Преждевременное половое созревание

ГТ-зависимое преждевременное половое созревание

• Идиопатический (спорадический или семейный) вариант заболевания. В семейном анамнезе у этих детей есть указания на раннее или преждевременное половое развитие у родственников. Половое созревание начинается в сроки, близкие к физиологическому, имеется ранний скачок роста и развития молочных желез. Пубертатные значения ЛГ, ФСГ, эстрадиола либо пубертатный ответ на стимуляцию гонадотропин-рилизинг-гормона при отсутствии органической и функциональной патологии ЦНС.
• Неопухолевый вариант заболевания встречают у больных, имевших в анамнезе указания на посттравматические (включая родовую травму), поствоспалительные или врожденные изменения ЦНС; перенесенную инфекцию во внутриутробном периоде жизни (цитомегало- и герпес-вирусная инфекция, токсоплазмоз, сифилис, туберкулез, саркоидоз), в младенчестве и раннем детстве (менингиты, арахноидиты, энцефалиты, абсцессы или гранулематозные поствоспалительные процессы). В психоневрологическом статусе присутствуют признаки органического психосиндрома: повышенная возбудимость, эмоциональная расторможенность. При неврологическом обследовании выявляют симптомы поражения ЦНС неспецифического характера.
• Опухолевый вариант заболевания формируется в результате роста гипоталамической гамартомы, глиомы, эпендимомы, арахноидальной или паразитарной кисты дна III желудочка, аденомы и кисты гипофиза, пинеаломы, очень редко - на фоне развития краниофарингиомы. Отличительной особенностью большинства опухолей служит доброкачественный и медленный рост в полость желудочка с ограниченным контактом со стенкой III желудочка в виде узкой ножки. Симптомы, возникающие при развитии опухолей, однотипны и обусловлены местом прикрепления, размерами и степенью нарушения оттока ликвора. Опухоли небольших размеров, помимо преждевременного полового созревания, могут клинически проявиться только приступами головных болей с большими светлыми промежутками. У детей на высоте приступа головной боли иногда наблюдают общую слабость, вычурную позу вследствие децеребрационной ригидности, насильственный смех (при расположении опухоли близко к области, осуществляющей моторную регуляцию смеха). Еще реже наблюдают эпилептиформные припадки с вазомоторными нарушениями и чувствительным раздражением (ознобоподобное дрожание в виде кратковременных пароксизмов, обильное потоотделение, повышение температуры тела от субфебрильной до 38–39 °С; реже - потеря сознания и тонические судороги). Психические расстройства представляют скованность и апатию, но возможно развитие приступов двигательного беспокойства.

Прямым следствием гидроцефально-гипертензионного синдрома становятся разнообразные симптомы выпадения зрения за счет отека сосков, поражения перекреста зрительных нервов или патологического раздражения черепных, в первую очередь глазодвигательных нервов (анизокория, парез взора вверх и др.). Множественные глиомы, в том числе исходящие из гипоталамических ядер, могут вызвать преждевременное половое созревание у больных с нейрофиброматозом (болезнь Реклингхаузена). Это заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу, характеризуется множественным очаговым разрастанием скоплений нейроглии и элементов фиброзной ткани (проявляются на коже гладкими пятнами кофейного цвета или подкожными бляшками). При расположении одной из многочисленных нейроглиом в области клитора может создаться ложное впечатление о маскулинизации наружных гениталий, т.е. о гетеросексуальном преждевременном половом созревании. Как характерные черты отмечают пятнистость подмышечных впадин и множественность висцеральных поражений. Уже с 1-го года жизни выявляют дефекты костей (кисты, искривления). Гантелеобразные утолщения корешков спинномозговых нервов могут вызывать интенсивные боли, сковывающие движения ребенка. Возможны судороги, нарушение зрения, психическая отсталость. Преждевременное половое созревание у детей с нейрофиброматозом развивается как истинное полное преждевременное половое созревание в первые годы жизни.

