доза лития варьирует от 600 до 900 мг, однако ее следует корригировать с учетом концентрации препарата в сыворотке. Побочные эффекты: тремор рук, полиурия, жажда, тошнота, диарея, мышечная слабость, атаксия, нарушение аккомодации, головокружение. Противопоказания: тяжелое истощение, заболевания почек и сердца, дегидратация, гинатриемия, необходимость приема диуретиков или ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.

Метоклопрамид - производное бензамида, часто комбинируемое с НПВС или ДГЭ при купировании тяжелых приступов мигрени. В двойном слепом исследовании показано, что даже при изолированном применении метоклопрамнд (10 мг внутривенно) превосходит плацебо при купировании тяжелого приступа мигрени в условиях отделения неотложной помощи. Это вызывает некоторое удивление, поскольку в других исследованиях при применении метоклопрамида не удалось продемонстрировать дополнительного ослабления тошноты или усиления анальгетического эффекта при его добавлении к эрготамину. Рекомендуемая доза: 5-10 мг внутривенно. Побочные эффекты: акатизия, сонливость, дистоническая реакция. Противопоказания: необходимость применения нейролептиков, беременность, грудное кормление, феохромоцитома.

Нейролептики используются как альтернатива опиоидным анальгетикам или сосудосуживающим средствам в условиях отделения неотложной помощи для купирования тяжелых приступов мигрени. Благоприятное действие препаратов связано с противорвотным, прокинетическим и седативным эффектами.

Хлорпромазин - нейролептик, производное фенотиазина, иногда использующееся при тяжелых приступах мигрени, если вазоактивные препараты или опиоиды противопоказаны или неэффективны. В небольшом двойном слепом параллельном исследовании ослабление боли под влиянием хлорпромазина было статистически не значимым. В более крупном слепом сравнительном исследовании хлорпромазин оказался значительно более эффективным, чем вводимый внутривенно мепередин или дигидроэрготамин. Необходимость внутривенного введения, возможность развития артериальной гипотензии, сонливости, акатизии ограничивают использование хлорпромазина. Прежде чем вводить хлорпромазин, необходимо наладить систему для внутривенной инфузии и ввести 500 мл изотонического раствора хлорида натрия. Только после этого вводят 10 мг хлорпромазина, затем можно повторить ту же дозу через 1 ч. После введения препарата необходимо регулярно измерять артериальное давление, а больной в течение часа должен оставаться в постели. Вместо хлорпромазина можно ввести прохлорперазин, 10 мг внутривенно, при этом нет необходимости в предварительной инфузии изотонического раствора. При необходимости препарат вводят повторно через 30 мин. Побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, сонливость, сухость во рту, дистоническая реакция, злокачественный нейролептический синдром. Нейролептики противопоказаны при повышенной чувствительности к ним, а также при необходимости принимать другие препараты, угнетающие ЦНС.

[22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) оказывают анальгетический, противовоспалительный и жаропонижающий эффекты, тормозя активность циклооксигеназы. Торможение циклооксигеназы блокирует образование провоспалительных простагландинов и агрегацию тромбоцитов. Эти препараты могут применяться как для купирования приступа мигрени и головной боли напряжения, так и для кратковременной профилактической терапии при мигрени и некоторых других вариантах головной боли. В связи с этим трудно соотнести профилактическую эффективность препаратов с их способностью тормозить функцию тромбоцитов. Нет данных и о сравнительной эффективности различных НПВС, которые были бы получены в адекватных клинических испытаниях.

НПВС, которые наиболее часто используются для купирования первичной головной боли, такой как мигрень или головная боль напряжения.

Кроме того, некоторые НПВС эффективны в профилактике мигрени. К ним относятся аспирин в дозе 675 мг 2 раза в день, напросин в дозе 250 мг 2 раза в день, напроксен в дозе 550 мг 2 раза в день, кетопрофен в дозе 50 мг 3 раза в день, мефенаминовая кислота в дозе 500 мг 3 раза в день. В контролируемых исследованиях показана эффективность напроксена в лечении менструальной мигрени, которая особенно трудно поддается лечению.

