Тревожные расстройства

Следует особо подчеркнуть значимость диагностики коморбидных состояний. Например, у больных с тревожным расстройством нередко встречается депрессия, только при ее распознавании и коррекции лечение будет успешным. Кроме того, тревожные расстройства часто осложняются формированием зависимости от психотропных препаратов, что требует особого подхода к лечению. Другой пример: при неосложненном генерализованном тревожном расстройстве препаратом выбора могут быть бензодиазепины, однако они неэффективны, если генерализованное тревожное расстройство сочетается с большой депрессией, и нецелесообразны у больных, злоупотребляющих психотропными веществами.

Подбор лечения тревожных расстроств требует также учета соматического статуса больного. Все больные с недавно возникшей тревогой должны подвергаться тщательному физикальному осмотру с целью выявления признаков соматических или неврологических заболеваний, способных вызвать симптомы тревожных расстройств. Важное значение для выбора терапии имеет также тщательно собранный анамнез о препаратах, которые больной принимает в настоящее время и которые он принимал в прошлом. При подозрении на злоупотребление психотропными средствами необходимо лабораторное исследование. Обычно в консультации невролога нет необходимости, но при выявлении симптомов неврологического заболевания необходимо тщательное неврологическое обследование.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина - уникальный класс препаратов. До их создания в 80-х годах XX века поиск новых препаратов для лечения тревоги, как и большинства других психических расстройств, осуществлялся эмпирически - на основе случайных клинических наблюдений. Психотропные препараты, разработанные до СИОЗС, действовали на многие нейромедиаторные системы. Напротив, СИОЗС были созданы таким образом, чтобы избирательно действовать только на зону пресинаптического обратного захвата серотонина в окончаниях серотонинергических нейронов. Этот выбор был предопределен наблюдениями, которые свидетельствовали о том, что общим свойством препаратов, эффективных при тревоге и депрессии, является способность тормозить обратный захват серотонина в мозге.

Эффективность СИОЗС в терапии тревоги и депрессии указала на важную роль серотонина в патогенезе этих состояний. Это привело к созданию на лабораторных животных новых моделей психических расстройств и дало новое направление генетическим исследованиям у человека. Эффективность СИОЗС при широком спектре психических нарушений также стимулировала поиски сходства и различия в нейрохимической основе тревожных и депрессивных расстройств. В клинической практике СИОЗС приобрели широкую популярность, поскольку сочетают высокую эффективность при целом ряде психических расстройств с хорошей переносимостью и безопасностью.

В настоящее время применяют пять препаратов, относящихся к СИОЗС: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам. Шестой препарат - зимелидин - был отозван, поскольку на фоне его приема было отмечено несколько случаев синдрома Гийена-Барре. В данной главе дается общая характеристика всех пяти препаратов как единой группы, индивидуальные различия препаратов подчеркиваются только в том случае, когда они имеют клиническое значение.

Несколько крупных рандомизированных контролируемых клинических испытаний продемонстрировали эффективность СИОЗС в терапии острых эпизодов различных типов тревожных расстройств. Если не рассматривать обсессивно-компульсивное расстройство, то наибольший опыт применения СИОЗС накоплен при паническом расстройстве. При этом состоянии отмечена эффективность флувоксамина, пароксетина, сертралина, циталопрама. Хотя данные о сравнительной эффективности различных препаратов СИОЗС практически отсутствуют, можно полагать, что все они одинаково эффективны при паническом расстройстве. Различия между препаратами касаются, главным образом, продолжительности периода полуэлиминации и способности взаимодействовать с другими препаратами. Последняя особенность преимущественно зависит от различий во влиянии на печеночные ферменты, осуществляющие метаболизм препаратов.

Имеются лишь единичные публикации, посвященные эффективности СИОЗС при других тревожных расстройствах (помимо панического расстройства). Два из трех небольших исследований продемонстрировали эффективность флувоксамина и сертралина при социальной фобии, тогда как исследование пароксетина дало менее определенные результаты. В одном исследовании показана эффективность флуоксетина при ПТСР, причем он оказался действенным при последствиях травм гражданского населения, но не у ветеранов войн. Нет публикаций об эффективности СИОЗС при изолированном генерализованном тревожном расстройстве. Хотя накоплены данные об эффективности большинства СИОЗС при паническом расстройстве, только для пароксетина это показание одобрено FDA.

СИОЗС оказались эффективными и в лечении большой депрессии и дистимии, которые часто сочетаются с паническим расстройством. Более того, контролируемые клинические исследования СИОЗС при тревожных расстройствах не всегда исключали пациентов с коморбидными аффективными симптомами. Поэтому остается неясным, в какой из групп тревожных больных СИОЗС более эффективны: у больных с коморбидной депрессией или без нее. Известно, что СИОЗС способны предотвращать рецидив большой депрессии, однако лишь в немногих исследованиях это свойство изучалось в приложении к тревожным расстройствам. Тем не менее СИОЗС назначаются для профилактики рецидивов тревожных расстройств на месяцы и годы в тех случаях, когда они оказались эффективными в лечении острых эпизодов.

