Современное лечение остеопороза

Группы препаратов, применяемых в лечении ГКС-индуцированного остеопороза

Препараты, стимулирующие костеобразование

• Фториды (натрия фторид, монофлуорофосфат)
• Анаболические стероиды
• Оссеин-гидроксиапатитный комплекс
• Пептид (1-34) ПТГ
• Простагландин Е₂
• Соматотропный гормон

Препараты, ингибирующие резорбцию кости (антирезорбенты)

• Кальций
• Витамин D и его активные метаболиты
• Тиазидные диуретики
• Оссеин-гидроксиапатитный комплекс
• Кальцитонин
• Бисфосфонаты (кислота этидроновая, клодроновая, памидроновая, алендроновая, тилудроновая)
• Анаболические стероиды (нандролон, станозолол, оксандролон и др.)
• ЗГТ (эстрогены, прогестагены, комбинированные препараты и др.)

[10], [11], [12], [13]

Комбинированное лечение остеопороза

Экспериментальные препараты (антагонисты интегрина, ингибиторы протонного насоса, амилин).

«Идеальным» можно считать препарат, отвечающий следующим требованиям:

• повышает МПК различных участков скелета независимо от возраста больных (как мужчин, так и женщин);
• снижает риск развития и частоту переломов костей скелета (в первую очередь шейки бедренной кости и компрессионных переломов тел позвонков);
• не нарушает нормальной структуры костей;
• не вызывает серьезных побочных явлений;
• хорошо переносится больными;
• имеет удобный способ применения и дозирования;
• экономически выгоден;
• хорошо комбинируется с другими лекарственными препаратами;
• позитивно влияет на сопутствующую патологию (атеросклероз и др.).

Стандартная оценка эффективности каждого антиостеопоретического препарата у больного ревматологического профиля (на фоне комплексной терапии с помощью НПВП, базисных средств, ГКС и др.) должна включать:

• эффективность препарата в устранении болевого синдрома (характеризовалась динамикой болевого синдрома, выражаемого болевым индексом);
• эффективность препарата в восстановлении функционального статуса больных (динамика показателей суставного индекса, Стэнфордской анкеты состояния здоровья, индексов кистевой силы, скорости прохождения 15 м);
• вероятность возникновения новых переломов (выражаемая в %);
• вероятность возникновения побочных эффектов с анализом их влияния на органы и системы, показаниями для прекращения лечения (%), а также негативным влиянием на стандартные схемы терапии ревматических болезней суставов.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Восстановление нарушенного кальциевого баланса

Универсальным подходом к профилактике остеопороза является восстановление нарушенного кальциевого баланса в сторону повышения всасывания в кишечнике и уменьшения выведения из организма. Диета с повышенным содержанием кальция - необходимый компонент комплексного лечения. Источниками кальция являются молочные продукты (особенно твердый сыр, содержащий от 600 до 1000 мг кальция на 100 г продукта, а также плавленый сыр, в меньшей степени творог, молоко, сметана), миндаль, лесные орехи, грецкие орехи и т.д.

Наряду с диетой при наличии факторов риска развития остеопороза необходим дополнительный прием препаратов кальция, которые смогут компенсировать его дефицит. У больных с диагностированным остеопорозом суточные дозы кальция, принимаемого дополнительно к пище, должны составлять 1500-2000 мг; для профилактики остеопении у больных, принимавших ГКС, - 1000-1500 мг, причем дозы могут варьировать в зависимости от ряда факторов.

Наиболее часто применяют следующие препараты кальция.

Содержание элементарного кальция в его некоторых солях

Эффективность кальциевых препаратов зависит от их биоусвояемости (самая низкая - у хлорида и глюконата кальция, выше - у карбоната и фосфата, наиболее высокая - лактата и цитрата кальция).

Поскольку в ночное время потеря минеральных компонентов костью ускорена (циркадное ускорение резорбтивных процессов в кости), целесообразно принимать препараты кальция вечером, что предотвратит этот процесс во второй половине ночи.

