Медицинский эксперт статьи
Новые публикации
Спинальная мышечная атрофия
Последняя редакция: 07.06.2024
Весь контент Web2Health проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Спинальная мышечная атрофия – это не одна нозологическая единица, а целая группа клинически и генетически гетерогенных наследственных патологий, спровоцированных нарастающими процессами дегенерации мотонейронов передних спинномозговых рогов. Термин охватывает разные варианты генетически обусловленного периферического пареза и атрофии мускулатуры, происходящих в результате дегенерации спинномозговых моторных нейронов и/или ствола головного мозга. Наиболее частая причина проблемы заключается в аутосомно-рецессивной мутации на длинном q-плече пятой хромосомы. Лечение неспецифическое, направлено на улучшение трофики нервной ткани и оказание паллиативной поддержки с целью улучшения качества жизни. [1]
Эпидемиология
Спинальная атрофия мышц встречается в одном случае на 6-10 тысяч новорожденных детей (по данным Американского Журнала Медицинской Генетики за 2002 г.).
Распространенность носительства делеции седьмого экзона гена SMN составляет 1:50 человек.
Бульбо-спинальная мышечная атрофия (синдром Кеннеди) встречается у одного ребенка из 50 тысяч и является наиболее частым взрослым типом спинальной амиотрофии.
Отмечается, что половина детей с данным заболеванием не преодолевает двухлетнего периода выживаемости.
Патология наследуется по аутосомно-рецессивному принципу. Чаще всего каждый из родителей больного ребенка является носителем одной копии мутировавшего гена. Так как мутацию компенсирует присутствие второй «нормальной» генной копии, у родителей отсутствуют проявления спинальной атрофии мускулатуры. При патологии второго типа обычно не наследуется дополнительной копии от родителя. Проблема возникает из-за случайного сбоя в ходе формирования половых клеток, либо непосредственно в момент оплодотворения. При спинальной атрофии мышц первого типа спонтанное развитие заболевания происходит лишь в 2% случаев (в данной ситуации носителем выступает только один из родителей). [2]
Причины спинальной мышечной атрофии
Основная причина появления спинальной атрофии мышц заключается в мутации гена, несущего ответственность за продукцию белка SMN, локализованного на хромосоме 5q. Такое нарушение в дальнейшем вызывает постепенную гибель моторных нервных клеток передних рогов спинного мозга и мозгового ствола. В результате этих процессов падает тонус мускулатуры, развивается атрофия дыхательных, глотательных, лицевых и скелетных мышц. Преимущественный тип наследования детских форм спинальной мышечной атрофии – аутосомно-рецессивный, что предполагает одновременное носительство дефектных генов обоими родителями. Что касается IV типа патологии (взрослой формы), то здесь имеется сцепка с Х-хромосомой, поэтому болеют только представители мужского пола.
Развитие спинальной атрофии мышц базируется на нарастающих процессах дегенерации и гибели моторных нейронов спинномозговых передних рогов, повреждении ядер мозгового ствола. Патологические изменения наиболее интенсивны в зонах шейного и поясничного утолщения. Клеточная численность понижается до минимума, происходит замещение соединительной тканью, что обусловлено сбоем программы гибели клеток – так называемого апоптоза. Изменение затрагивает структуры моторных ядер черепных нервов, передние корешки, двигательные нервы. Отмечается клиника неврогенно-пучковой атрофии. При продолжительном течении заболевания на поздней стадии происходит разрастание соединительной ткани.
Появление соответствующей клинической картины связано с недостачей протеина SMN, оказывающего влияние на успешность функции моторных нервных клеток передних спинномозговых рогов. Белковый дефицит, как одно из звеньев развития спинальной мышечной атрофии, был обнаружен в конце XX века. На фоне поражения мотонейронов нарушается иннервация скелетных мышц (преимущественно проксимальных отделов). [3]
Факторы риска
Разнообразие клинических форм спинальной мышечной атрофии 5q объясняется присутствием тех или иных модифицирующих факторов, которые можно разделить на две категории: влияющие и не влияющие на показатель протеина SMN.
- В настоящее время базовым фактором развития спинальной атрофии мышц считают ген SMN2: чем больше его копий, тем меньшая интенсивность симптоматики заболевания. Вторым фактором, который связан непосредственно с центромерной копией SMN-гена, является 1-нуклеотидная замена c.859G>C в экзоне 7 гена SMN2, приводящая к формированию нового энхансер-связующего сайта сплайсинга: итогом становится включение в транскрипт с гена SMN2 экзона 7. Такая вариация сопряжена с повышением в крови уровня полноразмерного протеина SMN у больных спинальной амиотрофией второго или третьего типа.
Прочие факторы, оказывающие влияние на количество SMN:
- Сплайсинг-регуляторные факторы (Tra2β – вызывает экзон-скиппинг 7 экзона, SF2/ASF – повышает включение 7 экзона, hnRNPA1 – подавляет включение 7 экзона гена SMN2).
- Факторы-регуляторы транскрипции (CREB1 – повышает транскрипцию SMN, STAT3 – благоприятствует росту аксонов, IRF1 – повышает количество SMN, PRL – повышает продолжительность жизни на тяжелых стадиях).
- Факторы-стабилизаторы мРНК (U1A –снижает показатель SMN, HuR/p38).
- Факторы, оказывающие влияние на посттрансляторную модификацию (РКА – подавляет деградацию SMN, GSK3 – повышает выживаемость).
- Экзогенные факторы (голод, гипоксия, оксидативный стресс).
Воздействие указанных факторов определялось преимущественно in vitro.
- Факторы, которые не ассоциируются с геном SMN – в частности, белки, оптимизирующие эндоцитоз в синапсах (пластин 3, коронин, нейрокальцин дельта, кальций-невриноподобный белок).