Проведено мало прямых сравнительных исследований эффективности СИОЗС и других препаратов, эффективных при тревожных расстройствах. Клиницисты часто предпочитают СИОЗС трициклическим антидепрессантам, ингибиторам МАО и бензодиазепинам, поскольку у них более благоприятный профиль побочных эффектов, они практически не вызывают лекарственной зависимости, не создают серьезной опасности при передозировке.

СИОЗС тормозят обратный захват серотонина в пресинаптическом окончании. Многочисленные научные исследования подтверждают, что с этим механизмом связан их антидепрессивный эффект. В частности, показано, что препараты, тормозящие обратный захват серотонина, эффективны на моделях депрессии у животных. Результаты исследований на моделях тревоги у животных оказались более вариабельными, однако это можно отнести за счет неадекватности самой модели. Например, остается неясным, может ли эксперимент с созданием конфликтной ситуации «приближение-избегание» служить моделью панического расстройства.

Общепризнано, что блокада обратного захвата серотонина лежит в основе терапевтического действия СИОЗС, однако остается неясным, каким образом этот нейрохимический механизм приводит к клиническому улучшению. Потому терапевтический эффект СИОЗС, как у подопытных животных, так и у людей, проявляется лишь спустя много дней. По-видимому, он не может быть объяснен непосредственно блокадой обратного захвата, которая развивается сразу. Предполагают, что при длительном приеме препарата усиливается влияние серотонинергических нейронов ядер шва на префронтальную кору и лимбические структуры. Но как это соотносится с уменьшением тревожных и депрессивных расстройств у человека, остается неизвестным.

Основное преимущество СИОЗС над другими препаратами заключается в более благоприятном профиле побочных эффектов. Особенно важно, что СИОЗС оказывают минимальное влияние на сердечно-сосудистую систему. В противоположность этому трициклические антидепрессанты могут вызывать нарушения сердечной проводимости и падение артериального давления. К наиболее частым побочным эффектам СИОЗС относятся раздражительность и тревога, которые могут нарушать сон (особенно если лечение начинают с высоких доз), а также головная боль. Нередко наблюдаются и желудочно-кишечные нарушения: тошнота, запор, понос, анорексия. Один из наиболее неприятных аспектов применения СИОЗС заключается в том, что они часто вызывают сексуальную дисфункцию у обоих полов, в частности - снижение либидо и аноргазмию. К более редким побочным эффектам относятся задержка мочи, потливость, нарушения зрения, акатизия, головокружение, повышенная утомляемость, двигательные нарушения. Как и другие антидепрессанты, СИОЗС способны провоцировать манию. Поскольку прямые сравнительные исследования риска развития мании при применении антидепрессантов различных групп практически не проводились, остается неясным, более безопасны СИОЗС в этом отношении или нет.

Абсолютных противопоказаний к применению СИОЗС практически нет. Тем не менее их следует с осторожностью комбинировать с другими препаратами. СИОЗС тормозят активность различных изоферментов цитохрома Р450 - семейства печеночных ферментов, осуществляющих метаболизм многих лекарственных препаратов. В результате концентрация в крови некоторых препаратов, если их назначают вместе с СИОЗС, может достигать токсического уровня. Например, это происходит при комбинации трициклических антидепрессантов с флуоксетином или сертралином, теофиллина или галоперидола - с флувоксамином, фенитоина - с флуоксетином. Тем не менее СИОЗС можно комбинировать с трициклическим антидепрессантом, но при условии регулярного контроля за концентрацией трициклического препарата в крови. В то же время комбинации СИОЗС с ингибиторами МАО следует избегать ввиду опасности серьезных побочных эффектов, таких как серотониновый синдром. В любом случае, прежде чем назначать СИОЗС, следует осведомиться в соответствующих изданиях о возможности их взаимодействия с другими препаратам, которые принимает больной.

СИОЗС не вызывают серьезных осложнений, даже если их доза в пять или десять раз превышает терапевтическую. Хотя при этом у взрослых возможны возбуждение, рвота, изредка - эпилептические припадки, ни одного летального исхода при передозировке только одного СИОЗС не зарегистрировано. В то же время описаны два летальных исхода, последовавших после приема высоких доз флуоксетина (не менее 1800 мг) в комбинации с другими препаратами.

Азапироны

Азапироны - класс лекарственных препаратов с высоким сродством к серотониновым 5-НТ1А-рецепторам, расположенным на теле и в окончаниях серотонинергических нейронов, а также в дендритах постсинаптических нейронов, с которыми контактируют серотонинергические окончаниями. Эта группа включает три препарата: буспирон, гепирон, ипсапирон. На лабораторных моделях тревоги у животных азапироны действуют подобно бензодиазепинам, хотя их эффект менее выражен. По-видимому, этот эффект объясняется тем, что они являются парциальными агонистами пресинаптических 5-НТ1А-рецепторов. Эффективность азапиронов показана и на моделях депрессии у животных.