Суточные дозы кальция, рекомендуемые больным, принимавшим ГКС, при угрозе развития остеолений

Необходимо помнить, что при повышенном потреблении кальция имеется определенный риск развития мочекаменной болезни, коррелирующий с повышением дозы препарата (особенно при использовании доз выше 2000 мг/сут). Практическим врачам следует рекомендовать таким пациентам увеличить прием жидкости (1,2-1,5 л/сут).

Усвоению кальция способствуют лактоза, лимонная кислота, белковый рацион, фосфор, магний. Ухудшают усвоение кальция избыточное количество жиров, недостаток белков, голодание, строгое вегетарианство, недостаток магния, фосфора и витамина D, продукты с высоким содержанием щавелевой кислоты (шавель, ревень, шпинат, свекла, шоколад), заболевания органов пищеварения (гастрит, энтерит, колит, пеп-тическая язва), заболевания поджелудочной железы (сахарный диабет, панкреатит), желчного пузыря и желчных путей, щитовидной железы (зоб, тиреотоксикоз, тиреоидит), гинекологические заболевания, особенно связанные с эндокринной патологией, некоторые препараты, особенно ГКС (преднизолон, бетаметазон, дексаметазон), левотироксин и др.

Важную роль в оптимизации ведения больных с остеоартрозом с угрозой развития или уже развившимся остеопеническим синдромом играют витамины.

[21], [22], [23], [24], [25], [26],

Витамины в лечении остеоартроза и остеопенического синдрома

1.  Кислота аскорбиновая:

• усиливает синтез ГКС в организме;
• уменьшает проницаемость сосудов;
• участвует в образовании основного вещества соединительной ткани;
• повышает антигиалуронидазную активность.

2.  Биофлавоноиды:

• уплотняют и уменьшают проницаемость стенки сосудов, в частности капилляров.

3.  Витамин В₅:

• участвует в клеточных окислительно-восстановительных реакциях;
• улучшает капиллярный кровоток;
• нормализует секреторную функцию желудка.

4. Токоферол (витамин Е):

• предотвращает окисление ненасыщенных жирных кислот в липидах;
• влияет на биосинтез ферментов;
• улучшает функции сосудистой и нервной систем.

5. Витамин D и его активные метаболиты,

Одним из направлений медикаментозного лечения вторичного остеопороза является применение ЗГТ (эстрогены, гестагены или комбинированные препараты, а также андрогены.

Среди эстрогенов наиболее часто используют эстрадиол либо в виде этерифицированных форм (эстрадиола валерат 20 мг, эстрадиола сульфат), либо конъюгированных форм, содержащих эстрон, в организме превращающийся в эстрадиол и эстриол (эффект сохраняется еще 1-2 мес). В монотерапии используются и трансдермальные формы, например, эстрадиол в форме 0,1 % геля, разовая доза которого составляет 0,05 или 0,1, что соответствует 1 мг эстрадиола (суточная доза), хорошо действующий, как и другие трансдермальные эстрогены, у женщин с гиперкоагуляционным синдромом, часто возникающим на фоне ревматоидного артрита, системной красной волчанки и других ревматических заболеваний.

Кроме того, ЗГТ эстрогенами позволяет снизить риск возникновения ИБС и рецидивов инфаркта миокарда (на 50-80%), климактерических нарушений (у 90-95% женщин), улучшить состояние мышечного тонуса, кожи, снизить вероятность гиперпластических процессов в матке и молочных железах, урогенитальных нарушений и др.

При назначении ЗГТ эстрогенами необходимо помнить о противопоказаниях: указания в анамнезе на рак молочной железы, рак эндометрия, острые заболевания печени, порфирии, эстрогензависимые опухоли. Следует помнить, что повышение уровня триглицеридов крови является противопоказанием к пероральному применению препаратов ЗГТ, даже на фоне нормального уровня холестерина; тогда как для трансдермальной - его нет. К ЗГТ-нейтральным состояниям относятся: варикозное расширение вен, флебиты, эпилепсия, бронхиальная астма, системные заболевания соединительной ткани, системный атеросклероз.

