Сахарный диабет - Обзор информации

Нарушение регуляции глюкозы (нарушение толерантности к глюкозе или нарушенная гликемия натощак) является промежуточным, возможно, транзиторным, состоянием между нормальным метаболизмом глюкозы и сахарным диабетом, часто развивающимся с возрастом, является значительным фактором риска развития сахарного диабета и может наблюдаться за многие годы до начала сахарного диабета. Оно также ассоциировано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, но типичные диабетические микрососудистые осложнения обычно не развиваются.

К настоящему времени полностью доказана не только генетическая, но и патофизиологическая гетерогенность сахарного диабета. В соответствии с классификацией заболевания, предложенной Комитетом экспертов ВОЗ (1981), выделяют две основные патогенетические формы болезни: диабет I типа (инсулинзависимый) и диабет II типа (инсулиннезависимый). Патофизиологические, клинические и генетические различия указанных типов диабета представлены в табл. 8.

Характеристика I и II типов сахарного диабета

Помимо других признаков, значительные различия наблюдаются и в степени конкордантности (обоюдной заболеваемости) однояйцевых близнецов. Конечно, 50 % степень конкордантности у монозиготных близнецов в группах больных сахарным диабетом 1 типа значительно выше, чем среди дизиготных близнецов или сибсов, что свидетельствует о том, что генетический фактор играет значительную роль в патогенезе болезни. Дискордантность у этой группы близнецов, составляющая 50 %, указывает и на большую роль других факторов (помимо генетических), например, вирусных заболеваний. Предполагают, что система HLA является генетической детерминантой, определяющей чувствительность бета-клеток поджелудочной железы к вирусным антигенам, или отражает степень выраженности противовирусного иммунитета.

Таким образом, диабет 1 типа обусловлен наличием мутантных диабетических генов в хромосоме 6, имеющих отношение к системе HLA, которая определяет индивидуальный, генетически обусловленный ответ организма на различные антигены. Мутантные гены, по-видимому, связаны с HLAD-сегментом. Кроме диабетогенных гаплотипов HLA, обнаружены и протекторные лейкоцитарные антигены, например, HLA B7 и A3, DR2, которые могут препятствовать развитию диабета, несмотря на присутствие мутантных генов. Риск развития диабета значительно больше у пациентов с наличием двух HLA - В8 и В15, чем при наличии одного из них.

Несмотря на то, что диабет I типа характеризуется ассоциацией с HLA-антигенами и определенными клиническими и патофизиологическими параметрами, он неоднороден. В зависимости от патогенетических особенностей диабет I типа подразделяется на два подтипа: 1а и Ib. Подтип 1а связывают с дефектом противовирусного иммунитета, поэтому патогенетическим фактором является вирусная инфекция, вызывающая деструкцию бета-клеток островков поджелудочной железы. Считают, что вирусы оспы, Коксаки В, аденовирус обладают тропностью к островковой ткани поджелудочной железы. Деструкция островков после вирусной инфекции подтверждается своеобразными изменениями в поджелудочной железе в виде «инсулитов», выражающихся в инфильтрации лимфоцитами и плазматическими клетками. При возникновении «вирусного» диабета в крови обнаруживаются циркулирующие аутоантитела к островковой ткани. Как правило, через 1-3 года антитела исчезают.

Диабет 1b составляет 1-2 % по отношению ко всем больным, страдающим диабетом. Этот подтип диабета рассматривают как проявление аутоиммунного заболевания, что подтверждается частым сочетанием диабета 1b типа с другими аутоиммунными эндокринными и неэндокринными заболеваниями: первичным хроническим гипокортицизмом, гипогонадизмом, аутоиммунным тиреоидитом, токсическим зобом, гипопаратиреозом, витилиго, пернициозной анемией, гнездной плешивостью, ревматоидным артритом. Кроме того, циркулирующие в островковой ткани аутоантитела обнаруживаются до выявления клинического диабета и присутствуют в крови больных в течение почти всего периода болезни. Патогенез 1b подтипа диабета связывают с частичным генетически обусловленным дефектом системы иммунологического надзора, т. е. с неполноценностью Т-лимфоцитов-супрессоров, которые в норме препятствуют развитию форбидных клонов Т-лимфоцитов, направленных против тканевых белков собственного организма.

Различия между 1a- и 1_b-подтипами диабета подтверждаются преобладанием HLA В15, DR4 при 1a-подтипе и HLA B8, DR3 - при 1b-подтипе. Таким образом, подтип 1a диабета обусловлен нарушением иммунного ответа организма на некоторые экзогенные антигены (вирусные), а подтип Ib - органоспецифическое аутоиммунное заболевание.

Диабет II типа (инсулиннезависимый) характеризуется большой концентрацией семейных форм болезни, значительным влиянием на его манифестирование факторов окружающей среды, главным из которых является ожирение. Поскольку этот тип диабета сочетается с гиперинсулинемией, то у больных преобладают процессы липогенеза, способствующие ожирению. Таким образом, с одной стороны, оно является фактором риска, а с другой - одним из ранних проявлений диабета. Инсулиннезависимый тип диабета патогенетически также неоднороден. Так, например, клинический синдром хронической гипергликемии, гиперинсулинемии и ожирения может наблюдаться при избыточной секреции кортизола (болезнь Иценко-Кушинга), гормона роста (акромегалия), глюкагона (глюкогонома), излишке продукции антител к эндогенному инсулину, при некоторых видах гиперлипидемии и т. д. Клинические проявления диабета II типа выражаются в хронической гипергликемии, которая хорошо поддается лечению диетой, способствующей уменьшению массы тела. Обычно кетоацидоза и диабетической комы у больных не наблюдается. Поскольку II тип диабета возникает у людей старше 40 лет, то общее состояние больных и их трудоспособность часто зависят от сопутствующих заболеваний: гипертонической болезни и осложнений атеросклероза, которые встречаются у больных диабетом в несколько раз чаще, чем в общей популяции соответствующей возрастнойдруппы. Удельный вес больных диабетом II типа составляет, примерно, 80-90 %).

