Синдромы хромосомных поломок

Иммунодефицит и хромосомная нестабильность являются маркерами атаксии-телеангиэктазии (А-Т) и синдрома хромосомных поломок Ниймеген - Nijmegen breakage syndrome (NBS), которые вместе с синдромом Блума, пигментной ксеродермой входит в группу синдромов с хромосомной нестабильностью. Генами, мутации которых вызывают развитие А-Т и NBS являются ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) и NBSl соответственно. ATM кодирует синтез одноименной киназы, а NBSl - нибрина. Оба белка участвуют в репарации двух-цепочечных разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла. Клетки пациентов с А-Т и NBS имеют сходный фенотип и характеризуются повышенной чувствительностью к радиации, дефектами клеточного цикла, клинические же проявления и иммунологические нарушения имеют существенные различия, хотя при обоих заболеваниях отмечается повышенная частота развития злокачественных опухолей и спонтанная хромосомная нестабильность и хромосомные поломки, вовлекающие преимущественно 7 и 14 хромосомы.

Известно, что клеточный цикл делится на 4 фазы: митоз (М) и синтез ДНК (S), разделенные двумя перерывами G1 и G2. Последовательность клеточного цикла выглядит следующим образом G1-S-G2-M. После воздействия ионизирующего излучения происходят двунитевые разрывы ДНК. Если происходит репарация ДНК, то клеточный цикл восстанавливается, если нет - происходит гибель клетки путем апоптоэа или развивается мутантный клон. В норме клеточный цикл при воздействии радиации может быть блокирован в двух критических точках-перехода из G1 в S и/или из G2 в М фазу. При А-Т и NBS нарушен контроль клеточного цикла в критических точках. Белок ATM играет критическую роль в активации путей регуляции клеточного цикла реализующихся как в G1 - так и в G2-фaзy. Ген NBS1 кодирует белок нибрин, который также как и ATM участвует в регуляции клеточного цикла.

В норме двунитевые разрывы ДНК происходят в процессе V(D)J рекомбинации генов иммуноглобулинов и Т-клеточного рецептора, во время кроссинговера, при мейозе. Процессы, напоминающие рекомбинацию генов иммуноглобулинов происходят при созревании нейронов головного мозга. Очевидно, что именно с дефектами репарации ДНК в этих случаях связаны многие клинические и иммунологические проявления у больных с NBS и А-Т, такие, как нарушения со стороны синтеза иммуноглобулинов, функции половых органов и нервной системы.

Крайне редко выявляется сочетание классического фенотипа А-Т с микроцефалией и мутациями ATM, и этот синдром назван «AT-Fresno». По сути, АТ-Fresno это фенотип, отражающий связь А-Т с синдромом Ниймеген.