Дефекты адгезии лейкоцитов

Адгезия между лейкоцитами и эндотелием, другими лейкоцитами и бактериями необходима для выполнения основных фагоцитарных функций - перемещения в очаг инфекции, коммуникации между клетками, формирования реакции воспаления. К основным молекулам адгезии относятся селектины и интегрины. Дефекты самих молекул адгезии или белков, участвующих в передаче сигнала от молекул адгезии ведут к выраженным дефектам протиинфекционного ответа фагоцитов. За последние годы было описано несколько подобных дефектов, однако первым среди описанных в этой группе и наиболее типичным по своим клиническим проявлениям является дефект адгезии лейкоцитов I.

Патогенез дефектов адгезии лейкоцитов

LAD I является аутосомно-рецессивным заболеванием, вызванным мутацией гена общей цепи семейства beta-2-интегринов - CD18. Ген носит название ITGB2 и расположен на длинном плече 21 хромосомы, Интегрины являются трансмембранными белками, присутствующими на поверхности всех лейкоцитов. Они необходимы для плотной адгезии лейкоцитов {в первую очередь, нейтрофилов) к эндотелию и их дальнейшей трансэндотелиальной миграции в очаг инфекции. Дефект beta-цепи интегринов CD18 ведет к отсутствию экспрессии всего рецептора, следствием чего является неадекватная миграция нейтрофилов.

Симптомы дефектов адгезии лейкоцитов

К настоящему времени описано более 600 случаев заболевания. Инфекции в основном поражают кожу и слизистые. У больных отмечаются параректальные абсцессы, пиодермии, отиты, язвенные стоматиты, гингивиты, парадонтиты, ведущие к выпадению зубов. Также больные страдают инфекциями дыхательных путей, асептическим менингитом, сепсисом. Первым проявлением заболевания часто является позднее отпадение пуповинного остатка (более 21 дня) и омфалит. Поверхностные инфекции часто ведут к некрозу, при этом характерным признаком заболевания является отсутствие формирования гноя при выраженном нейтрофилезе в периферической крови. Нередко формируются хронические, длительно не заживающие язвенные очаги. Основными возбудителями являются S. aureus и грамотрицательные бактерии. У некоторых больных отмечаются тяжелые грибковые поражения. Частота вирусных инфекций не увеличена.

Выраженность клинических проявлений значительно меньше у больных с некоторыми миссенc-мутациями, при которых отмечается небольшая экспрессия CD18 (2,5-10%). Эти больные, как правило, бывают диагностированы позже и могут не страдать жизнеугрожающими инфекциями. Тем не менее, даже в легких случаях отмечается лейкоцитоз, плохое заживление ран и тяжелый парадонтоз.

У носителей мутации отмечается 50% экспрессия CD18, которая не проявляется клинически.

Диагностика дефектов адгезии лейкоцитов

Патогномоничным признаком заболевания является лейкоцитоз (15 - 160 х 10⁹/л) при 50-90% нейтрофилов. При проведении функциональных тестов выявляются нарушения миграции нейтрофилов (кожное окно}, адгезии гранулоцитов к пластику, стеклу, нейлону и др., а также значите тельное снижение комплемент-зависимого фагоцитоза. Другие тесты функций нейтрофилов, как правило, в норме.

Флоуцитометрическое исследование нейтрофилов позволяет выявить отсутствие или значительное снижение экспрессии CD18 и ассоциированных с ним молекул CD11a, CD11b и CD11c на нейтрофилах и других лейкоцитах. Однако описано несколько случаев нормальной экспрессии CD18 при его полной дисфункции.

Лечение дефектов адгезии лейкоцитов

ТГСК является терапией выбора. Более того, пациенты с LAD синдромом, по крайней мере, I типа, в известной мере, являются идеальными кандидатами на трансплантацию, поскольку молекулы адгезии играют ключевую роль в отторжении трансплантата. Соответственно, дефект этих молекул затрудняет отторжение трансплантата и обеспечивает его приживление. Понимание сути LAD I привело в начале 90-х годов к развитию фармакологической профилактики отторжения с помощью моноклональных антител (МАТ) к LFA1 - метода, показавшего свою эффективность у пациентов с различными показаниями к ТГСК. Таким образом, введение анти-LFAl МАТ приводит к искусственному дефекту адгезии, то есть, по сути дела, «эмулирует» у пациента LAD синдром, снижая вероятность отторжения. Особенно успешно этот метод применяется в группе пациентов с a priori высоким потенциалом отторжения, например, при гемофагоцитарных лимфогистиоциозах. Помимо ТГСК, одним из подходов к лечению пациентов с LAD является борьба с инфекциями, которые требуют ранней и массивной антибактериальной терапии. Назначение упреждающей антибактериальной терапии не приводит к значительному снижению частоты инфекций.

Проведение генной терапии у двух больных не увенчалось успехом.

Прогноз

В отсутствие ТГСК, 75% детей с тяжелой формой LAD I не доживают до пятилетнего возраста.

[1], [2]