Буспирон зарегистрирован как препарат для лечения генерализованного тревожного расстройства. Как и в случае СИОЗС, эффект буспирона при генерализованном тревожном расстройстве проявляется лишь после нескольких дней постоянного приема. Буспирон не уступает по эффективности бензодиазепинам при этом заболевании, хотя действует не столь быстро, как они (Rickels et al., 1988). Рандомизированное клиническое испытание продемонстрировало эффективность буспирона и при большой депрессии, особенно если та сопровождалась выраженной тревогой; однако валидность этих результатов была поставлена под сомнение из-за большого количества выбывших из исследования. В рандомизированном исследовании показано также, что буспирон уменьшает тревогу больных алкоголизмом, страдающих коморбидным генерализованным тревожным расстройством, после детоксикации.

В то же время, в отличие от СИОЗС, азапироны, по результатам нескольких исследований, оказались неэффективными при паническом расстройстве. Хотя существуют данные о возможной эффективности азапиронов при социальной фобии, в контролируемом исследовании доказать это не удалось. Таким образом, существующие данные свидетельствуют об эффективности азапиронов лишь при генерализованном тревожном расстройстве. При этом азапироны выгодно отличаются от бензодиазепинов - основного терапевтического средства при этом заболевании - отсутствием толерантности и риска развития лекарственной зависимости.

Хотя точка приложения азапиронов известна, остается неясным, как этот механизм приводит к терапевтическому эффекту. Азапироны могут действовать как парциальные агонисты на постсинаптические серотониновые 5-НТ1А-рецепторы вгиппокампе и префронтальной коре, а также на пресинапти-ческие ауторецепторы на телах серотонинергических нейронов. Поскольку эффект азапиронов развивается в течение нескольких дней, по-видимому, он не связан с их непосредственным действием на рецепторы. Исследования на животных позволяют предположить, что анксиолитический эффект этих препаратов связан с их действием на пресинаптические рецепторы, а антидепрессивный эффект - с действием на постсинаптические рецепторы.

Азапироны редко вызывают побочные эффекты. Что особенно важно, при их применении не возникают толерантность, лекарственная зависимость, психомоторные и когнитивные побочные эффекты, характерные для бензодиазепинов, а при прекращении приема - синдром отмены. В отличие от трициклических антидепрессантов, азапироны не оказывают неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему. Тем не менее при их приеме возможны желудочно-кишечные нарушения, головная боль, иногда беспокойство, раздражительность и нарушения сна. Эти побочные эффекты редко бывают столь выраженными, что требуют отмены препарата. Имеется несколько сообщений о развитии экстрапирамидных расстройств при приеме азапиронов, однако они носят казуистический характер.

Азапироны следует с осторожностью комбинировать с ингибиторами МАО ввиду опасности повышения артериального давления.

[20], [21], [22], [23], [24],

Трициклические антидепрессанты

Как и в случае большинства других препаратов, применяющихся уже длительное время, терапевтическое действие трициклических антидепрессантов при депрессии и тревожных расстройствах было обнаружено случайно. Способность этих препаратов уменьшать депрессию была замечена в ходе клинических испытаний при психозах, а их благоприятное действие при тревожных расстройствах - в результате эмпирического перебора различных лекарственных средств в попытке помочь таким больным (Carlsson, 1987).

Термин «трициклические антидепрессанты» указывает на общую химическую структуру препаратов. Все они состоят из двух бензольных колец, соединенных се-мичленным кольцом. В зависимости от химической структуры трициклические антидепрессанты разделяют на несколько групп. Так, одна из групп включает третичные амины (имипрамин, амитриптилин, кломипрамин и доксепин), другая - вторичные амины (дезипрамин, нортриптилин, протриптилин иамоксапин). Два вторичных амина (дезипрамин и нортриптилин) представляют собой деметилированные производные третичных аминов (соответственно имипрамина и амитриптилина). Поскольку третичные амины частично метаболизируются путем деметилирования, у больных, принимающих амитриптилин и имипрамин, в крови циркулируют как третичные, так и вторичные амины. Трициклические антидепрессанты в прошлом считались препаратом выбора при целом ряде тревожных расстройств, но в настоящее время их используют реже. Снижение их популярности объясняется не тем, что они менее эффективны, чем новые препараты, а, скорее, тем, что последние превосходят их по безопасности. Трициклические антидепрессанты по-прежнему считаются высокоэффективным средством лечения различных тревожных расстройств.

При паническом расстройстве трициклические антидепрессанты применяются особенно часто. Историяихприменения началась с клинического наблюдения - у больных, принимавших трициклические соединения, был отмечен регресс панических атак. В последующем ряд исследователей отметили эффективность этих препаратов при паническом расстройстве с агорафобией и без нее. Первоначально для лечения панических атак преимущественно применялся имипрамин, но последующие контролируемые исследования продемонстрировали также эффективность кломипрамина, нортриптилина и других препаратов этой группы. Изучение эффективности ингибиторов обратного захвата серотонина позволяет предположить, что терапевтическое действие зависит от влияния на серотонинергическую систему, которое - из трициклических антидепрессантов - особенно выражено у кломипрамина. Однако это, вероятно, слишком упрощенное предположение. СИОЗС могут косвенно влиять и на норадренергическую систему. Действительно, тот факт, что дезипрамин, преимущественно влияющий на норадренергическую передачу, эффективен при паническом расстройстве, подтверждает, что терапевтический эффект при этом состоянии можно получить путем воздействия как на серотонинергическую, так и на норадренергическую системы.

