Уровни клинических исследований остеоартроза

I фаза клинических испытаний остеоартроза

Изучают фармакокинетику и безопасность препарата, иногда дополнительно - дозы препарата. В зависимости от поставленных задач объектами исследования обычно выступают здоровые волонтеры или больные с остеоартрозом без сопутствующей патологии. Оптимальным для изучения безопасности испытуемого препарата в I фазе является двойное слепое плацебо-контролированное исследование с одной или несколькими дозами препарата. Оценка эффективности лечения может выступать в качестве второстепенной задачи.

II фаза клинических испытаний остеоартроза

Целью II фазы является определение идеальной терапевтической широты и режимов дозирования изучаемого препарата. Длительность исследования и количество пациентов зависят от механизма действия препарата, длительности его действия, критериев эффективности, которые будут использованы в протоколе исследования, вариабельности изучаемых параметров, а также популяции больных. В этом и последующих исследованиях необходимо определить минимальную эффективную и максимальную переносимую дозы препарата, а также профиль эффектов этих доз у больных с остеоартрозом.

Исследование симптоматического лекарственного средства II фазы должно быть плацебо-контролированным рандомизированным и двойным слепым. Эффективность препаратов может быть продемонстрирована в течение нескольких дней испытаний. Более длительное исследование (в течение нескольких недель) может потребоваться для демонстрации медленного начала действия препарата или длительности полученного эффекта. Для изучения безопасности препарата может понадобиться еще более длительное исследование. При проведении длительных испытаний симптоматических препаратов может понадобиться назначение обезболивающих препаратов. С этой целью следует назначать анальгетики короткого действия после соответствующего «отмывочного» (washout) периода.

III фаза клинических испытаний остеоартроза

Целью III фазы клинических испытаний является убедительная демонстрация эффективности и безопасности оптимальных доз исследуемого препарата и режимов дозирования. В ходе исследования оценивается только один сустав (обычно коленный, при двустороннем остеоартрозе - наиболее пораженный). В этой фазе клинических испытаний необходимо окончательно определить дозы препарата и режим дозирования, которые будут рекомендованы для использования в клинической практике, продолжить изучение его токсичности, а также сравнить тестируемый препарат с референтным и/или плацебо. Объем и длительность исследования должны быть спланированы таким образом, чтобы по истечении необходимого периода времени определить клинически и статистически значимую разницу параметров эффективности препарата между основной и контрольной группами больных. Необходимое количество пациентов и длительность исследования безопасности препарата рассчитывают, исходя из рекомендаций для хронических заболеваний Guidelines for Industry.

Длительность III фазы клинических испытаний эффективности быстродействующих симптоматических препаратов должна быть не более 4 нед (иногда значительно меньше). Для объективизации исследования необходим адекватный «отмывочный» (washout) период. В целях более глубокого изучения безопасности быстродействующего симптоматического агента вслед за коротким двойным слепым исследованием можно провести более длительное двойное слепое или открытое испытание. Для демонстрации эффективности медленно действующих симптоматических средств понадобится более длительный период, а также дополнительное обезболивание.

Объем исследования, необходимого для демонстрации эффективности препаратов, модифицирующих структуру хряща, не определен. Продолжительность такого испытания не должна быть меньше 1 года. Главными или первичными критериями эффективности должны быть структурные изменения в суставах, пораженных остеоартрозом. Численность исследуемой популяции следует рассчитать, исходя из результатов II фазы.

IV фаза клинических испытаний остеоартроза

IV фаза клинических испытаний проводится после разрешения соответствующими органами клинического использования препарата. Исследования IV фазы проводятся в целях более глубокого изучения данных клинических наблюдений, в результате которых расширяется перечень показаний. Кроме того, в ходе исследования изучают редко встречающиеся побочные явления, а также эффективность длительного лечения тестируемым препаратом. Некоторые исследования IV фазы могут быть открытыми.

Включение пациентов в исследование

Для изучения симптоматического эффекта тестируемого агента важным является исходный уровень выраженности симптомов, который позволит оценить их динамику. Таким образом, обязательными критериями включения больных в исследование эффективности симптоматических препаратов являются следующие:

• выраженность болевого синдрома по ВАШ не менее 2,5 см или по 5-балльной шкале Ликерта - не менее 1 балла;
• наличие определенных рентгенологических критериев остеоартроза, например, II стадия (или выше) по Kellgren и Lawrence для ТФО коленного сустава (т.е. наличие определенных ОФ) или II стадия (или выше) по модифицированной шкале Croft для тазобедренных суставов.

