Эффекты рамиприла у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией

Сахарный диабет (СД) является одним из наиболее распространенных заболеваний в современном мире, в его структуре преобладает сахарный диабет 2-го типа, количество больных которым составляет около 250 млн человек. Артериальная гипертензия (АГ) встречается примерно у 80% больных сахарным диабетом 2-го типа. Коморбидность этих двух взаимосвязанных заболеваний значительно увеличивает частоту преждевременной инвалидизации и смертность больных от сердечно-сосудистых осложнений. Следовательно, коррекция артериального давления (АД) является первостепенной задачей в лечении больных сахарным диабетом. Среди современных антигипертензивных средств, пожалуй, самым изучаемым классом препаратов являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).

Действительно, в настоящее время ведущую роль в патогенезе артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом 2-го типа отводят активации симпатико-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем (РАС). Ключевым эффекторным гормоном РАС является ангиотензин, который оказывает мощное вазоконстрикторное действие, увеличивает реабсорбцию натрия и воды, симпатическую и надпочечниковую активность и регулирует не только функциональные, но и структурные изменения миокардиальной и сосудистой тканей.

Фармакологическое действие и АПФ заключается в способности подавлять активность ангиотензин I-превращающего фермента (или кининазы II) и, таким образом, влиянии на функциональную активность РАС и калликреин-кининовой систем. Тормозя активность ангиотензин I-превращающего фермента, иАПФ уменьшают образование ангиотензина II и, как результат, ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты РАС, включая артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона.

Одним из иАПФ является рамиприл (полаприл, «Polpharma Pharmaceutical Works S. A.»; «Actavis h. f.»; «Actavis Ltd.», Польша/Исландия/Мальта), который в отличие от других препаратов этой группы значительно снижает частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с повышенным кардиоваскулярным риском вследствие сосудистых заболеваний (ишемическая болезнь сердца, перенесенный инсульт или заболевания периферических сосудов) или сахарный диабет, у которых имеется как минимум один дополнительный фактор риска (микроальбуминурия, артериальная гипертензия, повышение уровня общего холестерина, низкий уровень липопротеинов высокой плотности, курение); снижает общую смертность и потребность в процедурах по реваскуляризации, замедляет возникновение и прогрессирование хронической сердечной недостаточности. Как у пациентов с сахарным диабетом, так и без него, рамиприл значительно снижает имеющуюся микроальбуминурию и риск развития нефропатии.

Целью исследования было изучение клинических, гемодинамических и биохимических эффектов 12-недельного применения рамиприла у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией.

В исследование были включены 40 больных (25 женщин и 15 мужчин) - основная группа - в возрасте старше 50 лет с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. Критериями исключения были тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия (АД > 200/110 мм рт. ст.), тяжелые заболевания печени, острое нарушение мозгового кровообращения или острый инфаркт миокарда в течение последних 6 мес, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность, наличие терминальных стадий микрососудистых осложнений сахарного диабета.

Все больные артериальной гипертензией и СД 2-го типа с целью терапии получали рамиприл. Терапия продолжалась в течение 12 нед. Начальная доза рамиприла составила 2,5 мг. Титрование дозы препаратов происходило каждые 2 нед по стандартной схеме. Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц. Диагноз АГ и сахарный диабет верифицировали в соответствии с действующими критериями.

Исследование показателей проводили до и после лечения.

Исследование структурно-функционального состояния миокарда методами Эхо-КГ и допплер-эхокардиографии проводилось на аппарате «Ultima pro 30» (Голландия) в М-модальном и двухмерном режимах, в стандартных эхокардиографических позициях. Толщина стенок и размеры полости левого желудочка (ЛЖ) определялись из парастернальной позиции оси ЛЖ в М-режиме при ультразвуковом луче, параллельном короткой оси ЛЖ. Определялись следующие параметры: фракция выброса (ФВ, %), конечно-диастолический и конечно-систолический размеры (КДР и КСР) ЛЖ в см, конечно-диастолический и конечно-систолический объемы (КДО и КСО) ЛЖ. Масса миокарда ЛЖ рассчитывалась по формуле:

ММЛЖ = 1,04 [(МЖП + ЗСЛЖ + КДР)3 -- (КДР)3] - 13,6,

где 1,04 - плотность миокарда (в г/см2) и 13,6 - фактор исправления на граммы.

Всем больным проводилось суточное мониторирование АД (СМАД) («Meditech», «CardioTens»). В зависимости от величины суточного индекса выделяли следующие группы больных: «dipper» - 10-22%, «non-dipper» - < 10%, «over-dipper» -> 22 %, «night-peaker» - отрицательное значение суточного индекса. Верхними границами нормы вариабельности дневного и ночного систолического АД считали 15,7 и 15,0 мм рт. ст. соответственно, диастолического - 13,1 и 12,7 мм рт. ст.

Определение содержания гликозилированного гемоглобина (HbAlc) в цельной крови проводили фотометрическим методом по реакции с тиобарбитуровой кислотой с использованием коммерческой тест-системы фирмы «Реагент» (Украина) в соответствии с прилагаемой инструкцией.

Уровень глюкозы определяли глюкозооксидантным методом в капиллярной крови, взятой натощак. Нормальным считался уровень глюкозы 3,3-5,5 ммоль/л.

Уровень инсулина в сыворотке крови устанавливали иммуноферментным методом с использованием набора «ELISA» (США). Ожидаемый диапазон значений инсулина в норме 2,0-25,0 мкЕД/мл.