В первоначальных исследованиях Klein подчеркнул фармакологические различия между паническим расстройством, реагирующим на трициклические антидепрессанты, но не на бензодиазепины, и генерализованным тревожным расстройством, при котором эффективны бензодиазепины, но не трициклические антидепрессанты. Однако недавно справедливость этого заключения была поставлена под вопрос, поскольку в контролируемом исследовании была продемонстрирована эффективность трициклических антидепрессантов и при генерализованном тревожном расстройстве. Таким образом, трициклические антидепрессанты могут применяться и в терапии генерализованного тревожного расстройства, особенно при наличии опасений о возможности развития лекарственной зависимости от бензодиазепинов.

Хотя проведено относительно мало контролируемых исследований эффективности лекарственных средств при ПТСР, опубликованы результаты по крайней мере четырех исследований, оценивавших эффективность трициклических антидепрессантов при ПТСР, однако их результаты вариабельны. В одном из исследований отмечена некоторая эффективность амитриптилина, в другом имипрамин был признан неэффективным, в третьем оказалось, что имипрамин уступает по эффективности фенелзину. Ввиду отсутствия убедительных клинических исследований в настоящее время невозможно окончательно определить роль трициклических антидепрессантов в лечении ПТСР. Поскольку СИОЗС более безопасны и лучше переносятся и, кроме того, имеются некоторые данные об их эффективности при ПТСР, трициклические антидепрессанты рекомендуют назначать этой категории больных только при неэффективности СИОЗС. Кроме того, трициклические антидепрессанты не считаются препаратами выбора и в терапии социальной фобии, как специфической, так и генерализованной ее форм, поскольку имеются убедительные данные об эффективности ингибиторов МАО и СИОЗС при данном заболевании.

Механизм действия трициклических антидепрессантов не ясен до конца. Большинство препаратов оказывают прямое влияние на несколько нейромедиаторных систем, втом числе катехоламинергические, индоламинергические и холинергические. В доклинических исследованиях установлено их влияние на обратный захват серотонина и норадреналина в мозге. Препараты этой группы в различной степени блокируют переносчики, осуществляющие обратный захват разных нейромедиаторов. Например, дезипрамин относительно избирательно действует на обратный захват норадреналина, а кломипрамин - на обратный захват серотонина; остальные представители в большей или меньшей степени влияют на оба типа переносчиков. Как и в случае СИОЗС, непосредственное действие трициклических антидепрессантов на обратный захват нейромедиаторов не может полностью объяснить терапевтический эффект препаратов, который развивается на протяжении нескольких дней или недель. Отставленный характер терапевтического эффекта свидетельствует о том, что он связан с медленными процессами в головном мозге. Можно предположить, что положительное влияние трициклических антидепрессантов на тревогу объясняется постепенными изменениями серотонинергической и катехоламинергической передачи, изменениями в системе второго посредника и изменениями в активности генетического аппарата.

Применение трициклических антидепрессантов ограничивают их побочные эффекты. Наиболее значимый из них связан с влиянием на внутрисердечную проводимость, имеющим дозозависимый характер и приводящим к изменениям на ЭКГ. При применении этих препаратов возможны тахикардия, увеличение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, изменения интервала ST и зубца Т По некоторым данным, эти изменения чаще встречаются у детей, чем у взрослых. Поэтому при назначении трициклических антидепрессантов детям нужна особая осторожность. Трициклические антидепрессанты способны также вызывать ортостатическую гипотензию, блокируя постсинаптические альфа1-адренорецепторы. Эти побочные эффекты осложняют применение трициклических антидепрессантов и делают их гораздо более опасными в случае передозировки, чем СИОЗС.

Другие побочные эффекты трициклических антидепрессантов не столь опасны, но могут быть причиной отказа больного от приема препарата. К ним относятся холинолитические эффекты: сонливость, задержка мочи, сухость во рту, запор и другие желудочно-кишечные расстройства, нарушение аккомодации; особенно часто они возникают при приеме третичных аминов. Кроме того, могут возникать нарушение когнитивных функций, связанное с блокадой гистаминовых рецепторов, расстройства сексуальной функции (аноргазмия, замедленная эякуляция, снижение либидо). Как и СИОЗС, трициклические антидепрессанты способны провоцировать маниакальные эпизоды - остается неизвестным, всем ли препаратам это свойство присуще в одинаковой мере. Однако имеются данные, свидетельствующие о том, что способность провоцировать маниакальные эпизоды свойственна всем препаратам данного класса.