Среди критериев включения в исследование эффективности препаратов, модифицирующих структуру хряща, обязательными являются следующие:

• для изучения способности предотвращать развитие изменений, свойственных остеоартрозу 0 или I стадии на рентгенограммах по Kellgren и Lawrence (т.е. отсутствие определенных остеофитов); для изучения способности замедлять патологический процесс II или III стадии или предотвращать его прогрессирование по Kellgren и Lawrence, при которых степень сужения суставной щели позволяет оценить прогрессирование заболевания;
• наличие боли в исследуемых суставах в момент включения или в анамнезе не обязательно; динамика болевого синдрома может быть изучена как вторичный (дополнительный) критерий эффективности.

В исследованиях препаратов, модифицирующих структуру хряща, важным является выбор субпопуляции пациентов с высоким риском быстрого прогрессирования остеоартроза. Для определения такой субпопуляции можно использовать некоторые биологические маркеры, способные прогнозировать прогрессирование изменений на рентгенограммах пораженных суставов.

Кроме того, среди критериев включения необходимо указать возраст и пол исследуемых больных, какие диагностические критерии будут использоваться, какие суставы, пораженные остеоартрозом, будут изучаться (например, коленные или тазобедренные).

Критерии исключения также должны быть четко очерчены; в них необходимо указать следующее:

• степень выраженности симптомов остеоартроз;
• степень рентгенографических изменений;
• сопутствующие болезни;
• наличие пептической язвы в анамнезе (если предполагается токсичность препарата в отношении слизистой оболочки пищеварительного тракта);
• сопутствующая терапия;
• беременность/контрацепция;
• внутрисуставные инъекции депо-кортикостероидов или гиалуроновои кислоты;
• приливно-отливный лаваж;
• наличие вторичного остеоартроз.

Интервал времени, прошедшего после последней внутрисуставной инъекции депо-кортикостероидного препарата или гиалуроновои кислоты, является важным критерием исключения. Он необходим для оптимальной минимизации возможного влияния внутрисуставных инъекций на симптомы остеоартроз. Рекомендованный интервал составляет не менее 3 мес. Исследователь может увеличить этот интервал при использовании гиалуроновои кислоты, посколькудостоверные данные о длительности ее симптоматического эффекта отсутствуют. При проведении длительных (более 1 года) исследований необходима стратификация пациентов, получавших внутрисуставные инъекции до начала испытания.

Дополнительными критериями исключения являются:

• серьезная травма пораженного сустава в течение 6 мес до начала исследования;
• артроскопия в течение 1 года до начала исследования;
• поражение позвоночника или суставов нижних конечностей, сопровождающееся выраженным болевым синдромом, что может затруднить оценку исследуемого сустава;
• использование больным вспомогательных приспособлений для передвижения (за исключением трости, костыля);
• сопутствующие ревматические болезни (например, фибромиалгия);
• тяжелое общее состояние больного.

Женщины детородного возраста должны быть обследованы на наличие беременности и при ее обнаружении исключены из исследования. Клиническая характеристика больных должна включать:

• локализацию остеоартроз;
• количество симптоматичных суставов с клинической симптоматикой;
• наличие суставов кистей, пораженных остеоартрозом (узлы Гебердена, Бушара, эрозивный остеоартроз);
• длительность симптомов остеоартроз;
• период с момента установления диагноза остеоартроз;
• предыдущее лечение (препараты, дозы, длительность терапии);
• хирургическое лечение исследуемого сустава в анамнезе (включая артроскопию) с обязательным указанием дат;
• использование вспомогательных приспособлений (трости, костыли, наколенники);
• внутрисуставные инъекции в анамнезе (препарат, доза, кратность инъекций, длительность лечения, количество курсов) с указанием дат последних инъекций.

Дополнительно в клинической характеристике больных можно указать:

• курение (сколько сигарет в день, как давно курит; если в настоящее время не курит - сколько лет курил и как давно отказался от курения);
• гормональный статус (период постменопаузы);
• сопутствующие хронические заболевания;
• сопутствующая терапия (например, эстрогены, противовоспалительные препараты).