Дополнительное внимание уделяется метилированию ДНК – самой стабильной модификации, которая влияет на характер генной экспрессии. Обнаружена взаимосвязь метилирования группы генов, которые, возможно, вовлекаются в патогенетические процессы, с тяжестью течения спинальной атрофии мускулатуры. [4]
Патогенез
Спинальная атрофия мышц представляет собой генетическую патологию, для которой присущи любые из типов наследования – как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный. Чаще всего речь идет о ранней детской аутосомно-рецессивной патологии. Ответственность за формирование подобной спинальной амиотрофии несет ген SMN, локализованный в локусе 5q13. В процессе делеции экзона 7 в гене SMN возникает патология, с возможным вовлечением рядом расположенных генов p44 и NAIP.
Геном SNM кодируется белок, включающий в себя 294 аминокислоты и обладающий ММ ~ 38 кДа. Белок обладает следующими функциями:
- входит в состав РНК-протеинового комплекса;
- принимает участие в образовании участка сплайсеосомы, катализирующей пре-РНК-сплайсинг;
- участвует в процессах контроля выработки белков и белковых изоформ;
- обеспечивает аксональный транспорт мРНК;
- благоприятствует росту нервных клеток и обеспечивает нейромышечную связь.
Известны пара типов генов SMN:
- теломерный SMNt (SMN1);
- центромерный SMNc (SMN2).
Подавляющая часть случаев спинальной атрофии мускулатуры обусловлена изменениями в гене SMN1.
Спинальная мышечная атрофия Кеннеди имеет связь с локусом Xq12, содержащим ген NR3C3, который кодирует белок андрогенного рецептора. Обладает Х-сцепленным вариантом наследования. При повышении количества ЦАГ-повторений в одном генном экзоне происходит развитие патологии.
Угнетение выработки белка SNM сопровождается следующими изменениями:
- из-за нарушенной координации аксонов происходит их избыточное разветвление;
- замедляется рост аксонов, уменьшается их размер;
- происходит неправильная кластеризация кальциевых каналов в конусе роста;
- формируются неправильные пресимпатические терминалы аксонов моторных нервных клеток.
Спинной мозг начинает активно утрачивать моторные нейроны в передних рогах, что обусловливает развитие атрофий проксимальной мускулатуры конечностей. [5]
Симптомы спинальной мышечной атрофии
Симптоматика спинальной мышечной атрофии Верднига-Гоффмана чаще всего дебютирует еще в период новорожденности и до полугода, проявляясь синдромом «вялого» ребенка. Обращает на себя внимание колоколовидная грудная клетка, интенсивная гипотония, отсутствие рефлексов, мышечными подергиваниями языка и нарушением дыхания. Больные младенцы чаще гибнут, не достигая двухлетнего возраста: летальный исход обусловлен нарастающей дыхательной недостаточностью на фоне присоединения инфекционных процессов.
Промежуточная форма спинальной мышечной атрофии второго типа обнаруживается с полугодовалого возраста. Кроме синдрома «вялого» ребенка, отмечается пониженное артериальное давление, отсутствие рефлексов, нарушения дыхания и подергивания языка. Даже если дети могут сидеть, отмечается развитие множественных контрактур крупных сочленений.
Спинальная мышечная атрофия Кугельберга-Веландер тоже стартует с раннего детского возраста, при этом дети способны передвигаться самостоятельно. Отмечается ослабление подвздошной, четырехглавой и аддукторной мускулатуры, пониженное артериальное давление, снижение рефлексов и подергивание языка. Многие больные с годами теряют возможность двигаться (ходить) самостоятельно.
Спинальная мышечная атрофия четвертого типа стартует в старшем возрасте. Отличается медленным прогрессированием и относительно доброкачественным прогнозом. [6]
Атрофия Кеннеди проявляет себя чаще всего в среднем возрасте (в целом может дебютировать у пациентов 15-60 лет). Симптоматика включает в себя мышечную болезненность и слабость, гинекомастию, ослабление дистальных отделов, вялость, подергивания и атрофию языка. Присутствуют признаки бульбарной дисфункции:
- трудности с глотанием;
- аспирация;
- ослабление жевательной мускулатуры;
- дизартрия;
- постуральная и моторная дрожь в руках.
Первые признаки андрогенного дефицита:
- гинекомастия (примерно у 60% больных), часто – асимметричная;
- ухудшение половой функции (олигоспермия, атрофия яичек, нарушение эректильной функции).
Первые признаки
Спинальная амиотрофия манифестирует слабостью мускулатуры и общим бессилием. Все виды чувствительности и интеллектуальные способности не страдают.
Основные показатели нервно-мышечной патологии:
- мускулатура «ленивая», ослабленная, отмечается вялость и дряблость мышц;
- мышечный тонус низкий, минимизированы или отсутствуют сухожильные рефлексы;
- в норме или отсутствуют подошвенные рефлексы;
- отмечаются короткие подергивания отдельных мышечных групп (можно увидеть под кожными покровами, на языке);
- имеются признаки мышечной атрофии.
Синдром Верднига-Гоффмана проявляется выраженной гипотонией мускулатуры, общей вялостью, невозможностью ребенка удерживать голову, переворачиваться и сидеть. При попытке поддержки малыша в области живота в подвешенном состоянии тело как бы «провисает». Кашлевой, глотательный и сосательный рефлекс неудовлетворительный, пища часто попадает в дыхательные пути, дыхание проблемное. Возможно искривление суставов, связанное с внутриутробной гипотонией. Анамнестическая информация, собранная во время беременности, часто указывает на низкую внутриутробную активность плода.
Основные признаки спинальной мышечной атрофии I типа:
- сильная заторможенность в моторном развитии;
- стремительное появление суставных контрактур и искривление грудной клетки;
- нарастающие респираторные и бульбарные расстройства, проблемы с проглатыванием (как пищи, так и слюны) и выведением мокроты;
- повышенные риски развития аспирационного воспаления;
- присоединение инфекции, прогрессирующая дыхательная недостаточность.
Спинальная мышечная атрофия II типа проявляется явным торможением двигательного развития. Хотя многие больные могут сидеть без посторонней помощи, а иногда – даже ползать и стоять, данные способности зачастую со временем теряются. Обращает на себя внимание дрожь в пальцах, искривления мышц и суставов (костей), дыхательные проблемы. Возможна икроножная псевдогипертрофия.