Наиболее важными противопоказаниями к назначению трициклических антидепрессантов являются заболевания сердца или серьезный риск передозировки. Закрытоугольная глаукома - менее частое, но не менее серьезное противопоказание. Холинолитическое действие приводит к мидриазу, что способствует повышению внутриглазного давления у этих больных. Хотя при открытоугольной глаукоме трициклические антидепрессанты использовать можно, предварительно рекомендуется проконсультировать больного у офтальмолога. С особой осторожностью трициклические антидепрессанты следует назначать пожилым людям, даже если у них нет сопутствующих заболеваний, - у них велик риск падений, вызванных ортостатической гипотензией. С осторожностью назначают эти препараты и детям, учитывая возможный кардиотоксический эффект, а также подросткам в связи с относительно высоким риском передозировки в этой возрастной группе.

При использовании трициклических антидепрессантов следует учитывать возможность лекарственного взаимодействия. При их комбинации с препаратами, тормозящими активность цитохрома Р450 (например, СИОЗС), концентрация трициклических антидепрессантов может достигать токсического уровня даже при назначении низких доз. Комбинация с другими препаратами, обладающими холинолитическим действием, может вызывать делирий и задержку мочи. При сочетании с препаратами, оказывающими седативное и снотворное действие (например, бензодиазепинами или антигистаминными средствами), возможно угнетение функции ЦНС, а при комбинации с нейролептиками или бета-адреноблокаторами - кардиотоксическое действие (даже при использовании малых доз).

При интоксикации трициклическими антидепрессантами наибольшая опасность связана с нарушением сердечной проводимости и развитием угрожающей жизни аритмии. Разница между терапевтической и токсической дозами достаточно мала (узкое терапевтическое окно), и при приеме 1 г возможен летальный исход. Эта доза меньше, чем то количество препарата, которое больной обычно принимает за неделю. При интоксикации могут также возникать ортостатическая гипотензия, проявления холинолитического и антигистаминного действия. Риск токсического эффекта увеличивается при комбинации трициклических антидепрессантов с препаратами, снижающими артериальное давление, блокирующими холинергическую передачу и вызывающими седативный эффект.

Ингибиторы моноаминооксидазы

Терапевтический эффект ингибиторов моноаминооксидазы (ИМАО) был открыт случайно в 1950 году у противотуберкулезного препарата ипрониазида. С тех пор ИМАО успешно применяются в терапии депрессивных и тревожных расстройств. Благодаря высокой эффективности, даже у больных, устойчивых к действию других групп препаратов, они прочно вошли в арсенал средств для лечения тревожных расстройств. Тем не менее их применение ограничено хотя и относительно редкими, но потенциально фатальными побочными эффектами.

Моноаминооксидаза - один из основных ферментов, участвующих в метаболической деградации катехоламинов и индоламинов. Одна из изоформ - МАО-А, содержащаяся в желудочно-кишечном тракте, мозге и печени, - преимущественно метаболизирует норадреналин и серотонин. Другая изоформа - МАО-В, содержащаяся в мозге, печени и тромбоцитах (но не в желудочно-кишечном тракте), - преимущественно метаболизирует дофамин, фенилзтиламин и бензиламин. Фенелзин и транилципромин относятся к неселективным ингибиторам МАО, которые тормозят активность как МАО-А, так и МАО-В. Считается, что торможение МАО-А имеет важное значение в терапии тревожных и депрессивных расстройств, тогда как торможение МАО-В применяется в лечении болезни Паркинсона. Селегилин в малых дозах избирательно тормозит активность МАО-В, в больших - ингибирует обе формы фермента. Поэтому он обычно используется для лечения болезни Паркинсона, а не тревоги или депрессии. Поскольку указанные препараты необратимо связываются с МАО, восстановление активности фермента после прекращения лечения возможно лишь путем синтеза его новых молекул - на это обычно уходит 1-2 месяца. Новый препарат моклобемид является обратимым селективным ингибитором МАО-А. Поскольку после отмены препарата нет необходимости ждать, пока синтезируются новые молекулы фермента, этот препарат предоставляет большую степень свободы при выборе лечения в резистентных случаях. Хотя большинство исследований было посвящено оценке эффективности при тревожных и депрессивных расстройствах «старых», неселективных ИМАО, более поздние работы сосредоточены на изучении клинических возможностей новых, обратимых ИМАО.

ИМАО эффективны влечении панического расстройства, социальной фобии, ПТСР. В ряде случаев ИМАО особенно эффективны, например, при некоторых вариантах депрессии, осложненных паническими атаками, в том числе при атипичной депрессии. Кроме того, ИМАО эффективны при социальной фобии. По крайней мере в четырех крупных исследованиях показано, что они особенно полезны при генерализованной форме этого расстройства.

Поскольку МАО в мозге осуществляет катаболизм биогенных аминов, ингибиторы МАО тормозят метаболизм нейромедиаторов-моноаминов, увеличивая их биодоступность и пролонгируя ихдействие. Взаимоотношения между непосредственным эффектом и лечебным действием при тревожных расстройствах остаются неясными. Как и в случае с СИОЗС или трициклическими антидепрессантами, клинический эффект ИМАО проявляется через несколько дней или недель, в то время как фермент блокируется уже первой дозой препарата. Существует несколько теорий, объясняющих терапевтический эффект ИМАО. Основная суть их сводится к тому, что немедленно наступающие изменения доступности нейротрансмиттера приводят к адаптивным изменениям в экспрессии генов. В свою очередь это вызывает изменение количества или чувствительности рецепторов, состояния пострецепторных систем передачи сигналов.