При органической церебральной патологии симптомы преждевременного полового созревания, как правило, появляются позже или одновременно с развитием неврологической симптоматики. Нередко совпадение по времени начала роста молочных желез и менархе ГТ-зависимое преждевременное половое созревание сопровождает появление всех полностью сформированных вторичных половых признаков (Ма4–5/Р4–5 по Таннеру) и всегда завершается преждевременным менархе. Хронологический возраст клинического дебюта заболевания колеблется от 8 мес до 6,5 лет. Среди всех девочек с ГТ-зависимым преждевременным половым созреванием лишь у 1/3 сохранены последовательность и темпы полового созревания. В первые годы развития заболевания в клинической картине преобладают эстрогензависимые симптомы полового созревания при отсутствии андрогензависимых признаков (изосексуальная форма). Молочные железы умеренной степени зрелости (Ма2 по Таннеру), как правило, появляются у девочек в 1–3 года жизни одновременно с обеих сторон. Раннее начало и быстрое прогрессирование вторичных половых признаков характерны для гипоталамической гамартомы. У ряда девочек заболевание, начавшись с появления молочных желез (преждевременное телархе), может длительное время не проявляться другими признаками полового созревания. Неполная форма ГТ-зависимого преждевременного полового созревания нередко сохраняется до адренархе (6–8 лет), после чего быстро (за 1–2 года) возникают пубархе и менархе. При гормональном обследовании отмечают увеличение содержания эстрогенов на фоне повышенного исходного и стимулированного трипторелином уровня гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). При ГТ-зависимом преждевременном половом созревании размеры матки и яичников (объем свыше 3 мм, мультифолликулярные изменения структуры - появление более 6 фолликулов диаметром более 4 мм) соответствуют таковым у девочек пубертатного возраста. У менструирующих девочек с преждевременным половым созреванием объем обоих яичников и размеры матки соответствуют половозрелым показателям. У всех больных с ГТ-зависимым преждевременном половом созревании ускоренное развитие костной системы приводит к опережению календарного возраста костным возрастом на 2 и более года и быстрому последующему закрытию зон роста. В начале полового созревания эти девочки существенно опережают ровесниц по физическому развитию, но уже в подростковом возрасте имеют диспластическое телосложение за счет коротких конечностей и широкого костного таза, длинного позвоночника и узкого плечевого пояса. Исключение составляют девочки с ГТ-зависимым преждевременным половым созреванием при синдроме Рассела–Сильвера. Это наследственное заболевание характеризуется внутриутробной задержкой развития, нарушением формирования костей черепа (треугольное лицо) и скелета (выраженная асимметрия туловища и конечностей при низком росте) в раннем детстве. Заболевание протекает с умеренно избыточной продукцией гонадотропинов. Доношенные новорожденные с этой патологией имеют недостаточную длину и массу тела (обычно менее 2000 г) и отстают от своих сверстников в росте на всех этапах жизни. Однако костный и календарный возраст у этих детей совпадает. Полная форма преждевременного полового созревания развивается у девочек с синдромом Рассела–Сильвера к 5–6 годам жизни.

У девочек с полной формой ГТ-зависимого преждевременного полового созревания психическое, эмоциональное и интеллектуальное развитие, несмотря на внешнюю взрослость, соответствует календарному возрасту.

Полные формы могут возникать у девочек с ГТ-независимым преждевременным половым созреванием, а также после лучевой и химиотерапии либо после оперативного лечения интракраниально расположенных опухолей мозга.

[30], [31]

ГТ-независимое преждевременное половое созревание (изосексуальное)

Преждевременное телархе. Селективное увеличение молочных желез наиболее часто встречают у девочек в возрасте до 3 и старше 6 лет. Как правило, отсутствуют пигментация ареолы сосков, половое оволосение и признаки эстрогенизации наружных и внутренних половых органов. В анамнезе девочек с преждевременным телархе, как правило, нет данных о грубой патологии в антенатальном и постнатальном периодах. Физическое развитие соответствует возрасту. Опережение созревания костной системы не превышает 1,5–2 года и в дальнейшем не прогрессирует. В ряде случаев у девочек с преждевременным телархе имеются эпизодические всплески секреции ФСГ и эстрадиола на фоне допубертатного уровня ЛГ. У девочек с изолированным преждевременным телархе в 60–70% случаев в яичниках встречают фолликулы, иногда достигающие в диаметре 0,5–1,5 см. В гормональном статусе детей отклонения от нормативных для возраста показателей ЛГ, ФСГ чаще всего отсутствуют. При пробе с ГнРГ у девочек с преждевременным телархе обнаруживают повышение уровня ответа ФСГ по сравнению со здоровыми сверстницами. Ответ ЛГ носит допубертатный характер. Преждевременное телархе не сопровождает ускорение физического развития. Обычно молочные железы самостоятельно уменьшаются до нормальных размеров в течение года, но в некоторых случаях остаются увеличенными вплоть до пубертатного периода. Нестабильность гонадотропной регуляции может привести к прогрессированию полового развития у 10% пациентов.