Специалисты считают, что все женщины в постменопаузальный период, принимающие ГКС, должны получать ЗГТ при отсутствии противопоказаний, причем курс (для профилактики и лечения остеопороза) составляет 5-7 лет.

Мужчинам с недостаточностью гонад (а в ряде случаев и женщинам) может быть рекомендована ЗГТ андрогенами - тестостерона пропионат 100-200 мг внутримышечно 1 раз в 2-4 нед, тестостерона энантат и др.

К препаратам гестагенов относятся: Циклопрогинова (1-2 мг эстрадиола валерата + 0,5 мг норгестрела), Климонорм (2 мг эстрадиола валерата + 0,15 мг левоноргестрела), производные 17-ОН прогестерона - Климен (2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ципротерона ацетата), Дивина (1-2 мг эстрадиола ацетата + 10 мг медроксипрогестерона), имплан-тационные лекарственные формы и др. Противопоказанием к назначению препаратов данной группы является менингиома.

Денситометрический контроль при проведении ЗГТ необходим каждые 3 мес.

Копьцитонин (эндогенный полипептид, содержащий 32 аминокислотных остатка) также обладает способностью предупреждать потерю костной массы, а в высоких дозах повышает содержание минеральных веществ в скелете. Антирезорбтивный эффект препарата обусловлен специфическим связыванием с рецепторами для кальцитонина, экспрессируемыми на остеокластах. Однако характер влияния кальцитонина на трабекулярную и кортикальную кость, а также его эффективность при остеопени-ческих состояниях у пациентов с РЗС (особенно на фоне приема ГКС) в отечественной и зарубежной литературе до последнего времени были малоизучены.

В клинической практике в настоящее время используются четыре вида кальцитонина: природный свиной кальцитонин, синтетические кальци-тонины человека, угря и лосося. Последний нашел широкое применение в Украине в различных областях медицины, в том числе и в ревматологии.

Достаточно высокая эффективность в лечении остеопороза кальцитонина лосося (торговое название препарата, зарегистрированного в Украине, - Миакальцик®) в сочетании с препаратами кальция, витаминами группы D и диетой у пациентов с РЗС и остеопорозом подтверждена результатами исследований, проведенных на базе Института кардиологии им. Н.Д. Стражеско, УРЦ.

В последнее время получила широкое распространение концепция о том, что в основе действия антиостеопоретических препаратов лежит их способность положительно влиять не только на «количество», но и на «качество» костной ткани. Эта концепция оказалась особенно важной для объяснения механизмов действия и высокой клинической эффективности синтетического кальцитонина лосося, который относится к числу наиболее эффективных средств, антиостеопоретическая активность которого связана с подавлением костной резорбции. Более того, наряду с высокой антиостеопоретической активностью кальцитонин лосося обладает широким спектром системных эффектов, что делает его применение особенно целесообразным при остеопорозе, развивающемся на фоне других заболеваний, в том числе остеоартроза.

Особый интерес представляет изучение анальгетических эффектов кальцитонина. Иммунореактивный кальцитонин был идентифицирован в головном мозге, спиномозговой жидкости, гипофизе и др. Меченный ¹²⁵1 кальцитонин необратимо связывается со специфическими рецепторами, локализующимися в различных структурах мозга, особенно в тех зонах гипоталамуса, которые участвуют в передаче и восприятии болевых ощущений. Примечательно, что центральные анальгетические эффекты кальцитонина напоминают таковые опиоидных анальгетиков. Анальгетический потенциал кальцитонина может быть связан со стимуляцией высвобождения эндогенного агониста опиоидных рецепторов - бета-эндорфина. На фоне интраназального введения кальцитонина наблюдается повышение уровня бета-эндорфина в плазме крови. Анальгетическое действие кальцитонина было продемонстрировано в клинических исследованиях при болевом синдроме различной этиологии, в том числе ревматической. Более того, данные недавно проведенных экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что при экспериментальном остеоартрозе собак in vivo кальцитонин эффективно подавляет продукцию Пир и Д-Пир, тормозит прогрессирование морфологических изменений в хряще и стимулирует синтез протеогликана in vitro. Эти данные свидетельствуют не только о симптоматическом, но и, возможно, модифицирующем влиянии миакальцика на прогрессирование остеоартроз. Таким образом, кальцитонин - препарат выбора при остеопорозе, сопровождающемся болью различного генеза, в том числе остеоартритической, а также при сочетании остеопороза и остеоартроза. Кроме того, способность кальцитонина ингибировать желудочную секрецию, важное свойство препарата в отношении предотвращения и лечения «медикаментозных» язв (НПВП-гастропатия) у больных с остеоартрозом, длительно принимающих НПВП.