Наиболее серьезный побочный эффект при применении ИМАО - артериальная гипертензия, возникающая в результате потребления тираминсодержащих продуктов или напитков («сырная» реакция). В норме МАО в желудочно-кишечном тракте осуществляет метаболическую деградацию тирамина, который способен спровоцировать повышение артериального давления, способствуя высвобождению эндогенных катехоламинов. Тирамин присутствует во многих продуктах и напитках, включая мясо, сыр и вино. Поступление тирамина на фоне блокады МАО провоцирует тяжелый гипертонический криз с признаками симпатической гиперактивности: лихорадкой, дрожью, профузным потоотделением и возможной угрозой для жизни. Во время криза может возникнуть опасное для жизни нарушение сердечного ритма. Пациенты, принимающие ИМАО, при появлении признаков гипертонического криза должны быть немедленно госпитализированы в отделение интенсивной терапии.

Помимо этого редкого, но опасного побочного эффекта, ИМАО способны вызывать и другие осложнения, ограничивающие их применение, в том числе орто-статическую гипотензию, возбуждение, сонливость, увеличение веса, угнетение сексуальных функций. Как и другие антидепрессанты, ИМАО способны спровоцировать маниакальный эпизод у больного, имеющего соответствующую предрасположенность.

ИМАО следует назначать только тем пациентам, которые будут строго следовать рекомендациям врача относительно диетических ограничений, что является залогом безопасности лечения. Например, эти препараты обычно не рекомендуют назначать больным, имеющим выраженный когнитивный дефект и плохо контролирующим свое поведение. Спровоцировать гипертонический криз у больных, принимающих ИМАО, могут не только тираминсодержащие продукты, но и любые препараты с симпатомиметической активностью. Опасные последствия могут возникать в результате лекарственного взаимодействия ИМАО с наркотическими анальгетиками, пероральными гипогликемическими средствами, леводопой. Как и трициклические антидепрессанты, ИМАО следует с осторожностью назначать пожилым пациентам из-за опасности ортостатической гипотензии.

ИМАО чрезвычайно токсичны при передозировке, причем симптомы интоксикации не обязательно проявляются немедленно. К ним относятся эпилептические припадки, нарушения сердечного ритма, рабдомиолиз и коагулопатии.

Бензодиазепины

Появление бензодиазепинов в 60-х годах XX века произвело революцию в психофармакологии. Своим названием данный класс препаратов обязан общей для всех химической структуре, включающей бензольное кольцо, соединенное ссемичленным диазепиновым кольцом. Индивидуальные фармакологические свойства бензодиазепинов зависят от замещений в кольцах. До появления бензодиазепинов в качестве седативных и снотворных средств чаще всего использовали барбитураты. Но бензодиазепины быстро вытеснили барбитураты, поскольку последние могли вызвать тяжелое угнетение дыхания, а после длительного применения - опасный синдром отмены. Поскольку бензодиазепины более безопасны, в настоящее время барбитураты редко бывают задействованы в повседневной практике лечения тревоги и инсомнии.

Врачи чаще всего назначают бензодиазепины для получения анксиолитического эффекта, который обнаруживается при относительно низких дозах, а также в качестве снотворного. По силе анксиолитического эффекта бензодиазегшны часто подразделяют на высокопотенциальные (клоназепам и алпразолам) и низкопотенциальные (хлордиазепоксид, диазепам и большинство других препаратов для приема внутрь). Показатели силы анксиолитического эффекта не следует путать с показателями распределения препаратов или периодом полуэлиминации. Сила препарата определяется дозой, необходимой для получения определенного эффекта; период полуэлиминации характеризует время, необходимое для осуществления метаболизма и элиминации препарата. Период полураспределения определяется временем, необходимым для распределения в богатых липидами тканях, таких как головной мозг, а период полуэлиминации - временем, необходимым для осуществления метаболизма. Следует отметить, что многие бензодиазегшны образуют клинически активные метаболиты. Как правило, для высокопотенциальных бензодиазепинов характерен относительно короткий период полураспределения и полуэлиминации, хотя эта особенность свойственна и некоторым низкопотенциальным бензодиазепинам. Сила препаратов имеет важное клиническое значение. Например, в лечении панического расстройства чаще всего применяют высокопотенциальные бензодиазепины. От периода полуэлиминации зависит вероятность развития толерантности, зависимости и синдрома отмены: при приеме препаратов с более быстрым распределением и элиминацией чаще возникает лекарственная зависимость.