Протокол исследования ограничивается оценкой одной группы суставов (например, коленного или тазобедренного). При двустороннем поражении оценивают сустав с наиболее выраженными симптомами поражения. Изменения в контралатеральном суставе могут рассматриваться в качестве вторичных критериев. При изучении эффективности потенциальных препаратов, модифицирующих структуру хряща, изменения в контралатеральном суставе, который в начале исследования был интактным или с минимальными изменениями, могут оказаться клинически и статистически значимыми. Этот факт необходимо учитывать при составлении протокола исследования и анализа полученных результатов.

При физикальном обследовании изучаемых суставов необходимо обратить внимание на наличие воспаления (например, суставного выпота), уменьшения объема движений, деформаций и контрактур сустава. Наличие выраженной вальгусной/варусной деформации крупных суставов является критерием исключения.

При оценке степени функциональных нарушений в исследуемом суставе перед началом исследования необходимо использовать систему WOMAC или АФИ Лекена.

Общее физикальное обследование следует произвести в начале и в конце исследования.

Важным условием включения больного в исследование является подписание информированного согласия на участие в исследовании, составленного в соответствии с Хельсинкской Декларацией последнего пересмотра и утвержденного соответствующей структурой исследовательского учреждения.

Процедура проведения клинического исследования

Исследования эффективности препаратов, применяемых при остеоартрозе, должны быть контролированными рандомизированными двойными слепыми с участием параллельных групп. В начале исследования используют скрининговый и базисный (рандомизационный) визиты, в ходе которых собирают анамнез, проводят исследование крови и другие анализы, проверяют, удовлетворяет ли больной критериям включения и др.; затем рандомизируют больных согласно предварительно разработанной схеме.

Во время каждого визита кроме исследования пораженного сустава необходимо также измерить АД, пульс, определить массу тела больного, а также расспросить его о побочных эффектах лечения. Для объективизации получаемой информации больного должен обследовать один и тот же врач, желательно в одно и то же время суток и день недели на протяжении всего исследования.

При составлении протокола исследования необходимо выделить первичный (желательно один) критерий эффективности. Выбор этого/этих критериев зависит от задач исследования и класса тестируемого препарата. Для усиления дизайна исследования протокол следует дополнить одним или несколькими вторичными критериями.

Требования «отмывочного» (washout) периода

За определенный период до начала лечения тестируемым симптоматическим препаратом необходимо отменить все обезболивающие и противовоспалительные препараты, включая средства местного действия. Длительность этого периода обусловлена временем, необходимым для прекращения клинического эффекта (например, 5 периодов полувыведения препарата). В течение washout-периода больные могут принимать парацетамол до 4 мг/сут (в США) и до 3 мг/сут (в странах Европы). Последний также отменяют с учетом того, чтобы к началу приема тестируемого препарата его действие было прекращено. Ухудшение симптомовостеоартроза в washout-период необходимо отметить в протоколе.

При проведении исследований препаратов, модифицирующих структуру хряща, washout-период не требуется. Если есть необходимость изучения симптоматического действия тестируемого агента, washout-период включают в протокол.

Назначение исследуемого препарата

Контрольные препараты могут включать плацебо или активный агент, например анальгетик или НПВП. Преимуществом второго является возможность продемонстрировать преобладание эффективности исследуемого агента над препаратами, которые широко используют в настоящее время. В случае применения референтного препарата в качестве контроля требуется большее количество пациентов. При лечении внутрисуставными инъекциями часто наблюдается плацебо-эффект, поэтому исследования эффективности препаратов, вводимых внутрисуставно, должны быть плацебо-контролированными.

Препараты местного действия должны выдаваться пациентам в таких же контейнерах, что и препараты сравнения (лекарственное средство или плацебо). Плацебо должно полностью имитировать исследуемый препарат по виду, запаху и локальному воздействию на кожу. Четкие инструкции по использованию препарата должны быть изложены больному врачом лично, в письменном виде, а также приведены в информированном согласии. Аккуратность применения препарата проверяется путем взвешивания возвращенной пациентом тубы с мазевой, гелевой или другой формой либо путем измерения объема жидкости во флаконе.

Вид препаратов для перорального и для парентерального применения (в том числе внутрисуставного), а также их упаковка должны быть идентичны таковым агентов сравнения или плацебо. Пероральные препараты лучше выдавать в блистерах, снабженных клеящимися ярлыками, на которых указаны точная дата и время выдачи. Мониторинг приема препарата больными осуществляется путем подсчета неиспользованных таблеток (драже, капсул).