Побочные эффекты НПВС преимущественно связаны с отрицательным действием на желудочно-кишечный тракт. К ним относятся диспепсия, диарея, гастрит, а также повышенная кровоточивость. При длительном приеме высоких доз возможна дисфункция почек. При токсическом уровне препаратов в крови может возникать шум в ушах. Противопоказания: язвенная болезнь, гиперчувствительность к другим НПВС, хроническая антикоагулянтная терапия, заболевания печени или почек, возраст моложе 12 лет.

Индометацин - метилированное производное индола. Препарат уникально эффективен при нескольких сравнительно редко встречающихся формах головной боли, в том числе при хронической пароксизмальной гемикрании, доброкачественной кашлевой головной боли, головной боли, индуцируемой физическим усилием и половой активностью, идиопатической прокалывающей головной боли.

Лечение этих форм головной боли начинают с дозы 25 мг 2 раза в день, затем ее повышают каждые несколько дней до прекращения приступов. Для этого требуется иногда дозу наращивают до 150 мг/сут. После стабилизации состояния дозу постепенно снижают до минимального эффективного значения (обычно от 25 до 100 мг/сут). Существуют существенные индивидуальные различия в величине эффективной дозы. Хотя после отмены поддерживающей дозы головная боль нередко возобновляется, тем не менее, возможны и длительные ремиссии.

Индометацин может вызывать серьезные желудочно-кишечные осложнения при длительном приеме, в том числе диспепсию, язву желудка, желудочно-кишечное кровотечение. Возможны и другие побочные эффекты - головокружение, тошнота, геморрагическая сыпь. Важно найти минимальную эффективную дозу, что снижает вероятность этих побочных эффектов. В форме элексира или свечей индометацин переносится лучше, чем в таблетированной форме. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, бронхиальная астма, крапивница и ринит при применении НПВС, язвенная болезнь.

Кеторолака треметамин - сильнодействующее нестероидное противовоспалительное средство, которое выпускается в таблетированной форме и растворе для инъекций. Препарат можно вводить внутримышечно (60-90 мг) при лечении тяжелых приступов мигрени в качестве альтернативы наркотическим анальгетикам, особенно при наличии тошноты и рвоты. Тем не менее, в одном из исследований этот дорогостоящий метод лечения оказался менее эффективен, чем комбинация ДГЭ с метоклопрамидом. Однако у части больных кеторолак оказывает хороший эффект и может быть особенно полезен в тех ситуациях, когда внутривенное введение затруднено либо если противопоказаны такие вазоактивные средства, как ДГЭ или суматриптан. Побочные эффекты: желудочно-кишечные расстройства, артериальная гипотензия, кожные высыпания, бронхоспазм, повышенная кровоточивость - возможны даже при кратковременном применении. Как и другие НПВС, при длительном применении кеторолак может вызывать нефропатию. Противопоказания те же, что и у других НПВС.

Опиоидные (наркотические) анальгетики

Опиоидные (наркотические) анальгетики широко используются в составе комбинированных препаратов для приема внутрь при умеренных или тяжелых приступах мигрени, головной боли напряжения, кластерной головной боли. Кроме того, опиоиды для внутримышечного или внутривенного введения (например, мепередин) часто используются для купирования тяжелых приступов мигрени в условиях отделения неотложной помощи. Побочные реакции: сонливость, головокружение, тошнота, рвота, запоры, атаксия, зависимость. Противопоказания к применению наркотических анальгетиков включают: гиперчувствительность, наличие лекарственной зависимости или необходимость применения ингибиторов МАО. Приема внутрь или интраназального введения опиоидов следует избегать при лечении хронической головной боли напряжения, пока не будут испробованы все другие альтернативы. Однако в определенных ситуациях, например, при беременности или тяжелом заболевании сосудов, опиоидные анальгетики могут быть единственным доступным лечебным средством. К группе опиоидных анальгетиков относятся кодеин (15-60 мг), гидрокодон (2,5-10 мг), оксикодон (5-10мг), пропоксифен (65-200 мг), меперидин (50-100 мг). Несмотря на ранее высказанное мнение о низком риске злоупотребления при интраназальном применении буторфанола, у больных с мигренью очень часто отмечается тенденция к самостоятельному наращиванию дозы препарата.

Прежде чем назначать опиоиды при хронической головной боли следует четко определить цель их применения, дозы и длительность лечения. С больным следует подробно обсудить возможность развития рикошетной головной боли и зависимости.