Основные признаки патологии II типа:
- отставание в развитии, в том числе остановка и обратное развитие уже приобретенных навыков и возможностей;
- нарастающая слабость межреберной мускулатуры;
- поверхностность диафрагмального дыхания, ослабленный кашлевой рефлекс, постепенное усугубление дыхательной недостаточности;
- искривление грудной клетки и позвоночного столба, контрактуры.
При синдроме Кугельберга-Веландера проявления более «мягкие», медленно прогрессирующие. Больной способен передвигаться, но возникают проблемы с пробежками или подъемом по ступенькам. Отсроченными симптомами часто становятся сложности с глотанием и пережевыванием.
Спинальная мышечная атрофия IV типа обнаруживает себя уже в старшем (взрослом) возрасте и отличается наиболее «мягким» и благоприятным течением. Основные признаки: постепенная утрата способности к передвижению. [7]
Формы
Спинальная атрофия мышц входит в группу наследственных патологий, для которых характерны дегенеративные изменения, гибель двигательных нервных клеток передних спинномозговых рогов и, зачастую, моторных ядер ствола мозга. Процесс может дать о себе знать в разные жизненные периоды, клиническая картина не всегда одинакова. Типы наследования и характер течения также могут отличаться.
Детская спинальная мышечная атрофия впервые была описана еще в конце XIX века. Примерно в середине XX столетия были выделены основные формы заболевания:
- врожденная (проявляет себя практически сразу после рождения младенца);
- ранняя детская форма (возникает на фоне предшествующего нормального развития малыша);
- поздняя детская форма (обнаруживает себя, начиная с 2-х лет и старше).
Некоторые специалисты объединяют вторую и третью формы в один детский тип спинальной амиотрофии.
Общепринято разделение патологии на детскую и взрослую. Спинально-мышечная атрофия у детей классифицируется на раннюю (с дебютом в первые несколько месяцев после появления ребенка на свет), позднюю и юношескую (подростковую, или ювенильную). Чаще всего речь идет о таких синдромах:
- атрофия Верднига-Гоффмана;
- форма Кугельберга-Веландера;
- хроническая инфантильная спинальная мышечная атрофия;
- синдром Виалетто-ван Лэре (бульбоспинальный тип с отсутствием слуха);
- синдром Фацио-Лонде.
Спинальная мышечная атрофия у взрослых дебютирует в возрасте старше 16 лет и примерно до 60 лет, отличаясь относительно доброкачественной клиникой и прогнозом. К патологиям взрослого возраста относят:
- бульбоспинальную атрофию Кеннеди;
- скапулоперонеальную атрофию;
- лице-лопаточно-плечевую и окуло-фарингеальную формы;
- дистальную спинальную атрофию;
- мономелическую спинальную атрофию.
Отдельно разделяют изолированную и сочетанную спинальную атрофию. Для изолированной патологии характерно преобладание поражения спинальных двигательных нейронов (что зачастую становится единственным признаком проблемы). Сочетанная патология встречается редко и представляет собой комплекс неврологических и соматических нарушений. Имеются описания случаев сочетанного синдрома с врожденными коронарными пороками, отсутствием слуховой функции, олигофренией, церебеллярной гипоплазией.
Спинальная мышечная атрофия в пожилом возрасте чаще всего бывает представлена бульбоспинальной амиотрофией Кеннеди. Данная патология наследуется рецессивно сцеплено с Х-хромосомой. Течение заболевания медленное, относительно доброкачественное. Начинается с атрофии проксимальной мускулатуры нижних конечностей. Возможна дрожь рук, головы. Одновременно обнаруживаются и эндокринные проблемы: атрофия яичек, гинекомастия, сахарный диабет. Несмотря на это, у взрослых патология протекает в более легкой форме, чем у детей.
|
Вариант спинальной мышечной атрофии |
Дебют патологии |
Обнаруживаемая проблема |
Возраст летального исхода |
Характерная симптоматика |
|
Спинальная мышечная атрофия 1 типа (другое название спинальная мышечная атрофия Вердинга-Гоффмана) |
С момента рождения до полугода |
Ребенок не может сидеть |
До двух лет |
Сильная слабость мышц, гипотония, проблемы с удержанием головы, ослабленный крик и кашель, глотательные и слюновыделительные проблемы, развитие дыхательной недостаточности и аспирационного воспаления легких |
|
Спинальная мышечная атрофия 2 типа |
От полугода до полутора лет |
Ребенок не может стоять |
Больше двух лет |
Отставание в двигательном развитии, дефицит массы тела, кашлевая слабость, дрожь в руках, искривление позвоночника, контрактуры |
|
Спинальная мышечная атрофия 3 типа (другое название спинальная мышечная атрофия Кугельберга-Веландер) |
После полутора лет |
Вначале может стоять и ходить, но в определенном возрасте эта способность может потеряться |
В зрелом возрасте |
Ослабленная мускулатура, контрактуры, суставная гипермобильность |
|
Спинальная мышечная атрофия 4 типа |
Подростковый или взрослый возраст |
Вначале может стоять и ходить, но в определенном возрасте эта способность может потеряться |
В зрелом возрасте |
Нарастающая проксимальная слабость мускулатуры, понижение сухожильных рефлексов, подергивания мышц (фасцикуляции) |
О дистальной спинальной атрофии говорят в случае поражения моторных нервных клеток спинного мозга, которые иннервируют нижнюю часть тела. Характерными признаками такой патологии выступают:
- атрофия бедренных мышц;
- слабость в области колен, разгибателей стоп, приводящей мускулатуры бедра.
Нет изменений в работе сухожильных рефлексов.
Дистальная спинальная мышечная атрофия представлена двумя аллельными вариациями с перекрывающимся фенотипом:
- скапуло-перинеальная спинальная мышечная атрофия;
- наследственная двигательно-сенсорная нейропатия Шарко-Мари-Тута 2С типа.