Преждевременное менархе - появление циклических менструальноподобных кровотечений у девочек младше 10 лет при отсутствии других вторичных половых признаков. Причины данного состояния не уточнены. Изучение анамнеза (использование гормональных препаратов, прием с пищей большого количества фитоэстрогенов) помогает в постановке диагноза. Рост и костный возраст девочек соответствуют календарному. При обследовании нередко выявляют транзиторное повышение уровня эстрогенов в периоды появления ациклических кровяных выделений из половых путей.

Преждевременное пубархе чаще встречают у девочек в возрасте 6–8 лет. Причиной преждевременного изолированного пубархе у девочек может стать избыточная конверсия тестостерона (даже при нормальных его значениях) в активный метаболит дегидротестостерон в периферической крови. Дегидротестостерон нарушает естественный ритм развития сально-волосяного фолликула, удерживая его в стадии роста. Половое и физическое развитие девочек с повышенной активностью 5α-редуктазы не отличается от возрастных нормативов. Возможно умеренное увеличение клитора, поэтому длительное время эта форма преждевременного пубархе обозначалась как идиопатическая или конституциональная. Преждевременный рост волос на лобке может быть вызван повышенным периферическим образованием тестостерона на фоне преждевременного усиления секреции надпочечниковых андрогенов. Маркером преждевременного пубархе служит увеличение уровня ДГЭАС до пубертатного. Преждевременное пубархе относят к не прогрессирующим состояниям, не сказывающимся на темпах нормального полового созревания. Костный возраст и рост почти всегда соответствуют календарному возрасту, а если и опережают его, то не более чем на 2 года. У девочек отсутствуют признаки эстрогенного влияния: железистая ткань молочных желез, размеры внутренних гениталий соответствуют возрасту. Гормональные параметры (гонадотропины, эстрадиол) соответствуют таковым у детей препубертатного возраста, нередко уровень ДГЭАС в сыворотке крови повышен до пубертатных значений. При обследовании детей с преждевременным пубархе обнаруживают так называемые неклассические (поздние, постнатальные, стертые или пубертатные) формы ВГКН. Преждевременное пубархе нередко служит первым маркером ряда метаболических нарушений, приводящих у половозрелых женщин к развитию метаболического синдрома.

Синдром Ван-Вика–Громбаха развивается у детей с декомпенсированным первичным гипотиреозом. Выраженная первичная недостаточность обоих тиреоидных гормонов (тироксина и трийодтиронина) вызывает замедление роста, появление диспропорционального телосложения и отставание развития лицевого скелета (широкая запавшая переносица, недоразвитие нижней челюсти, крупный лоб, увеличение малого родничка). В анамнезе больных отмечают позднее появление и замедленную смену зубов. Ранние симптомы заболевания неспецифичны, ребенок плохо ест, редко плачет, в периоде новорожденности у него дольше сохраняется желтуха, отмечают мышечную гипотонию, макроглоссию, пупочную грыжу, запоры, сонливость. Позднее в клинике заболевания нелеченых больных возникают вялость сухожильных рефлексов и снижение мышечной силы, сухость кожных покровов, брадикардия, гипотония, низкий грубый голос, задержка психомоторного развития и выраженные отклонения интеллекта вплоть до кретинизма, ожирение, микседема. Костный возраст опережает календарный на 2 и более года, отмечают преждевременное появление вторичных половых признаков. При гормональном обследовании выявляют повышение секреции пролактина, а в яичниках нередко находят поликистозные изменения или появление отдельных фолликулярных кист. Существенно реже возникает половое оволосение, и преждевременное половое созревание становится полным.