К одному из перспективных классов антиостеопоретических лекарственных препаратов относятся бисфосфошты - аналоги неорганического пирофосфата, эндогенного регулятора костного метаболизма. Препараты данной группы стабильны, не метаболизируются, но обладают высокой аффинностью к фосфату кальция и, следовательно, к кости, что способствует их быстрому выведению из крови и дает возможность включаться в кальиифицированные ткани. Распределение их в кости негомогенное: они откладываются преимущественно в местах формирования новой кости.

В фармакотерапии остеопороза, связанного с воспалением, бисфосфонатам отводится значительная роль как препаратам, имеющим определенные противовоспалительные свойства, подавляющим развитие суставного воспаления и деструкцию суставов в различных экспериментальных моделях артритов. Для некоторых бисфосфонатов показано, что они способны снижать синтез ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6.

Доказаны эффективность и безопасность этих препаратов в поддержании костной массы скелета и предотвращении переломов. Однако различная структура препаратов этого класса обусловливает их разные антирезорбтивные возможности и соотношение эффективности и токсичности. Установлено, что они обладают ингибирующим свойством в отношении остеокластопосредованной резорбции кости. Однако сильное и длительное ингибирование резорбции, достигающееся долговременным применением бисфосфонатов, может вызвать нарушение формирования кости и, следовательно, повышение ее хрупкости, повысить риск переломов (что доказано для этидроната и др.). К более мощным бисфосфонатам со значительным терапевтическим промежутком между дозами, ингибирующими резорбцию кости, и дозами, потенциально способными нарушать минерализацию, относятся кислота алендроновая и тилудроновая - бисфосфонаты новой генерации, обладающие сильной ингибирующей активностью на резорбцию кости и положительным действием на формирование кости.

Наиболее распространенные побочные эффекты бисфосфонатов - незначительные нарушения функции пищеварительного тракта, которые не требуют отмены препаратов. Кроме того, при применении бисфосфонатов первого поколения могут отмечаться явления дефектов минерализации и остеомаляция, т.е. нарушения качества кости.

В отношении взаимодействия антиостеопоретических препаратов с наиболее часто используемыми в лечении НПВП доказано отсутствие взаимовлияния на фармакокинетику бисфосфонатов и НПВП, за исключением индометацина. Очень важным является оптимальный выбор НПВП. На базе УРЦ было проведено сравнительное исследование эффективности и безопасности применения в комплексной терапии пациентов с РЗС (остеоартрозом и ревматоидым артритом) НПВП - мелоксикама (Мовалис), диклофенака натрия и флурбипрофена, которое включало обследование больных методом ОФА в начале лечения и через 12 мес.

У больных, получавших мелоксикам или диклофенак, скорость потери костной ткани минерального компонента (как в губчатом, так и компактном веществе) была меньше, чем у получавших флурбипрофен, что коррелировало с более выраженной положительной динамикой лабораторных показателей активности воспалительного процесса.

Динамика МПК по данным ОФА (А %) у пациентов с РЗС

Таким образом, протекторное действие НПВП на костную ткань при РЗС можно объяснить снижением ими активности воспалительного процесса, сопровождающегося аутоиммунным компонентом, т. е. их противовоспалительные свойства могут дополнительно обеспечивать протекторное действие в отношении деминерализации костной ткани, особенно на фоне применения ГКС.