Проксимальная спинальная мышечная атрофия 5q характеризуется нарастающей симптоматикой вялого паралича и атрофии мускулатуры, что обусловливается дегенеративными изменениями альфа-двигательных нейронов передних спинномозговых рогов. Врожденное заболевание с послеродовой асфиксией – это наиболее тяжелая форма: с момента появления малыша на свет двигательная активность практически отсутствует, имеются контрактуры, глотательные и дыхательные проблемы. В большинстве случаев такой ребенок гибнет. [8]
Осложнения и последствия
Дальнейшее прогрессирование спинальной амиотрофии приводит к слабости и уменьшению мышечной массы конечностей (особенно ног). Малыш изначально не имеет или постепенно утрачивает приобретенные навыки – то есть, теряет способность ходить, сидеть без поддержки. Снижается двигательная активность верхних конечностей, сочленения становятся тугоподвижными, со временем присоединяются контрактуры, искривляется позвоночный столб.
Для максимально долгого сохранения двигательных возможностей и предупреждения развития осложнений рекомендуется:
- практиковать правильное положение тела (позиция антигравитации), как в постели, так и при сидении, ходьбе и т. д.;
- регулярно заниматься лечебной физкультурой, выполнять упражнения на растяжку, массаж, физиотерапию, вне зависимости от типа спинальной мышечной атрофии;
- применять специальные кровати, кресла (коляски), матрасы и подушки;
- подобрать и использовать поддерживающие ортезы, корсеты;
- практиковать гидротерапию и кинезиотерапию, что благоприятно отражается на состоянии дыхательного, опорно-двигательного и пищеварительного аппарата, нервной и сердечно-сосудистой системы;
- регулярно проводить диагностические контрольные мероприятия, в том числе клинические анализы, рентгенографию позвоночника и таза;
- систематически консультироваться с физиотерапевтом и ортопедом, имеющим опыт работы с подобными больными;
- в зависимости от динамики, корректировать корсеты, ортезы, ортопедические приспособления, коляски и пр.
Лица, ухаживающие за больным спинальной мышечной атрофией, должны быть ознакомлены:
- с основами безопасного поведения, физиотерапии, массажа, лечебной физкультуры;
- с правилами подержания самостоятельной активности больного, использования ортопедических приспособлений;
- с правилами по уходу, гигиене.
Спинальная амиотрофия часто осложняется нарушениями пережевывания, глотания и проведения пищи, что угрожает аспирацией и развитием аспирационного воспаления легких или обструкции респираторного пути, что наиболее характерно для патологии первого типа. О проблемах с проглатыванием говорят такие симптомы, как значительное и постоянное удлинение периода приема пищи, нежелание больного употреблять еду, выпадение пищи изо рта, регулярное поперхивание, усугубляющийся дефицит массы тела.
Расстройства пищеварительной моторики обнаруживают себя запорами, слабой перистальтикой, длительным пребыванием пищи в желудке (желудочный застой), развитием гастроэзофагеального рефлюкса. С целью предупреждения таких осложнений необходимо:
- контролировать правильное положение пациента во время приема пищи;
- при необходимости применять гастральный зонд или гастростому для обеспечения попадания в организм необходимого объема жидкости и питательных компонентов и уменьшения риска аспирации;
- придерживаться правил приготовления еды и напитков, следить за их консистенцией, за частотой приема пищи;
- в зависимости от назначений врача, применять медикаменты, массаж, физиотерапию и т. д.
Одно из наиболее серьезных осложнений при спинальной амиотрофии – это нарушение работы дыхательной системы, связанное со слабостью дыхательных мышц. Респираторные расстройства могут стать причиной летального исхода, как у младенцев при патологии первого типа, так и у подростков и взрослых пациентов при заболеваниях второго или третьего типа. Ключевые проблемы заключаются в следующем:
- нарушается кашлевой рефлекс, появляются проблемы с выведением мокроты из дыхательного пути;
- нарастает дефицит объема поступающего в легкие воздуха, нарушается выведение углекислоты из легких;
- искривляется грудная клетка, сдавливаются и деформируются легкие;
- присоединяются инфекционные процессы в виде бронхопневмоний.
Для предупреждения таких осложнений больным часто рекомендуют выполнение дыхательных упражнений с использованием мешка Амбу. [9]
Диагностика спинальной мышечной атрофии
У пациентов с предполагаемой спинальной амиотрофией диагностическое значение имеют такие исследования:
- биохимия крови;
- генный ДНК-анализ;
- электронейромиография.
Среди дополнительных методов возможно назначение биопсии мышечных волокон, УЗИ и резонансной томографии мускулатуры и головного мозга.
Анализы крови могут указывать на физиологически нормальный показатель креатинфосфокиназы, однако в некоторых случаях он может быть повышен примерно до 2,5 раз.
В ходе выполнения электронейромиограммы определяются изменения, обусловленные потерей двигательных спинномозговых нейронов. Это обнаруживается понижением амплитуды интерференционной кривой, возникновением спонтанно активных потенциалов, которыми выступают фибрилляции и фасцикуляции, составляющиеся в специфический «частокольный ритм». Скорость прохождения импульсного сигнала по периферическим моторным волокнам бывает нормальной или пониженной из-за вторичных расстройств денервации. [10]
Инструментальная диагностика часто представлена также УЗИ или МРТ мускулатуры, позволяющими обнаружить замещение мышц жировой тканью. В ходе МРТ выявляется типичная модель патологического процесса, присущая исключительно спинальной мышечной атрофии. Однако это возможно лишь на поздних этапах поражения.
В ходе морфологического анализа мышечного биоптата у пациентов определяется неспецифическая картина в виде явлений пучковой атрофии и группирования волокон мускулатуры. Подавляющее количество пораженных волокон мускулатуры принадлежат к 1 типу, иммуногистологические и химические характеристики в пределах нормы. Ультраструктурная картина неспецифична.
