Атеросклероз - Причины и факторы риска

Признак атеросклероза - атеросклеротическая бляшка, которая содержит липиды (внутриклеточный и внеклеточный холестерин и фосфолипиды), воспалительные клетки (такие как макрофаги, Т-клетки), гладкомышечные клетки, соединительную ткань (например, коллаген, гликозаминогликаны, эластические волокна), тромбы и отложения кальция. Все стадии атеросклероза - от образования и роста бляшки до осложнений - считают воспалительным ответом на повреждение. Полагают, что первичную роль играет повреждение эндотелия.

Атеросклероз преимущественно затрагивает определенные области артерий. Неламинарный, или турбулентный, кровоток (например, в местах разветвления артериального дерева) приводит к эндотелиальнои дисфункции и подавляет эндотелиальное образование оксида азота, мощного вазодилататора и противовоспалительного фактора. Такой кровоток также стимулирует эндотелиальные клетки к производству молекул адгезии, которые привлекают и связывают клетки воспаления. Факторы риска атеросклероза (такие как дислипидемия, сахарный диабет, курение, артериальная гипертензия), окислительные стрессорные факторы (например, супероксидные радикалы), ангиотензин II и системная инфекция также ингибируют выделение оксида азота и стимулируют образование молекул адгезии, провоспалительных цитокинов, белков гемотаксиса и сосудосуживающих веществ; более точные механизмы неизвестны. В результате происходит закрепление в эндотелии моноцитов и Т-клеток, перемещение этих клеток в субэндотелиальное пространство, инициирование и закрепление местного сосудистого воспалительного ответа. Моноциты в субэндотелии превращаются в макрофаги. Липиды крови, особенно липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП), также связываются с эндотелиальными клетками и окисляются в субэндотелиальном пространстве. Окисленные липиды и преобразованные макрофаги превращаются в заполненные липидами пенистые клетки, что является типичным ранним атеросклеротическим изменением (так называемые жирные полоски). Деградация мембран эритроцитов, которая происходит вследствие разрыва vasa vasorum и кровоизлияний внутрь бляшки, может быть важным дополнительным источником липидов в пределах бляшек.

Макрофаги выделяют провоспалительные цитокины, вызывающие миграцию гладкомышечных клеток из средней сосудистой оболочки, что далее привлекает и стимулирует рост макрофагов. Различные факторы стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток и увеличивают образование плотного внеклеточного матрикса. В результате образуется субэндотелиальная фиброзная бляшка с фиброзной покрышкой, состоящей из гладкомышечных клеток интимы, окруженных соединительной тканью и внутриклеточными и внеклеточными липидами. Процесс, подобный формированию костной ткани, приводит к кальцификации внугри бляшки.

Атеросклеротические бляшки могут быть стабильными или нестабильными. Стабильные бляшки регрессируют, остаются стабильными или медленно растут более чем несколько десятилетий, пока не вызывают стенозирования или не становятся препятствием. Нестабильные бляшки склонны к непосредственному эрозированию, растрескиванию или разрыву, вызывая острый тромбоз, окклюзию и инфаркт значительно раньше, чем стеноз. Большинство клинических событий бывает результатом нестабильных бляшек, которые не дают существенных изменений на ангиограмме; таким образом, стабилизация атеросклеротических бляшек может быть способом уменьшения заболеваемости и смертности.

Упругость фиброзной крышки и ее устойчивость к повреждению зависят от равновесия процессов образования коллагена и его расщепления. Разрыв бляшки происходит в результате секреции металлопротеаз, катепсинов и коллагеназ активированными макрофагами в бляшке. Эти ферменты лизируют фиброзную крышку, особенно по краям, вызывая истончение капсулы и в конечном счете разрыв. Т-клетки в бляшке вносят свой вклад, секретируя цитокины. Последние ингибируют в гладкомышечных клетках синтез и отложение коллагена, который обычно укрепляет бляшку.

После разрыва бляшки ее содержимое попадает в циркулирующую кровь и запускает процесс образования тромба; макрофаги также стимулируют тромбообразование вследствие выработки тканевого фактора, который способствует образованию тромбина in vivo. В последующем события могут развиваться по одному из пяти сценариев:

• организация тромба и его встраивание в бляшку, что приводит к изменению структуры ее поверхности и быстрому росту;
• быстрый рост тромба до полной окклюзии кровеносного сосуда, что приводит к острой ишемии соответствующего органа;
• развитие эмболии тромбом или его частями;
• заполнение бляшки кровью, увеличение ее в размере с быстрой окклюзией сосуда;
• развитие эмболии содержимым бляшки (отличным от тромботических масс), приводящей к окклюзии более дистальных сосудов.

Стабильность бляшки зависит от многих факторов, включая ее состав (соотношение содержания липидов, воспалительных клеток, гладкомышечных клеток, соединительной ткани и тромба), напряжение стенки (растяжение покрышки), величину, локацию ядра и расположение бляшки относительно линейного потока крови. Кровоизлияния внутрь бляшки могут играть важную роль в превращении стабильной бляшки в нестабильную. В венечных артериях нестабильные бляшки имеют высокое содержание макрофагов, большое липидное ядро и тонкую фиброзную капсулу; они сужают просвет сосуда менее чем на 50 % и имеют тенденцию разрываться внезапно. Нестабильные бляшки в сонных артериях имеют тот же состав, но обычно вызывают проблемы из-за развития выраженного стеноза и окклюзии, без разрыва. Атеросклеротические бляшки низкого риска имеют более толстую капсулу и содержат меньше липидов; они часто сужают просвет сосуда более чем на 50 % и приводят к развитию стабильной стенокардии напряжения.

Кроме анатомических особенностей самой бляшки, клинические последствия ее разрыва зависят от баланса прокоагулянтной и антикоагулянтной активности крови, а также от вероятности развития аритмии.

Инфекционная гипотеза развития атеросклероза была предложена, чтобы объяснить серологическую связь между инфекциями (например, вызванными Chlamydia pneumoniae, цитомегаловирусом) и ИБС. Предполагаемые механизмы включают косвенные эффекты хронического воспаления в системе кровотока, образование перекрестных антител и воспалительную реакцию сосудистой стенки в ответ на инфекционные патогены.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]