В заключение сформулируем некоторые принципы профилактических и лечебных мероприятий при вторичном остеопорозе у больных с остеоартрозом:

1. Снижение негативного влияния таких факторов развития остеопороза, как курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни, длительное голодание и др.
2. Своевременное лечение сопутствующей патологии, влияющей на костный метаболизм, - гипертиреоидизма, гиперпаратиреоидизма и т.д.
3. Сохранение и поддержание положительного кальциевого баланса (диета, дополнительный прием препаратов кальция в сочетании с витамином D или его активными метаболитами).
4. При отсутствии противопоказаний назначение женщинам в постменопаузальный период препаратов ЗГТ; в пременопаузальный период при нарушениях овариально-менструального цикла - контроль 17бета-эстрадиола и при необходимости - ЗГТ (в том числе андрогены с учетом гормонального профиля).
5. У мужчин - контроль уровня тестостерона; при необходимости - ЗГТ андрогенами.
6. Проведение контрольного денситометрического обследования больных с остеоартрозом, относящихся к группе риска.
7. Ежегодный денситометрический контроль показателей МНК и МП К у больных с остеоартрозом и выявленным остеопорозе.

Мониторинг антиостеопоретической терапии остеопороза

R. Civitelly и соавторы (1988) отметили значительное повышение МПК позвоночника после терапии кальцитонином в течение 1 года, тогда как у лиц с низким костным метаболизмом аналогичная терапия не приводила к повышению костной массы. Авторы предположили, что больные с повышенным костным метаболизмом, характеризующимся повышением уровней остеокальцина и гидроксипролина, имеют более благоприятный прогноз относительно терапии кальцитонином. Большая эффективность других антирезорбтивных средств (эстрогензамещающая терапия, бисфосфонаты) в терапии остеопороза у пациентов с повышенным метаболизмом костной ткани остается недоказанной.

Антирезорбтивные агенты типа эстрогензамещающей терапии и бисфосфонатов индуцируют значительное, но обратимое снижение маркеров резорбции и формирования кости. Опираясь на точное измерение костной массы денситометрическим методом и ожидаемый уровень изменения костной массы, индуцированного антирезорбтивной терапией, лишь через 2 года можно определить, эффективно ли лечение у конкретного больного, т.е. возрастает ли достоверно костная масса. Во многих исследованиях показана значительная корреляция между ранними изменениями (после 3-6 мес) показателей маркеров формирования и/или резорбции кости и отсроченными (более 1 года - 2 лет) изменениями костной массы по данным денситометрических исследований (в лучевой кости, позвоночнике или во всем скелете) у больных, леченных антирезорбтивными агентами типа эстрогенов или бисфосфонатов. Коэффициенты корреляции в этих исследованиях постоянно составляли около -0,5. Это позволило авторам предположить, что на индивидуальном уровне маркеры костного метаболизма могут быть неспособны точно предсказывать отсроченные изменения костной массы. Однако, вводя лимитирующий порог достоверного снижения костных маркеров после 6 мес (30-60% или более в зависимости от точности измерения), можно идентифицировать сразу после начала лечения большинство больных, которые будут реагировать повышением костной массы спустя 2 года с очень низкой частотой ложноположительных и ложноотрицательных результатов.

Таким образом, повторные измерения чувствительных и специфических маркеров (формирования или резорбции) через 3-6 мес после начала антиостеопоретической терапии, вероятно, приемлемы для мониторинга больных ревматологического профиля с остеопорозом, тем более что эффекты подобного лечения могут быть обнаружены еще до появления изменений МПК.

Приведенные выше данные литературы, а также результаты наших исследований подтверждают актуальность проблемы остеопенического синдрома при остеоартроз. Сочетанное развитие остеопороза и остеоартроза существенно ухудшает качество жизни, и, вероятно, продолжительность жизни больных, особенно пожилого и старческого возраста.

Подчеркнем важность проведения денситометрического и биохимического мониторинга состояния костной кани для оценки динамики, а также эффективности применяемых препаратов, в первую очередь НПВП.

[27], [28],