Наиболее значимой диагностической процедурой при подозрении спинальной атрофии мускулатуры считается тестирование, в ходе которого можно определить генную мутацию SMN. Путем непосредственного ДНК-анализа удается выявить присутствие или отсутствие седьмого и восьмого экзонов генов SMNc и SMNt. Наиболее информативный метод – это количественный анализ, который позволяет определить численность генных копий и выяснить форму спинальной мышечной атрофии. Количественный метод важен и при оценке статуса пациента. Это необходимая мера, проводимая с целью дальнейших медицинских и генетических семейных консультаций.
Дополнительные диагностические исследования проводятся только после того, как будет получен отрицательный результат делеции гена SMN. Если требуется выявление точечных мутаций, то возможно использование непосредственного автоматического секвенирования гена SMNt. [11]
Дифференциальная диагностика
Дифференциальный диагноз проводят с патологическими процессами, обнаруживающими симптомокомплекс «вялого пациента», с врожденными дистрофиями мускулатуры, структурной или митохондриальной миопатией. В частности, следует исключить наличие таких патологий:
- заболевания двигательных нейронов;
- первичный боковой миосклероз;
- дистрофия мускулатуры;
- врожденные миопатии;
- заболевания, связанные с накоплениями гликогена;
- полиомиелит;
- аутоиммунная миастения гравис.
Диагностический алгоритм складывается в зависимости от особенностей симптоматики у конкретного ребенка. Так, применяют специальную классификацию пациентов, в зависимости от функционального статуса (Европротокол TREAT-NMD):
- Неспособные сидеть без посторонней поддержки (лежачие).
- Способные сидеть, но неспособные ходить (сидячие).
- Способные передвигаться самостоятельно (ходячие пациенты).
Пациентам первой группы рекомендуется проводить следующий диагностический алгоритм:
- физикальное обследование (выявление искривлений грудной клетки, оценка респираторной и кашлевой функции, а также состояния кожных покровов);
- кардиологическое и респираторное наблюдение, полисомнография, определение симптомов дефицита легочной вентиляции;
- пульсовая оксиметрия для определения степени оксигенации;
- оценка частоты инфекционно-воспалительных патологий и курсов антибиотиков на протяжении крайнего полугодичного периода;
- рентген груди с повторными исследованиями динамики;
- оценка глотательной функции.
Для пациентов второй группы действует следующий алгоритм:
- физикальное исследование;
- кардиологическое и респираторное наблюдение, полисомнография для обнаружения дефицита легочной вентиляции;
- пульсоксиметрия;
- оценка частоты инфекционно-воспалительных процессов и курсов антибиотиков на протяжении крайнего полугодового периода;
- осмотр позвоночного столба, рентген позвоночника, оценка степени его искривления.
Пациентам третьей группы показаны такие исследования:
- физикальный осмотр;
- тестирование респираторной функции (включает в себя спирометрию, вычисление легочного объема, оценку функции дыхательной мускулатуры);
- выяснение частоты инфекционно-воспалительных патологий и курсов антибиотиков на протяжении крайнего годового периода.
Практика дифференциальной диагностики может осложняться сходством генов SMN1 и SMN2. Чтобы избежать ошибок, рекомендовано применять метод MLPA, который позволяет выявлять число копий 7 экзона в гене SMN1.
В большинстве случаев спинальных мышечных атрофий происходит гомозиготная делеция экзона 7 и/или 8 в гене SMN1. Но «виновниками» могут стать и другие гены (ATP7A, DCTN1, UBA1, BSCL2, EXOSC3, GARS и пр.), на что нужно обращать внимание, если тест SMN1 отрицательный.
Биоматериалом для исследования может служить периферическая кровь или кровь плода, карты сухих кровяных пятен. Диагностика обязательна:
- при наличии отягощенного анамнеза по спинальной мышечной атрофии;
- при обнаружении подозрительной симптоматики, вне зависимости от наследственного анамнеза.
Кроме этого, исследования рекомендованы и для всех пар, которые ответственно подходят к планированию беременности.
К кому обратиться?
Лечение спинальной мышечной атрофии
Больным спинальной атрофией мускулатуры необходимо комплексное лечение, включающее в себя:
- уход, помощь, поддержку;
- диетическое питание;
- медикаментозную терапию;
- немедикаментозные восстановительные мероприятия, в том числе кинезиотерапию, физиотерапию.
Стандартно используют терапевтическую схему, предусматривающую полимодальное воздействие на все системы организма, а не только на костно-мышечный аппарат.
К сожалению, радикально излечить спинальную атрофию мышц невозможно. Но зачастую удается улучшить качество жизни пациента путем грамотного применения аминокислот и поливитаминных комплексов, нейротрофических средств, блокаторов кальциевых каналов, вазодилататоров, кардиотрофических и цитостатических препаратов, ингибиторов протеаз, стероидных препаратов, антиоксидантов, иммуноглобулинов и иммуносупрессантов, и пр. Экспериментально доказано, что лечение стволовыми клетками, нейропротективными соединениями и молекулами, усиливающими мускулатуру, способно привести к непредсказуемым системным нарушениям. Вместе с тем, положительная динамика после применения подобного лечения на данный момент не доказана.
Поскольку проблема обусловливается дефицитом нормального SMN-белка, улучшить состояние пациентов удается путем повышения уровней протеина SMN на 25% и больше. Именно поэтому активно исследуются препараты, способные активизировать выработку данного белка – в частности, речь идет о Габапентине, Рилузоле, Гидроксиуреа, Альбутероле, препаратах вальпроевой кислоты и фенилбутирата натрия.
Современная медицина предлагает также хирургическое лечение при спинальной атрофии мускулатуры. Оно заключается в оперативном выравнивании позвоночного столба – коррекции нейромышечного искривления. Хирурги выполняют многоуровневую фиксацию позвоночника, используя специальные конструкции. В качестве точек опоры применяют крестец, таз и позвонки верхне-грудного или других отделов. Операция помогает выровнять позвоночный столб, равномерно распределить нагрузку на него, устранить дискомфорт при перемене положения тела, избежать неблагоприятного влияния на внутренние органы (в том числе легкие). [12]
Лекарства
В настоящее время отсутствует этиологическое лечение при спинальной атрофии мускулатуры: научная медицина продолжает работать над этой задачей. Ранее ученым уже удалось выделить лекарственные средства, которые могут усиливать выработку мРНК с гена SMN2. Но масштабные международные клинические испытания с привлечением людей, больных спинальной мышечной атрофией, до сих пор не проводились.