Препараты для сопутствующей терапии (например, анальгетики или НПВП при исследованиях препаратов, модифицирующих структуру хряща) можно выдавать во флаконах. Во время каждого визита производят подсчет использованных таблеток. Вечером накануне визита, а также в день визита не следует принимать сопутствующий обезболивающий или противовоспалительный препарат, поскольку это может повлиять на оценку болевого синдрома.

Если нет возможности обеспечить идентичность тестируемого препарата, принимаемого парентерально, агенту сравнения, непосредственное введение его должно осуществлять третье лицо (например, другой врач или медсестра), не сообщая больному и исследователю, какой именно препарат вводился.

Перед внутрисуставными инъекциями из суставной полости извлекают выпот, его объем отмечают в протоколе.

При проведении всех клинических исследований остеоартроза необходимо проводить фармакоэкономический анализ.

Сопутствующее медикаментозное лечение остеоартроза

Нелогично ожидать, что пациенты примут участие в длительном исследовании без дополнительного использования симптоматических препаратов. Поэтому прием анальгетиков следует разрешить, но ограничить. Ограничивают перечень препаратов, максимальные дозы, а также время приема (за день до визита и в день визита не следует принимать обезболивающее средство). Протокол должен обязательно включать раздел, в котором отмечают применение анальгетиков и НПВП, выполнение внутрисуставных инъекций. Если внутрисуставное введение депо-кортикостероидов не является частью протокола исследования, их использование запрещается.

Сопутствующая терапия может помешать адекватной оценке эффективности DMO AD. Однако при проведении длительных исследований нецелесообразно и неэтично исключать все сопутствующие препараты. Исключению подлежат лишь те, которые могут повлиять на структуру суставов. Сопутствующую терапию необходимо стандартизировать, осуществлять ее мониторинг и регистрировать в протоколе при каждом визите. Как уже отмечалось, предпочтение отдают парацетамолу. В день визита, а также вечером накануне визита препарат сопутствующей терапии не принимают.

Сопутствующую немедикаментозную терапию (физиотерапию, трудотерапию, лечебную физкультуру) также следует стандартизировать и привести в соответствие с протоколом таким образом, чтобы она не влияла на исход исследования. В протоколе необходимо выделить раздел, в котором будет фиксироваться информация об изменениях массы тела (уменьшение/ увеличение), об использовании вспомогательных приспособлений (трости, костыли и др.), а также назначение или изменение процедур и т.д.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Лабораторные тесты

Для большинства многоцентровых исследований рутинные лабораторные тесты (общий анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови) следует проводить в центральных лабораториях.

Рутинный анализ синовиальной жидкости должен включать исследование клеток и кристаллов.

Побочные эффекты фиксируют в протоколе при каждом визите и между визитами. Указывают дату возникновения, степень тяжести, отношение к исследуемому препарату (связано/не связано), назначенное лечение и его длительность, разрешение побочной реакции.

Нарушение протокола

Повторное нарушение протокола больным является основанием для исключения его из исследования. Причины прекращения участия в исследовании в связи с нарушением протокола должны быть специфицированы. К ним могут относиться прием неразрешенных для данного исследования препаратов, использование вспомогательных приспособлений для облегчения боли и др.

Критерии эффективности лечения остеоартроза

В клинических исследованиях остеоартроза необходимо использовать опубликованные критерии, которые применяли другие авторы в своих работах, что позволяет сравнивать результаты исследований различных агентов. Основной перечень критериев включает показатели:

• боли;
• физической функции;
• общей оценки состояния больного;
• рентгенологического или других методов визуализации (для исследований 1 года).

Дополнительными критериями эффективности, которые также рекомендуется включать в протокол, являются показатели:

• качества жизни (обязательный) и
• общая оценка врача.

Критерии выбора для исследований остеоартроза включают показатели:

• воспаления;
• биологических маркеров;
• скованности;
• требующие выполнения определенной работы (время прохождения определенной дистанции, преодоление определенного количества ступенек, кистевая сила и др.);
• количество обострений;
• прием анальгетиков;
• объем движений;
• расстояние между лодыжками;
• расстояние между медиальными мыщелками бедренных костей;
• окружность сустава и др.

Первичным критерием эффективности симптоматических препаратов является боль. Ее исследование должно проводиться через равные промежутки времени, длительность которых зависит от исследуемого сустава и задач исследования (минимум 1 мес).

