Мукополисахаридоз, тип II: причины, симптомы, диагностика, лечение

Мукополисахаридоз, тип II (синонимы: недостаточность фермента лизосомной идуронат-2-сульфатазы (a-L-идуроносульфатсульфатазы), синдром Гунтера (Хантера)).

Мукополисахаридоз, тип II - сцепленное с Х-хромосомой рецессивное заболевание, возникающее в результате снижения активности лизосомной идуронат-2-сульфатазы, которая участвует в метаболизме гликозаминогликанов. Для МПС II характерны прогрессирующие психоневрологические нарушения, гепатоспленомегалия, сердечно-лёгочные расстройства, костные деформации. К настоящему моменту описано 2 случая заболевания у девочек, связанных с инактивацией второй, нормальной, Х-хромосомы.

Код по МКБ-10

• Е76 Нарушения обмена гликозаминогликанов.
• Е76.1 Мукополисахаридоз, тип II.

Эпидемиология

Мукополисахаридоз II - панэтническое заболевание со средней частотой встречаемости в мире до 1 на 75 000 живых новорождённых мальчиков. Частота заболевания в популяции колеблется от 1 на 165 000 (Австралия) до 1 на 34 000 (Израиль) живых новорождённых мальчиков.

Причины и патогенез мукополисахаридоза II

Развитие мукополисахаридоза II обусловлено мутациями в структурном гене лизосомной идуронат-2-сульфатазы - IDS, расположенном на длинном плече Х-хромосомы в локусе Xq28. В настоящее время описано более 300 различных мутаций в гене IDS. 53,4% мутаций составляют точечные (миссенс и нонсенс) мутации, 26,1% - мелкие делеции и вставки, 11,2% - крупные делеции и перестройки гена IDS, 9,3% - мутации сайтов сплайсинга. Большинство найденных мутаций уникальны. Для пациентов России ДНК-анализ гена IDS показал, что крупные делеции и перестройки гена IDS составляют только 5,4% числа найденных мутаций.

В литературе описаны относительно частые мутации в гене IDS, образующиеся в районе CpG динуклеотидов (так называемые «горячие точки» мутагенеза). Частота таких мутаций составляет 15,2%. По совокупности данных различных лабораторий мира, около 5% случаев болезни Гунтера обусловлено мутациями, возникшими de novo. Мутации в гене лизосомной идуронат-2-сульфатазы приводят к нарушению структуры и/или функции фермента и накоплению в лизосомах гликозаминогликанов - дерматансульфата и гепарансульфата. Патогенез синдрома Гунтера сходен с патогенезом синдрома Гурлер.

Симптомы мукополисахаридоза II

Клинический фенотип исключительно гетерогенен и довольно условно подразделяется на тяжёлую и лёгкую формы, представляя на самом деле континуум различающихся по тяжести клинических фенотипов. У пациентов с тяжёлой формой мукополисахаридоза II наблюдают сходные с синдромом Гурлер клинические симптомы, но при синдроме Гунтера не встречается помутнение роговицы и прогрессирование заболевания более медленное. Обычно тяжёлая форма синдрома Гунтера манифестирует в возрасте от 1 до 3 лет. У таких больных ко второму году жизни появляются изменение черт лица по типу гарголоилизма, задержка роста, признаки множественного костного дизостоза, снижение интеллекта. Часто обнаруживают «монголоидные пятна» в пояснично-крестцовой области, гирсутизм, огрубление и утолщение кожи. У некоторых больных отмечают локальные изменения на коже в виде образований, напоминающих морскую гальку цвета слоновой кости, располагающихся обычно в межлопаточной области, области грудины, шеи и симметрично по задней подмышечной линии. Такие кожные изменения специфичны для данного типа мукополисахаридоза. У большинства пациентов наблюдают гастроэнтерологические нарушения в виде хронической диареи. Среди неврологических нарушений часто наблюдают симптомы прогрессирующей сообщающейся гидроцефалии, спастическую параплегию в результате компрессии спинного мозга и прогрессирующую тугоухость. Так же как при синдроме Гурлер. отмечают гепатоспленомегалию, тугоподвижность крупных и мелких суставов, сердечно-лёгочные расстройства. Летальный исход обычно наступает на втором десятилетии жизни от прогрессирующих неврологических нарушений.

Лёгкая форма имеет большое сходство с синдромом Шейе (МПС IS); для неё характерен нормальный интеллект с медленно прогрессирующей соматической патологией и медленно прогрессирующий множественный костный дизостоз. Заболевание манифестирует в возрасте 3-8 лет или в случае доброкачественных форм в 10-15 лет. Основные клинические симптомы данной формы болезни - обструктивный синдром верхних дыхательных путей, приобретённые пороки сердца, снижение слуха, тугоподвижность суставов. Продолжительность жизни варьирует в очень широких пределах и зависит от тяжести соматической патологии: она может быть нормальной (описан больной 87 лет), но может быть существенно сокращена (второе-третье десятилетие жизни). Наиболее частая причина смерти - сердечная недостаточность или обструкция дыхательных путей.

Диагностика мукополисахаридоза II

Лабораторные исследования

Для подтверждения болезни Гунтера проводят определение уровня экскреции гликозаминогликанов с мочой и измерение активности лизосомной идуронат-2-сульфатазы. В случае мукополисахаридоза II в моче возрастает суммарная экскреция гликозаминогликанов и происходит гиперэкскреция дерматансульфата и гепарансульфата. Активность идуронат-2-сульфатазы измеряют в лейкоцитах или культуре кожных фибробластов с использованием искусственного флюорогенного субстрата. Учитывая преобладание уникальных мутаций в гене IDS, проведение ДНК-анализа представляет собой весьма длительную и сложную диагностическую процедуру. Определение молекулярных дефектов, приводящих к болезни Гунтера, представляет скорее научно-исследовательский интерес, способствующий пониманию фенотип-генотипических корреляций при заболеваниях и, возможно, созданию определенных критериев отбора для последующего эффективного лечения. При необходимости для лечения, определения носительства или если в отягощенных семьях планируется пренатальная диагностика, возможно выполнение индивидуального поиска семейных мутаций.

В случае мукополисахаридоза II можно также применять методы косвенной ДНК-диагностики, основанной на исследовании локусов Х-хромосомы, расположенных близко к гену IDS.

Пренатальная диагностика возможна путём измерения активности идуронат-2-сульфатазы в биоптате ворсин хориона на 9-11-й неделе беременности и/или определения спектра ГАГ в амниотической жидкости на 20-22-й неделе беременности. Для семей с известным генотипом или информативным распределением полиморфных маркёров Х-хромосомы возможно проведение ДНК-диагностики на ранних сроках беременности.

Функциональные исследования

При МРТ головного мозга у пациентов с мукополисахаридозом II обнаруживают повышение интенсивности сигнала в проекции белого вещества, вентрикуломегалию, расширение периваскулярных и субарахноидальных пространств.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика проводится как внутри группы мукополисахаридозов, так и с другими лизосомными болезнями накопления: муколипидозами, галактосиалидозом, сиалидозом, маннозидозом, фукозидозом, GM1-ганглиозидозом.

Лечение мукополисахаридоза II

Проводится симптоматическая терапия. Препарат идурсульфаза (элапраза) зарегистрирован в странах Европы, США для лечения мукополисахаридоза, тип II (болезнь Гунтера). Препарат показан для коррекции лёгких и средних по тяжести форм заболевания и экстраневральных осложнений при тяжёлой форме. Препарат водится еженедельно, внутривенно, капельно, в дозе 2 мг/кг.

[1], [2], [3], [4]