Большая часть препаратов, входящих в стандартную схему лечения, имеет общий принцип действия с относительно невысоким доказательным уровнем эффективности.
|
L-Карнитин |
|
Вещество-аминокислота природного происхождения, «родственник» витаминов B-группы. Вырабатывается в организме, присутствует в печени и поперечнополосатой мускулатуре, принадлежит к ряду витаминоподобных веществ. Принимает участие в обменных процессах, поддерживает активность КоА, применяется для нормализации обмена веществ. Обладает анаболической, антитиреоидной, противогипоксической способностью, стимулирует липидный обмен и восстановление тканей, оптимизирует аппетит. L-Карнитин назначают в количестве около 1 тыс. мг в сутки. Курс лечения может продолжаться до 2-х месяцев. |
|
Коэнзим Q10 (Убихинон) |
|
Коферментная бензохиноновая группа, которая содержит ряд изопрениловых групп. Речь идет о жирорастворимых коферментах, в основном присутствующих в митохондриях эукариотических клеточных структур. Убихинон включается в цепь транспортировки электронов, участвует в окислительном фосфорилировании. Наибольшее присутствие вещества обнаруживается в энергетически насыщенных органах – в частности, в печени и сердце. Помимо прочего, коэнзим Q10 обладает антиоксидантными свойствами, может восстанавливать антиоксидантную способность альфа-токоферола. Обычно назначают от 30 до 90 мг препарата в сутки, двухмесячным курсом. |
|
Церебролизин |
|
Ноотропный препарат с нейротрофическим свойством. Часто применяется в лечебных схемах по поводу лечения неврологических патологий, в том числе сосудистых деменций, инсультов. В состав активной фракции входят пептиды с предельной молекулярной массой 10 тыс. дальтон. Препарат назначают в виде в/м введений по 1-2 мл. Курс лечения состоит из 10-15 инъекций. |
|
Актовегин |
|
Состав препарата представлен низкомолекулярными пептидами и аминокислотными производными. Актовегин является гемодериватом: его выделяют путем диализа с ультрафильтрацией. Благодаря применению препарата, повышается усвоение и употребление кислорода, ускоряется энергетический обмен. Средство используют в виде в/м введений по 1-2 мл, на курс требуется 10-15 инъекций. |
|
Солкосерил |
|
Речь идет о депротеинизированном гемодиализате, способном оптимизировать доклеточный перенос кислорода и глюкозы, усиливать выработку внутриклеточной АТФ, стимулировать восстановительные тканевые реакции , активизировать фибробластную пролиферацию и продукцию коллагена в сосудистых стенках. Курс лечения состоит из 10-15 в/м введений препарата (ежедневно по 1-2 мл). |
|
Нейромультивит (комплекс витаминов группы B) |
|
Поливитаминное средство, активно применяющееся при дефиците витаминов B-группы. Зачастую оно способно стать качественной заменой курсу инъекционных введений витаминных препаратов. Активизирует обменные процессы в головном мозге, способствует восстановлению тканей нервной системы, обладает обезболивающим действием. Нейромультивит принимают по 1-2 таблетки ежедневно, курсом 4 или 8 недель. |
|
Витамин Е |
|
Известный антиоксидант, жирорастворимый витамин. Назначают курсами 1-2 месяца в количестве 10-20 МЕ ежедневно. |
|
Вальпроаты |
|
Обладают седативной и расслабляющей активностью, демонстрируют противосудорожную способность, увеличивают уровень ГАМК в ЦНС. Применяют только для лечения детей старше годовалого возраста, от 10 до 20 мг на кг в сутки. |
|
Сальбутамол |
|
Бронхорасширяющее средство, которое входит в группу селективных агонистов бета2-адренорецепторов. Регулярное использование препарата вызывает усиление выработки мРНК и протеина SMN, что положииельно отражается на клинической картине спинальной мышечной атрофии. Сальбутамол применяют осторожно, по 2-4 мг четыре раза в день (предельное количество – 32 мг в сутки). |
Одним из новейших лекарственных средств, используемых при спинальной атрофии мышц, является генотерапевтический препарат Золгенсма Zolgensma®, обеспечивающий активность и корректную функцию трансдуцированных двигательных нервных клеток. Средство назначают в сочетании с иммуномодулирующими препаратами по специальному протоколу и вводят однократно внутривенно, исходя из номинальной дозировки 1,1 ͯ 1014 вг/кг (общий объем введения определяют, в зависимости от веса больного).
Прежде чем приступать к лечению Золгенсма, обязательно определяют уровень антител к AAV9 с применением валидированного диагностического метода, оценивают печеночную функцию (АЛТ, АСТ, общий билирубин), выполняют общеклиническое исследование крови и тест на тропонин I, определяют уровень креатинина. Если обнаруживаются острые и хронические активные инфекционные состояния, введение препарата откладывают до излечения или завершения фазы рецидива инфекционного процесса.
Наиболее частым побочным эффектом препарата считается печеночная недостаточность, которая способна привести к летальному исходу.
Другие одобренные лекарственные средства, которые может назначить врач при спинальной атрофии мышц:
- Спинраза – препарат нусинерсена натрия – антисмысловой олигонуклеотид, специально разработанный для лечения спинальной амиотрофии. Предназначается для интратекального введения путем люмбальной пункции. Рекомендуемая дозировка составляет 12 мг. Схема лечения определяется лечащим врачом.
- Рисдиплам – препарат, модифицирующий сплайсинг предшественника мРНК гена выживаемости моторных нервных клеток 2. Рисдиплам принимают внутрь, один раз в сутки. Дозировка определяется врачом индивидуально, с учетом возраста и веса больного. Противопоказано использование препарата у детей младше 2-х месяцев. Отмечается эмбриофетальная токсичность данного средства, поэтому репродуктивно-потенциальные пациенты должны принимать меры тщательной контрацепции, как во время, так и некоторый период после проведенного лечения.