Оценку выраженности боли в пораженном суставе следует производить с использованием 5-балльной шкалы Ликерта (0 - нет боли, 1 - слабая боль, 2 - умеренная боль, 3 - сильная боль, 4 - очень сильная боль) или 10 см ВАШ. Кроме того, необходимо уточнить, что вызывает (например, ношение тяжестей, физические упражнения, подъем по лестнице) и/или когда возникает боль (например, ночью, в покое). Для дополнительной характеристики боли можно использовать некоторые системы оценки здоровья (WOMAC, HAQ, AIMS).

Для оценки функции пораженных коленных и/или тазобедренных суставов у больных с остеоартрозом рекомендуется использовать WOMAC или АФИ Лекена, в меньшей степени HAQ и AIMS.

Оценку общего состояния пациента им самим и врачом следует проводить с использованием шкалы Ликерта или ВАШ.

Определение качества жизни больных с остеоартрозом в ходе исследования является обязательным, хотя и не относится к первичным критериям. Окончательный выбор системы оценки качества жизни (например, SF-36, EuroQol) - за исследователем.

Информативность вышеназванных критериев выбора окончательно не определена, поэтому их включение в протокол исследования не является обязательным.

[20], [21], [22], [23]

Методы диагностики остеоартроза

В исследованиях препаратов, модифицирующих структуру хряша, первичным критерием эффективности является оценка морфологии пораженного сустава, которую осуществляют с помощью непрямых (рентгенография, УЗИ, МРТ) и прямых (артроскопия) методов визуализации. Клиническое наблюдение за больными, получающими эти препараты, производится с интервалами 3 мес и меньше.

Рентгенография

Оценивают рентгенограммы одного сустава (коленного, тазобедренного) или пораженных суставов исследуемой кисти. Несмотря на то, что оценивать следует динамику не только морфологии хряща, но и кости, первичным рентгенологическим критерием для исследований прогрессирования гонартроза или коксартроза должно быть измерение в миллиметрах высоты суставной щели, поскольку это показатель более чувствителен, чем методы оценки по балльной системе или по степеням. Остеофитоз и другие изменения подлежащей кости следует изучать в качестве вторичных критериев либо измеряя в миллиметрах, либо по степеням с использованием опубликованных атласов. При изучении факторов, предотвращающих развитие остеоартроза, первичным критерием является остеофитоз, поскольку именно этот признак ассоциирован с болью в коленном суставе, входит в классификационные критерии ACR для гонартроза и является критерием рентгенологической классификации гонартроза по Kellgren и Lawrence. Критерии для остеоартроза кистей должны быть основаны на опубликованных в специальных атласах.

Выполнение рентгенологического исследования изучаемых суставов при каждом визите - важное условие адекватной оценки прогрессирования остеоартроза. Рентгенографию нужно выполнять со строгим соблюдением условий стандартизированного протокола, который разрабатывают на основе опубликованных рекомендаций, поскольку вариабельность измерения высоты суставной щели зависит от положения пациента (вертикальное или weight-bearing, горизонтальное), самой процедуры рентгенографии и других факторов.

МРТ

МРТ позволяет визуализировать все суставные структуры одновременно, что дает возможность оценить сустав как орган. Кроме того, МРТ позволяет количественно оценить ряд морфологических параметров остеоартроза. Разработанные неинвазивные методы количественной оценки объема суставного хряща, его толщины, содержания воды, особенно на ранних стадиях болезни, вероятно, будут широко использоваться в терапевтических исследованиях в будущем.

УЗИ и сцинтиграфия

Информативность компьютерной томографии, УЗИ и сцинтиграфии недостаточно изучена, поэтому перечисленные методы не рекомендуется использовать в длительных исследованиях.

Артроскопия

Артроскопия способна непосредственно визуализировать суставной хрящ и другие внутрисуставные структуры, включая мениски, синовиальную оболочку, связки, хондрофиты. Попытки количественно оценить эту информацию привели к разработке двух типов систем полуколичественной оценки. Одна из них кодирует информацию о каждом повреждении хряща (главным образом - глубину и площадь повреждения) в баллах, которые затем суммируются, вторая использует глобальную оценку врачом дегенерации хряша в различных отделах, которая фиксируется на ВАШ.

Информативность молекулярных маркеров в качестве критериев эффективности патогенетической терапии остеоартроза не доказана. Однако биологические маркеры можно использовать для оценки действия препаратов на определенные патогенетические механизмы, а также для изучения фармакодинамики в I фазе клинических исследований.

[24], [25], [26], [27], [28], [29],