Преждевременное половое созревание при синдроме Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева, как правило, начинается с маточных кровотечений, появляющихся рано (в среднем в 3 года) и задолго до телархе и пубархе. Для больных характерно наличие асимметричных пигментных пятен на коже, напоминающих географическую карту светло-кофейного цвета, множественной фиброзно-кистозной дисплазии трубчатых костей и костей свода черепа. Нередко при этом синдроме нарушена функция щитовидной железы (узловой зоб), значительно реже встречают акромегалию и гиперкортицизм. Характерной особенностью ППС на фоне синдрома Мак-Кьюна–Олбрайта–Брайцева признают волнообразное течение заболевания с транзиторным повышением уровня эстрогенов в сыворотке крови до пубертатных значений при низких (допубертатных) показателях гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ).

Эстрогенпродуцирующие опухоли (гранулезоклеточная опухоль, лютеома), фолликулярные кисты яичников и надпочечников. В детстве наиболее распространены фолликулярные кисты яичников. Диаметр этих кист варьирует от 2,5 до 7 см, но чаще он составляет 3–4 см. На фоне фолликулярной кисты клиническая симптоматика развивается стремительно. У девочек появляется пигментация ареол и сосков, ускоряется рост молочных желез и матки с последующим появлением кровяных выделений из половых путей без развития полового оволосения. Нередко наблюдают заметное ускорение физического развития. Фолликулярные кисты могут подвергаться самостоятельному обратному развитию в течение 1,5–2 мес. При спонтанном регрессе или после удаления кисты наблюдают постепенное уменьшение молочных желез и матки. Однако при рецидивах или больших размерах кисты перепады эстрогенных влияний могут вызвать активацию гипоталамо-гипофизарной области с развитием полной формы преждевременного полового созревания. В отличие от преждевременного полового созревания, возникшего на фоне автономного развития фолликулярной кисты яичника, при истинном преждевременном половом созревании удаление кисты не позволяет вернуть активность репродуктивной системы на уровень, соответствующий календарному возрасту. Гранулезо-стромально-клеточные опухоли, гиперплазия стромы и гипертекоз, тератобластомы с элементами гормонально-активной ткани, хорионэпителиомы, липидоклеточные опухоли яичников встречают у девочек редко, но они стали второй по частоте причиной автономной секреции эстрогенов, способной вызвать появление признаков преждевременного полового созревания. В отдельных случаях эстрогены могут секретировать гонадобластомы, расположенные в тяжевидных гонадах, цистаденомах и цистаденокарциномах яичников. Нередко последовательность появления вторичных половых признаков извращена (преждевременное менархе предшествует телархе при своевременном пубархе). Маточные кровотечения преимущественно ациклические, половое оволосение отсутствует (на начальных этапах) либо слабо выражено. При клиническом и лабораторном обследовании определяют увеличение размеров матки до половозрелых, одностороннее увеличение размеров яичника или надпочечника при высоком уровне эстрадиола в сыворотке периферической крови на фоне допубертатных значений гонадотропинов. Отличительным признаком преждевременного полового созревания, возникшим на фоне эстрогенпродуцирующих опухолей, служит отсутствие или незначительное опережение биологического (костного) возраста календарным (не более чем на 2 года).

ГТ-независимое преждевременное половое созревание (гетеросексуальное)