Физиотерапевтическое лечение при спинально мышечной атрофии
Физиотерапия применяется, как одно из звеньев комплексной терапии и реабилитации больных спинальной мышечной атрофией. Основными моментами такого лечения становятся:
- использование разгрузки при помощи подвесных систем, активно-пассивные тренировки, применение метода чрескожной электростимуляции спинного мозга;
- дыхательная гимнастика и лечебная физкультура;
- получасовые сеансы вертикализации;
- процедуры транслингвальной электростимуляции (20-минутные, в сочетании с упражнениями для улучшения мелкой моторики);
- мануальные техники;
- парафиновые аппликации на разные группы сочленений;
- дарсонваль для повышения работоспособности мышц.
В основе метода дарсонвализации лежит воздействие на ткани при помощи переменного высокочастотного импульсного тока высокого напряжения и малой силы. После курса процедур отмечается повышение работоспособности мышц, усиление микроциркуляции, расширение артериол и капилляров, устранение ишемии, улучшение питания и снабжения мышц кислородом, что положительно сказывается на протекании восстановительных и атрофических процессов.
Одна из наиболее значимых проблем у пациентов со спинальной амиотрофией – это слабость дыхательных мышц, часто приводящая к дисфункции респираторного аппарата и гибели больного.
При спинальной амиотрофии недостаточно работоспособна вся скелетная мускулатура, в том числе и та, которая несет ответственность за дыхание. Слабость и постепенная атрофия мышц неблагоприятно сказывается на качестве респираторного акта, приводит к развитию осложнений и нарастающей дыхательной недостаточности. Поэтому необходимо принимать меры для укрепления мускулатуры, профилактики респираторных осложнений и инфекций дыхательных путей. Особую роль в этом играет гимнастика с помощью мешка Амбу, которая проводится в комплексе с ЛФК, упражнениями на растяжку, массажем. Применение мешка Амбу позволяет «расширить» объем грудной клетки и легких. Для детских занятий подходит мешок объемом не меньше полутора литров, снабженный клапаном для выхода чрезмерного давления (для недопущения баротравмы).
Упражнения выполняют не на полный желудок. Положение тела – сидячее, полусидячее, лежа на боку или спине (если отсутствуют проблемы с мокротой): оптимально выполнять процедуры каждый раз в разных положениях. Важно, чтобы спина больного была выпрямлена. При необходимости применяют корсет. Прежде чем приступать к процедуре, следует убедиться в том, что дыхательные пути свободны от мокротных выделений.
Массаж при спинальной мышечной атрофии
Массаж для лечения спинальной амиотрофии должен быть легким, мягким. В зонах мышечного сопротивления применяют общие воздействия, в том числе постукивание, а на участках сохраненной иннервации задействуют глубокое поглаживание (продольное, поперечное), разминание.
В целом, практикуют разные виды массажа, в зависимости от индивидуальных особенностей течения заболевания, от возраста больного. Это могут быть:
- разминания для стимуляции глубоко расположенной мускулатуры;
- растирания для оптимизации кровообращения и лимфообращения;
- точечное воздействие на триггерные точки;
- поколачивания для укрепления волокон.
Важно, чтобы воздействие распространялось на всю проблемную зону.
Противопоказания к массажам при спинальной мышечной атрофии:
- острые воспаления, повышенная температура тела;
- болезни крови, склонность к кровотечениям;
- гнойные процессы;
- инфекционные, грибковые дерматологические заболевания;
- сосудистые аневризмы, тромбангииты, эндартерииты, лимфадениты;
- доброкачественные и злокачественные новообразования.
Курс любого массажа для больного спинальной атрофией мышц назначается строго индивидуально. Неправильное проведение процедуры, излишне грубое и некорректное воздействие может нанести вред состоянию пациента.
Профилактика
В настоящее время активно проводят непосредственную и косвенную ДНК-диагностику и пренатальную ДНК-диагностику. Это в значительной степени понижает вероятность появления на свет больного малыша, что особенно актуально для пар, которые уже сталкивались с рождением детей, страдающих спинальной атрофией мускулатуры.
Профилактические мероприятия представляют собой важное медицинское направление, они подразделяются на первичные, вторичные и третичные меры.
Первичные мероприятия направляются на непосредственное предупреждение влияния неблагоприятного фактора и предотвращение развития заболевания. Такая профилактика заключается в коррекции питания и режима дня, ведении здорового образа жизни.
Вторичная профилактика заключается в устранении явных факторов риска и включает в себя раннюю диагностику патологий, установление наблюдения в динамике, направленное лечение.
Третичная профилактика проводится по отношению к больному человеку, который лишен определенных двигательных возможностей. В данной ситуации речь идет о медикаментозной, психологической, социально-трудовой реабилитации.
По информации, полученной от Всемирной Организации Здравоохранения, более 2% малышей в мире появляются на свет с теми или иными нарушениями развития. При этом 0,5-1% таких нарушений имеют генетическое происхождение. Профилактика подобных проблем сведена к медицинскому генетическому консультированию и качественной пренатальной диагностике, что позволяет минимизировать риски рождения младенца с генетической патологией.
Риски человека заболеть спинальной атрофией мышц или другим генетическим заболеванием зависят от того, какие гены были унаследованы им от матери и отца. Способом нацеленной профилактики можно назвать раннее определение наследственных факторов, расчет индивидуальных рисков генетически обусловленной патологии.
Дородовые диагностические мероприятия включают в себя непосредственные и опосредованные исследовательские методы. На начальном этапе выявляют женщин, требующих проведения непрямой пренатальной диагностики. К их числу можно отнести:
- беременных от 35 лет и старше;
- имевших ранее 2 и больше самопроизвольных прерываний беременностей;
- имеющих детей с генетическими дефектами развития;
- имеющих неблагоприятный наследственный анамнез;
- перенесших вирусные инфекции или облучения (в том числе на этапе планирования беременности).