Определение уровня общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и коэффициента атерогенности (КА) проводили в сыворотке крови ферментативным фотоколориметрическим методом наборами фирмы «Human» (Германия).

Содержание резистина и адипонектина в сыворотке крови больных определяли иммуноферментным методом на иммуноферментном анализаторе «Labline-90» (Австрия). Определение уровня резистина проводили с использованием коммерческой тест-системы производства фирмы «BioVendor» (Германия); уровня адипонектина - с использованием коммерческой тест-системы производства фирмы «ELISA» (США).

Для статистической обработки полученных данных использованы компьютерная программа «Статистика 8.0» (Stat Soft, США), метод вариационной статистики (критерий Стьюдента); взаимосвязь между признаками оценивалась с помощью корреляционного анализа.

При предварительном анализе выходные антропометрические (масса тела, ИМТ, объем талии и бедер), гемодинамические (САД и ДАД, ЧСС, пульс) и биохимические показатели углеводного обмена в группе до лечения и после лечения достоверно не отличались (р > 0,05). На основании этого можно утверждать, что действие исследованного способа медикаментозной терапии реализовалась на идентичном фоне.

Достоверно повысился уровень ХС ЛПВП на 4,1 % (р < 0,05), что, вероятно, связано со снижением катаболизма этих липопротеидов. Отмечено уменьшение содержания ТГ на 15,7% (р < 0,05) и ЛПНП на 17% (р < 0,05), что может быть связано с увеличением чувствительности тканей к инсулину и со снижением гиперинсулинемии, которые в значительной степени определяют скорость образования и метаболизм этих липидов в организме. Другие показатели липидного обмена достоверно не изменились.

При изучении динамики адипоцитоконового обмена на фоне проводимой терапии рамиприлом были выявлены достоверные снижение уровня резистина на 10% и увеличение уровня адипонектина на 15% (р < 0,05). Это можно объяснить тем, что резистин рассматривается как медиатор инсулинорезистентности, а его снижение, возможно, связано с увеличением чувствительности тканей к инсулину.

Терапия рамиприлом способствовала достоверному уменьшению толщины стенок, массы и размеров ЛЖ (р < 0,05) и увеличению сократительной способности миокарда на 2,3% (р < 0,05).

По данным СМАД, исходный средний уровень АД соответствовал 2-й степени артериальной гипертензии. Отмечено повышение пульсового АД и вариабельности систолического АД в дневные часы, являющихся независимыми факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Среди обследованных больных было 16 dippers, 14 non-dippers, 6 over-dippers и 4 night-peakers. Следует отметить, что недостаточное снижение АД в ночные часы является подтвержденным фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений.

При проведении СМАД выявили нормализацию среднедневного систолического и диастолического АД. Целевые уровни АД были достигнуты у 24 (60%) пациентов. Кроме того, в результате лечения уменьшилась степень нагрузки давлением и нормализовалась вариабельность систолического АД в дневные часы. Величина пульсового АД в дневные часы, отражающая жесткость магистральных артерий и являющаяся независимым сердечно-сосудистым фактором риска, через 12 нед нормализовалась.

Терапия рамиприлом благоприятно влияла и на показатели суточного ритма АД. Число пациентов с нормальным суточным индексом (dippers) увеличилось до 23, а число больных с преимущественно ночным повышением АД (night-peakers) уменьшилось до 2. Случаи чрезмерного снижения АД в ночное время (over-dipper) не зарегистрированы.

Полученные результаты подтверждают эффективность рамиприла в дозе 10 мг/сут в лечении мягкой и умеренной артериальной гипертензии у больных СД 2-го типа. Терапия была эффективной, целевые значения АД были достигнуты у 24 (60 %). Кроме того, рамиприл оказывал благоприятное влияние на показатели СМАД, которые считают сердечно-сосудистыми факторами риска, в частности вызывал уменьшение индекса нагрузки давлением и нормализацию вариабельности систолического АД в дневные часы. Последний показатель повышает риск поражения органов-мишеней и положительно коррелирует с массой миокарда и аномальной геометрией ЛЖ, уровнем резистина. Показатели суточного ритма АД, нарушение которого у больных СД 2-го типа ассоциируется более чем с 20-кратным увеличением риска сердечно-сосудистой смерти, достоверно улучшились. Нормализация на фоне терапии пульсового давления в дневные часы свидетельствует в пользу улучшения эластических свойств стенки крупных сосудов и отражает положительное влияние препарата на процессы ремоделирования сосудов.

Через 12 нед выявлено достоверное улучшение показателей углеводного и липидного обменов, что, безусловно, вносит дополнительный вклад в уменьшение сердечно-сосудистого риска.

Таким образом, рамиприл соответствует всем требованиям, предъявляемым к антигипертензивным препаратам, и обеспечивает не только адекватный суточный контроль АД, но и оказывает положительное метаболическое действие, что приводит к значительному снижению риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений.

Следовательно, можно сделать следующие выводы.

На фоне проводимой терапии с включением рамиприла отмечены достоверные улучшения показателей углеводного, липидного и адипоцитокинового обменов.
Терапия рамиприлом у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа привела к достоверному снижению АД в течение суток, нормализации индекса нагрузки давлением в дневное и ночное время и нарушенного двухфазного профиля АД и достоверному снижению вариабельности систолического АД в дневные часы. Применение рамиприла сопровождается низкой частотой развития побочных эффектов, что повышает приверженность лечению и его эффективность.

Проф. П. Г. Кравчун, О. И. Кадыкова. Эффекты рамиприла у больных сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертензией // Международный медицинский журнал - №3 - 2012

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],