Преждевременное половое созревание на фоне ВГКН. Избыточная продукция андрогенов, особенно андростендиона, вызывает вирилизацию девочек еще во внутриутробном периоде - от гипертрофии клитора (I стадия по Прадеру) до формирования микропениса (V стадия по Прадеру) с уретрой, открывающейся на головке клитора/пениса. Девочки приобретают гетеросексуальные черты. Наличие урогенитального синуса, перекрывающего углубленное преддверие влагалища, высокая промежность, недоразвитие малых и больших половых губ могут привести к тому, что ребенка при рождении иногда ошибочно регистрируют как мужской пол с гипоспадией и крипторхизмом. Даже при выраженной маскулинизации хромосомный набор у детей с ВГКН - хромосома 46 ХХ - и развитие матки и яичников происходит в соответствии с генетическим полом. В возрасте 3–5 лет к признакам врожденной маскулинизации присоединяются проявления гетеросексуального преждевременного полового созревания. Появляются половое оволосение и угревая сыпь на коже лица и спины. Под избыточным влиянием андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, у девочек происходит скачок роста, соответствующий величине пубертатного скачка роста, но уже к 10 годам больные перестают расти из-за полного слияния эпифизарных щелей. Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счет коротких массивных конечностей. В отличие от девочек с ГТ-зависимым ППС, также имеющих низкий рост, у больных с преждевременного полового созревания на фоне ВГКН выявляют маскулинные черты телосложения (широкий плечевой пояс и узкий таз воронкообразной формы). Анаболическое действие ДГЭАС и андростендиона приводит к уплотнению жировой ткани и мышечной гипертрофии. Девочки выглядят как «маленькие геркулесы». Прогрессирующая вирилизация сопровождается ростом волос на лице и конечностях, по средней линии живота и спине, голос становится грубым, перстневидный хрящ увеличивается. Молочные железы не развиты, внутренние гениталии остаются стабильно допубертатных размеров. В клинической картине преобладают андроген-зависимые признаки полового созревания. Наличие в семье братьев с преждевременным половым созреванием или сестер с клиническими проявлениями вирилизации, а также указаний на маскулинизацию наружных гениталий с периода новорожденности позволяет предположить ВГКН. В случаях обнаружения преждевременного полового оволосения в сочетании с другими признаками вирилизации у девочек с гетеросексуальным преждевременным половым созреванием необходимо уточнить тип ферментативного дефекта. При классической форме ВГКН, связанной с недостаточностью 21-гидроксилазы, повышается базальный уровень 17-ОП и надпочечниковых андрогенов, особенно андростендиона, при нормальном или повышенном уровне тестостерона и ДГЭАС и низком уровне кортизола. Выраженный дефицит 21-гидроксилазы приводит к существенному ограничению синтеза как дезоксикортизола, так и дезоксикортикостерона, что в свою очередь обусловливает развитие клинических проявлений дефицита альдостерона. Недостаток минералкортикоидов вызывает раннее развитие сольтеряющей формы ВГКН, обусловленной существенной недостаточностью 21-гидроксилазы (синдром Дебре–Фибигера).

Для своевременного выявления подобной формы ВГКН у девочек с гетеросексуальным ГТ-независимым преждевременным половым созреванием необходимы измерение артериального давления, а при его повышении - исследование содержания калия, натрия и хлора в плазме крови. Одним из первых клинических симптомов неклассических вариантов ВГКН служит ускоренное пубархе. Эхографическое обследование позволяет обнаружить двустороннее увеличение надпочечников, незначительное при неклассической форме либо существенное при классическом варианте, превышающее возрастные нормативы. При затруднениях в интерпретации базального уровня стероидных гормонов (умеренное повышение уровня 17-ОП и ДГЭАС в сыворотке крови) у больных с предполагаемым неклассическим вариантом ВГКН проводят пробу с синтетическим АКТГ (тетракозактидом). Углубленное генетическое обследование с HLA-типированием позволяет уточнить генетический пол ребенка, подтвердить диагноз ВГКН, выявить принадлежность девочки к гетеро- или гомозиготным носителям дефекта и прогнозировать риск повторения заболевания у потомков.

Преждевременное половое созревание на фоне андрогенпродуцирующей опухоли яичника (арренобластома, тератома) или надпочечника. Особенностью подобной формы преждевременного полового созревания признают неуклонное прогрессирование симптомов гиперандрогенемии (преждевременное адренархе, сальность кожи и волосистой части головы, множественные простые угри на лице, спине; барифония, выраженный запах пота). Андрогенпродуцирующую опухоль яичников или надпочечников следует в первую очередь исключить у больных с преждевременным половым созреванием, имеющих быстрое увеличение клитора при отсутствии симптомов вирилизации в момент рождения. Последовательность появления вторичных половых признаков нарушена, менархе, как правило, отсутствует. При УЗИ и МРТ забрюшинного пространства и органов малого таза обнаруживают увеличение одного из яичников или надпочечников. Сохраненный суточный ритм секреции стероидов (кортизола, 17-ОП, тестостерона, ДГЭАС), определяемый в сыворотке крови (в 8 ч и 23 ч), позволяет исключить автономную продукцию стероидов надпочечниками. Гормональное исследование свидетельствует о том, что уровень андрогенных стероидов (тестостерона, андростендиона, 17-гидроксипрогестерона, ДГЭАС) в десятки раз превышает возрастные нормативы.