Меперидин в комбинации с противорвотным средством широко применяется в условиях отделения неотложной помощи для лечения тяжелых приступов мигрени, несмотря на отсутствие результатов двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний, которые бы подтверждали его эффективность. В одном сравнительном исследовании было показано, что по эффективности он уступает ДГЭ. Мепередин следует использовать главным образом у больных с редкими тяжелыми приступами, а также при наличии противопоказаний к другим средствам (например, у больных с тяжелым поражением периферических, церебральных или коронарных артерий или при беременности).

Суматриптан - агонист серотониновых рецепторов, вызывающий сужение менингеальных сосудов и подавляющий в них нейрогенное воспаление. В масштабных двойных слепых клинических испытаниях подкожное введение 6 мг суматриптана значительно уменьшало головную боль в течение 1 ч у 80% больных, тогда как плацебо ослабляло головную боль только в 22% случаев (Moskowitz, Cutrer, 1993). После введения суматриптана отмечалось также уменьшение тошноты, рвоты, свето- и звукобоязни. Эффективность препарата была одинакова, если его вводили в пределах 4 ч после начала приступа. При приеме таблетированной формы (25 и 50 мг) препарат действовал гораздо медленнее. В настоящее время выпускается форма и для интраназального введения суматриптана. Интраназально препарат вводят в дозе 20 мг, эффект в этом случае проявляется в течение 15-20 мин.

Подкожное введение суматриптана позволяет быстро купировать приступ кластерной головной боли. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании суматриптан в течение 15 мин уменьшал боль и инъекцию склер у трех четвертей больных. Поскольку значительную долю больных с кластерной головной болью составляют мужчины среднего возраста, для которых характерен высокий риск ишемической болезни сердца, у этой категории больных суматриптан и другие сосудосуживающие средства следует применять с осторожностью.

Побочные эффекты суматриптана, как правило, имеют преходящий характер и включают ощущение сдавления головы, шеи и грудной клетки, ощущение покалывания в шее и на волосистой части головы, иногда головокружение. Противопоказания: диагностированная ишемическая болезнь сердца или подозрение на нее, беременность, вазоспастическая стенокардия, неконтролируемая гипертензия.

Фенелзин - ингибитор МАО, иногда используемый в дозе от 15 до 60 мг/сут для предупреждения приступов мигрени у больных, резистентных к другим средствам. Единственное свидетельство его эффективности было получено в открытом исследовании у 25 больных с тяжелой мигренью, не реагировавших на другие методы лечения. Эти больные принимали фенелзин в дозе 45 мг/сут до 2 лет. У 20 из них отмечалось более чем 50% уменьшение частоты приступов головной боли. Комбинация фенелзина с суматриптаном, по-видимому, безопасна (Diamond, 1995). Возможность развития гипертонических кризов после потребления тирамин-содержащих продуктов или введения симпатомиметических средств ограничивает применение фенелзина, ион показан, главным образом, при тяжелой мигрени, резистентной к другим средствам. Возможны и другие побочные эффекты: ортостатическая гипотензия, задержка мочи, желудочно-кишечные расстройства, гепатотоксичность, нарушение эякуляции. Фенелзин нельзя комбинировать с симпатомиметиками, в том числе с препаратами против насморка, противоастматическими средствами, анорексигенами, другими ингибиторами МАО, антидепрессантами-производными дибензапина. Больные, принимающие фенелзин, должны ограничить прием тира-мин-содержащих продуктов, в том числе ферментированных сыров, алкогольных напитков, квашеной капусты, сосисок, печени, бобов и т.д. Противопоказанием к назначению препарата являются феохромоцитома, сердечная недостаточность, нарушение функции печени.

Фуросемид - петлевой диуретик, иногда применяемый в дозе 40- 160 мг/сут для лечения доброкачественной внутричерепной гипертензии как средство, способное подавлять продукцию ликвора. Больным, принимающим фуросемид, необходимо увеличить потребление калия. Побочные эффекты: тошнота, рвота, анорексия, желтуха, васкулит, шум в ушах, головокружение, нарушение аккомодации, анемия, тромбоцитопения, дерматит, ортостатическая гипотензия, гипокалиемия. Противопоказания: гиперчувствительность и беременность.