В ряде рандомизированных контролируемых клинических испытаний показана эффективность низкопотенциальных бензодиазепинов при генерализованном тревожном расстройстве. Однако многие из этих публикаций сложно интерпретировать, поскольку они были сделаны до введения DSM-IV. Поскольку определение генерализованного тревожного расстройства претерпело важные изменения, неясно, в какой мере результаты более ранних клинических исследований приложимы к тому состоянию, границы которого очерчены современными критериями. Тем не менее бензодиазепины считаются эффективными при генерализованном тревожном расстройстве, независимо от того, на основании каких критериев оно диагностировано. Что касается лечения панического расстройства, то наиболее полные данные имеются о применении двух высокопотенциальных бензодиазепинов алпразолама и клоназепама. Проведено три контролируемых клинических испытания высокопотенциальных бензодиазепинов при социальной фобии. В одном из них клоназепам имел преимущество перед плацебо, в других эффективность доказать не удалось, в том числе из-за методологических изъянов, помешавших прийти к определенному выводу. В контролируемом исследовании алпразолама при ПТСР эффективность препарата доказать не удалось.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) - важнейший тормозной медиатор в мозге. Существует по крайней мере два класса рецепторов: ГАМКА и ГАМКВ. Бензодиазепины действуют только на ГАМКА-рецепторы. ГАМКА-рецептор - это макромолекулярный комплекс, который включает участок связывания бензодиазепинов (бензодиазепиновый рецептор) и лиганд-зависимый хлорный канал. Соединение ГАМК с рецептором приводит к открытию канала, и ионы хлора устремляются внутрь клетки, что приводит к ее гиперполяризации и повышению порога клеточного возбуждения. Через активацию ГАМКА-рецепторов действуют многие вещества, в том числе барбитураты, алкоголь, бензодиазепины. Бензодиазепины и другие препараты действуют на различные участки ГАМКА-комплекса. Поэтому при одновременном приеме, например, алкоголя и бензодиазепинов их эффект суммируется, что может привести к летальному исходу. В отличие оттрициклических антидепрессантов и СИОЗС, терапевтический эффект бензодиазепинов проявляется после приема первой дозы. Следовательно, именно взаимодействие бензодиазепинов с ГАМКА-рецепторами определяет клинический эффект. Поскольку бензодиазепиновые рецепторы располагаются по всему мозгу, специальные нейрональные системы, обеспечивающие анксиолитический эффект, обнаружить не удалось. Последние исследования показывают, что выработка условно-рефлекторного страха обеспечивается лимбическими структурами, включая септо-гипокампальный комплекс и миндалину.

В отличие от трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО, бензодиазепины не оказывают сколько-нибудь серьезного влияния на сердечно-сосудистую систему, что делает их незаменимыми при широком спектре соматических заболеваний, сопровождающихся тревогой. Хотя бензодиазепины в средних дозах способны вызвать угнетение дыхания, этот их эффект не столь драматичен, как у других седативных и снотворных средств. Наиболее распространенные побочные эффекты бензодиазепинов связаны с угнетающим действием на ЦНС. К ним относятся быстрая утомляемость, сонливость, нарушение концентрации внимания, особенно при приеме высоких доз. Бензодиазепины также ухудшают когнитивные функции (в том числе память, способность к обучению) и могут вызывать атаксию. Хотя бензодиазепины могут усилить депрессию, высокопотенциальные представители этой группы способны уменьшать выраженность депрессивных симптомов. У детей и больных с органическими поражениями мозга бензодиазепины могут вызвать расторможенность, характеризующуюся вспышками ярости, возбуждением, импульсивностью. Но главным ограничителем применения бензодиазепинов, по-видимому, является риск возникновения физической зависимости и синдрома отмены. Как и другие препараты, угнетающие ЦНС, бензодиазепины могут вызывать зависимость.

Следует избегать назначения бензодиазепинов больным, у которых в анамнезе отмечались наркомания или лекарственная зависимость. Если же потребность в них все же возникает, то у этой категории больных их нужно использовать с крайней осторожностью. Органические поражения мозга с когнитивными нарушениями также являются относительным противопоказанием к назначению бензодиазепинов, поскольку они могут вызвать расторможенное поведение и усугубить когнитивный дефект. Поскольку у больных с нарушением функции печени активные метаболиты бензодиазепинов могут накапливаться, эти препараты следует с осторожностью использовать у пожилых, даже если у них нет когнитивных нарушений. Аналогичные предосторожности должны соблюдаться и в отношении лиц, страдающих легочными заболеваниями, - учитывать способность бензодиазепинов угнетать дыхание. Опасно комбинировать бензодиазепины с другими средствами, угнетающими ЦНС, например, алкоголем или барбитуратами, - это может привести к тяжелому угнетению дыхания с летальным исходом, даже если каждое из этих средств вводится в малой дозе.

По сравнению с трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО бензодиазепины относительно безопасны при передозировке (если принимаются без других препаратов), но при комбинации с другими средствами, угнетающими ЦНС, может возникать опасность для жизни.

[25], [26], [27], [28], [29], [30],

Другие препараты

Описанные выше препараты являются основными средствами лечения при тревожных расстройств, но при этих состояниях иногда используются и другие средства.