В профилактическом плане применяют такие методики, как ультразвуковые исследования, гормональные анализы (биохимический скрининг). Иногда используют и инвазивные процедуры – например, хорионбиопсию, амниоцентез, плацентоцентез, кордоцентез. Достоверная информация о генетических рисках позволяет скорректировать образ жизни и беременность так, чтобы предотвратить появление на свет больного ребенка.
Вакцина от спинальной мышечной атрофии
Безусловно, все родители детей со спинальной амиотрофией хотели бы полностью вылечить их от заболевания. Однако нет такой вакцины, способной искоренить проблему. Хотя исследования по поводу оптимизации лечения проводятся постоянно.
В частности, в 2016 году американскими учеными был утвержден уникальный препарат Спинраза (нузинерсен), который впоследствии одобрили и для применения в европейских странах.
Специалисты исследуют проблему лечения спинальной атрофии мускулатуры в таких направлениях:
- исправление или замещение «неправильного» гена SMN1;
- потенцирование функции нормального гена SMN2;
- защита двигательных нервных клеток, пораженных вследствие недостатка белка SMN;
- защита мускулатуры от атрофических изменений для предупреждения или восстановления потерянной функции на фоне развития патологии.
Генная терапия предполагает воздействие на поврежденный ген при помощи вирусных векторов, проходящих через гематоэнцефалическую мембрану и достигающих соответствующей зоны в спинном мозге. Далее вирус «заражает» пораженную клетку здоровым ДНК-участком, как бы «ушивая» дефект гена. Таким образом, функция двигательных нервных клеток корректируется.
Еще одно направление – маломолекулярная терапия, суть которой заключается в усилении функции гена SMN2. Младенцы с диагностированной спинальной атрофией мышц обладают минимально одной копией гена SMN2. Данное направление стало активно исследоваться американскими учеными, и на данный момент клиническое испытание проходят сразу несколько медикаментов, нацеленных на усиление синтеза полноценного протеина с гена SMN2.
Другой путь возможного терапевтического воздействия – это изучение нейропротекции для уменьшения гибели двигательных нейронов, повышения их адаптационных способностей и улучшения функциональности.
Третье направление предполагает защиту мускулатуры от атрофических процессов. Поскольку недостаток белка SMN неблагоприятно отражается на работе двигательных нервных клеток и мышечной функции, целью такого лечения должна стать защита мускулатуры от атрофии, повышение мышечной массы и восстановление функции мышц. Данный вид терапии не сможет повлиять на генетический аппарат, но он может затормозить или даже заблокировать усугубление спинальной мышечной атрофии.
Скрининг спинальной мышечной атрофии
Скрининг новорожденных все чаще применяется в медицинской практике и зачастую играет решающую роль. Как можно более раннее обнаружение спинальной атрофии мышц позволяет значительно улучшить прогноз для больного ребенка. Скрининговая диагностика включает в себя следующие моменты, обозначенные в таблице:
|
Форма спинальной мышечной атрофии |
Симптоматика |
|
Спинальная мышечная атрофия I типа (ребенок не может сидеть, средняя продолжительность жизни – до 2-х лет) |
Проявляется с рождения и до полугодовалого возраста. Обнаруживается недостаточный тонус мускулатуры, крик слабый, нарастает мышечная слабость (в том числе жевательных и глотательных мышц). Имеются проблемы с удержанием головы, в лежачем положении малыш принимает позу «лягушки». |
|
Спинальная мышечная атрофия II типа (ребенок способен сидеть, средняя продолжительность жизни обычно превышает 2 года, а более половины больных доживают до 20-25 лет) |
Дебютирует, начиная с 7 месяцев и до полутора лет. Иногда обращают на себя внимание глотательные, респираторные и кашлевые проблемы. Среди постоянных признаков: спазмы мускулатуры, ограниченная суставная мобильность, искривление позвоночного столба, сниженное артериальное давление и слабость мышц. |
|
Спинальная мышечная атрофия III типа (ребенок может сидеть и передвигаться, но указанные способности постепенно утрачиваются, средняя продолжительность жизни обычная) |
Дебютирует в возрасте от полутора лет. Отмечается искривление позвоночного столба и грудной клетки, мышечная атрофия таза и проксимальных отделов ног, повышенная суставная мобильность. Глотание затруднено. |
|
Спинальная мышечная атрофия IV типа |
Относится к взрослой форме. Симптоматика имеет много общего с таковой при спинальной мышечной атрофии III типа. Слабость нарастает постепенно, появляется дрожь и фасцикуляции мускулатуры с дебютом в 16-25 лет. |
Прогноз
При синдроме Верднига-Гоффмана средняя продолжительность жизни составляет 1,5-2 года. Летальный исход в большинстве случаев обусловливается нарастающей респираторной недостаточностью и развитием воспалительного процесса в легких. При своевременной дыхательной поддержке в виде искусственной вентиляции легких удается несколько увеличить продолжительность жизни малыша. Существует особенная необходимость в постоянной паллиативной помощи, которая также требуется и при спинальной амиотрофии II типа. Патологии третьего и четвертого типов отличаются более благоприятным прогнозом.
Любой тип спинальной атрофии мышц – это серьезное заболевание. Все члены семьи больного требуют постоянной психологической, информационной и социальной поддержки. Пациенту важно обеспечить адекватную диагностику и профессиональную поддержку специалистов, таких как педиатр, невропатолог, пульмонолог, кардиолог, ортопед, физиотерапевт и т. д. Несмотря на отсутствие специфической терапии заболевания, проводится симптоматическое лечение, назначается специальное питание (как парентеральное, так и энтеральное), различные реабилитационные мероприятия, способствующие замедлению прогрессирования патологии и предупреждающие появление осложнений.
Многим больным оформляется инвалидность, составляется индивидуальная схема реабилитации.
Естественно протекающая спинальная мышечная атрофия без применения специального оборудования для поддержки дыхания и кормления примерно в половине случаев завершается гибелью больного ребенка еще до достижения им двухлетнего возраста (преимущественно речь идет о заболевании I типа).