Ципрогептадин особенно широко используется как антигистаминное средство. Кроме того, в дозах от 4 до 24 мг/сут он применяется для предупреждения приступов мигрени у детей и взрослых, иногда при кластерной головной боли. В открытом исследовании ципрогептадин в дозе 12-24 мг/сут у 15 больных из 100 полностью устранял приступы головной боли, а еще у 31% больных вызывал значительное улучшение. В другом открытом исследовании он был эффективен в 65% случаев. Побочные эффекты: сонливость, сухость во рту, задержка мочи, увеличение массы тела. Противопоказания: глаукома, гиперчувствительность к препарату, необходимость применения ингибиторов МАО, язвенная болезнь, гиперплазия предстательной железы, пилородуоденальная обструкция.

Серотонинергические средства

Серотонин (5-НТ) - нейромедиатор, чаще других упоминаемый при обсуждении патогенеза мигрени. Тем не менее большинство доказательств его участия в развитии мигрени имеют косвенный характер. Например, во время приступа концентрация 5-НТ в тромбоцитах снижена на 30%, а в плазме - на 60%. Резерпин, истощающий запасы биогенных аминов, вызывает атипичную головную боль у больных мигренью, вероятно, усиливая высвобождение 5-НТ из внутриклеточных депо. Аналогичным образом хлорофенилпиперазин (ХФП), основной метаболит антидепрессанта тразодона, способен вызывать у человека мигренеподобную боль, активируя 5-НТ_2В- и 5-НТ_2С-рецепторы. Вероятно, наиболее убедительным свидетельством участия 5-НТ в патогенезе мигрени служит способность лекарственных средств, взаимодействующих с 5-НТ-рецепторами, купировать приступы мигрени (алкалоиды спорыньи и суматриптан) или предупреждать их (метисергид, пизотифен, ципрогептадин).

В настоящее время с помощью фармакологических методов и молекулярного клонирования идентифицировано 15 разных типов 5-НТ-рецепторов. Поскольку препараты, купирующие приступы мигрени и предупреждающие их, вероятно, имеют разные механизмы действия, они рассматриваются отдельно.

Препараты, купирующие приступы мигрени. Эффективность препаратов спорыньи при мигрени была установлена в 1920-х годах, однако то, что они способны взаимодействовать с 5-НТ-рецепторами, оставалось неизвестным до 1950-х годов. С фармакологической точки зрения эти препараты в высшей степени неселективны и взаимодействуют практически со всеми моноаминовыми рецепторами. Первоначально предполагалось, что их эффект при мигрени объясняется усилением симпатической активности. Graham и Wolff (1938) предположили, что эффективность эрготамина обусловлена его вазоконстрикторным действием на экстракраниальные сосуды. Сравнительно недавно был создан суматриптан в результате планомерного поиска препарата, способного активировать вазоконстрикторные 5-НТ-рецепторы. Однако роль вазоконстрикции в антимигренозном эффекте суматриптана и алкалоидов спорыньи остается не до конца ясной. Возможно, активация рецепторов нейронов ганглия тройничного нерва или стволового ядра тройничного нерва имеет не менее, а, возможно, и более важное значение.

Предполагают, что в патогенезе сосудистой головной боли и механизме действия противомигренозных средств важную роль играет нейрогенное воспаление. Этот процесс сопровождается вазодилятацией, экстравазацией белков плазмы и опосредуется высвобождением вазоактивных пептидов, таких как субстанция Р, нейрокинин A, CGRP из тригеминоваскулярных сенсорных волокон. Тахикинины индуцируют как эндотелий-зависимую вазодилятацию, так и усиление сосудистой проницаемости, действуя на рецепторы эндотелия. CGRP индуцирует вазодилятацию, активируя рецепторы на гладкомышечных клетках сосудов. Существует несколько доказательств, свидетельствующих о важности нейрогенного воспаления в патогенезе приступа мигрени. В частности, показано, что эрготамин и суматриптан в дозах, сопоставимых с теми, что применяют для купирования приступа мигрени, блокируют процесс воспаления в твердой мозговой оболочке крыс, вызванный электрической стимуляцией тригеминальных нейронов. Эти препараты тормозят воспалительную реакцию даже в том случае, когда их вводят через 45 мин после электрической стимуляции. Более того, другие препараты, эффективные при приступе мигрени, такие как опиоиды, вальпроевая кислота, аспирин, но не влияющие на 5-НТ-рецепторы, также блокируют экстравазацию белков плазмы.