Бета-адреноблокаторы

Хотя бета-адреноблокаторы применяются при различных психических расстройствах, их эффективность при таких состояниях не доказана. Препараты этой группы малоэффективны как при паническом, так и при генерализованном тревожном расстройствах. Определенный интерес представляют данные об использовании бета-адреноблокаторов при ПТСР, но и в этом случае убедительных данных, подтверждающих их эффективность, нет. Возможно, единственное установленное показание для бета-адреноблокаторов - «тревога исполнения» (performance anxiety), возникающая, например, во время экзамена или публичного выступления и являющаяся специфической формой социальной фобии. Основное преимущество этих препаратов перед бензодиазепинами заключается в минимальном влиянии на когнитивные функции. При «тревоге исполнения» бета-адреноблокаторы назначаются однократно, но при необходимости возможен повторный прием. Чаще всего используют пропранолол в дозе от 10 до 40 мг - его следует принять за час до выступления. Следует заметить, что эти препараты неэффективны при генерализованной форме социальной фобии.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Агонисты альфа-алренергических рецепторов

Согласно одной из теорий, в патогенезе панического расстройства и близких к нему тревожных состояний важную роль играет гиперактивность нейронов голубого пятна. Поскольку агонист альфа 2-адренорецепторов клонидин снижает возбудимость нейронов голубого пятна, он может быть эффективен при этих расстройствах. Это предположение было подтверждено при исследовании абстинентного синдрома у наркоманов, который сопровождается тревогой и повышением активности нейронов голубого пятна. Оказалось, что клонидин при этом состоянии оказывает положительный эффект и может применяться в качестве вспомогательного средства. Контролируемые клинические испытания свидетельствуют, что клонидин может оказывать умеренный эффект и при паническом расстройстве, однако побочные эффекты ограничивают его применение.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Антиконвульсанты

Растет интерес к применению антиконвульсантов при различных психических заболеваниях. Лучше всего изучен эффект карбамазепина и вальпроевой кислоты при биполярном расстройстве. К применению антиконвульсантов у больных с биполярным расстройством подтолкнули экспериментальные данные. Изучение лабораторной модели эпилепсии на животных выявило нейробиологические феномены, характерные для биполярного расстройства. Предварительные данные показывают, что вальпроевая кислота может быть эффективна при паническом расстройстве, но этот результат должен быть подтвержден в рандомизированных клинических испытаниях. Имеются также данные об успешном применении вальпроевой кислоты при ПТСР. В настоящее время вальпроевая кислота считается препаратом третьего ряда в терапии тревожных расстройств. Она показана в случае неэффективности других средств при наличии возможных признаков биполярного расстройства.

Другие антидепрессанты, воздействующие на серотонинергическую н норадренергнческую передачу. Тразодон - антидепрессант, активирующий серотонинергическую систему, возможно, посредством своего метаболита - мета-хлорфенилпиперазина. Хотя тразодон не является препаратом первого ряда при большинстве тревожных расстройств, в рандомизированном клиническом исследовании показана его эффективность при генерализованном тревожном расстройстве. Тразодон не оказывает существенного влияния на сердечную проводимость, но может вызывать ортостатическую гипотензию. Приапизм - редкий, но существенный побочный эффект препарата.

В настоящее время появился целый ряд новых препаратов, которые имеют некоторые свойства традиционных средств, применяющихся в терапии тревожных расстройств. К ним относится венлафаксин, блокирующий обратный захват как серотонина, так и норадреналина. Он может быть эффективен при паническом расстройстве, но опыт его применения невелик. Нефазодон, структурно близкий к тразодону и, как и он, метаболизирующийся с образованием хлорофенилпиперазина, тоже может оказывать положительное действие при некоторых тревожных расстройствах. Предварительные данные показывают, что ритансерин, антагонист 5-НТ 2-рецепторов, не эффективен при тревожных расстройствах. Из других серотонинергических препаратов, которые могут оказывать положительное действие при тревожных расстройствах, следует назвать одансетрон, антагонист 5-НТ3-рецепторов. По предварительным данным, он эффективен при генерализованном тревожном расстройстве.

[47], [48], [49], [50]

Экспериментальные методы лечения

Фундаментальные исследования панического расстройства позволяют искать новые средства лечения этого состояния и других тревожных расстройств. Основываясь на гипотезе о возможной роли кальций-зависимых механизмов в системе второго посредника при психических расстройствах, ученые исследовали эффективность инозитола при паническом расстройстве, обсессивно-компульсивном расстройстве и большой депрессии. Хотя в одном из небольших контролируемых клинических испытаний были получены положительные результаты при лечении панического расстройства, данная терапия по-прежнему считается экспериментальной. Основываясь на данных о взаимосвязи между гипервентиляцией и мозговым кровотоком при паническом расстройстве, было предпринято исследование антагонистов кальция, которое показало некоторый положительный эффект. Учитывая, что инфузия холецистокинина способна провоцировать панические атаки у лиц с предрасположенностью к ним, в настоящее время разрабатываются антагонисты холецистокининовых рецепторов в качестве потенциальных антипанических и анксиолитических средств.

[51], [52]