Одними из самых тяжелых проявлений сахарного диабета независимо от его типа являются диабетическая микроангиопатия и нейропатия. В их патогенезе значительную роль играют метаболические нарушения, главным образом гипергликемия, свойственные сахарному диабету. Определяющими процессами, развивающимися у больных и лежащими в основе патогенеза микроангиопатии, являются гликозилирование белков организма, нарушение клеточной функции в инсулиннезависимых тканях, изменения реологических свойств крови и гемодинамики. В 70-х годах нашего столетия обнаружено, что у больных с декомпенсированным диабетом увеличивается содержание глюкозилированного гемоглобина по сравнению со здоровыми. Глюкоза путем неферментного процесса реагирует с N-концевой аминогруппой В-цепи молекулы гемоглобина А с образованием кетоамина. Этот комплекс обнаруживается в эритроцитах в течение 2-3 мес (период жизни эритроцита) в виде малых фракций гемоглобина A_1с или A_1abc. В настоящее время доказана возможность присоединения глюкозы с образованием кетоамина и к А-цепи молекулы гемоглобина. Аналогичный процесс повышенного включения глюкозы в белки сыворотки крови (с образованием фруктозамина), клеточных мембран, липопротеинов низкой плотности, белки периферических нервов, коллагена, эластина и хрусталика обнаружен у большинства больных сахарным диабетом и экспериментальных диабетических животных. Изменение белков базальной мембраны, повышенное содержание их в эндотелиальных клетках, коллагене аорты и базальной мембране почечных клубочков не только могут нарушать функцию клеток, но и способствуют образованию антител к измененным белкам сосудистой стенки (иммунные комплексы), которые могут принимать участие в патогенезе диабетической микроангиопатии.

В патогенезе нарушения клеточной функции инсулиннезависимых тканей играет роль усиленная стимуляция (на фоне гипергликемии) ферментного полиолового пути метаболизма глюкозы. Глюкоза пропорционально ее концентрации в крови поступает в клетки инсулиннезависимых тканей, где она, не подвергаясь фосфорилированию, превращается под влиянием фермента альдозредуктазы в циклический спирт - сорбит. Последний при помощи другого фермента, сорбитдегидрогеназы, преобразуется во фруктозу, которая утилизируется без участия инсулина. Образование внутриклеточного сорбита происходит в клетках нервной системы, перицитах сетчатки, поджелудочной железы, почек, хрусталика, стенках сосудов, содержащих альдозредуктазу. Накопление избыточного количества сорбита в клетках увеличивает осмотическое давление, вызывая клеточный отек, и создает условия для нарушения функции клеток различных органов, тканей, способствуя нарушению микроциркуляции.

Гипергликемия может нарушать метаболизм в нервной ткани различными способами: понижением натрий-зависимого поглощения миоинозита и(или) увеличением полиолового пути окисления глюкозы (уменьшается содержание миоинозита в нервной ткани) или нарушением метаболизма фосфоинозитида и активности натрий-калий-АТФазы. В связи с расширением гликозилирования тубулина могут нарушаться микротубулярная функция аксонов и транспорт миоинозита, его внутриклеточное связывание. Указанные явления способствуют уменьшению нервной проводимости, аксонального транспорта, водного клеточного баланса и вызывают структурные изменения нервных тканей. Клиническая вариабельность диабетической нейропатии, не зависящая от степени тяжести и длительности диабета, позволяет думать о возможности влияния и таких патогенетических факторов, как генетические и внешние (сдавливание нервов, алкоголь и т. п.).

В патогенезе диабетической микроангиопатии, кроме ранее указанных факторов, может также играть роль нарушение гемостаза. У больных сахарным диабетом наблюдается рост агрегации тромбоцитов при увеличении продукции тромбоксана А₂, повышение метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах и уменьшение их периода полураспада, нарушение синтеза простациклина в клетках эндотелия, понижение фибринолитической активности и увеличение фактора Виллебранда, что может способствовать образованию микротромбов в сосудах. Кроме этого, в патогенезе заболевания могут принимать участие повышение вязкости крови, замедление кровотока в капиллярах сетчатки, а также тканевая гипоксия и снижение освобождения кислорода из гемоглобина А1, о чем свидетельствует уменьшение 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах.

В дополнение к вышерассмотренным иатогенетическим факторам в патогенезе диабетической микроангиопатии и нефропатии могут играть роль и гемодинамические сдвиги в виде нарушения микроциркуляции. Отмечено, что в начальной стадии диабета растет капиллярный кровоток во многих органах и тканях (почка, сетчатка, кожа, мышечная и жировая ткань). Это, например, сопровождается увеличением клубочковой фильтрации в почках при росте трансгломерулярного градиента давления. Было сделано предположение, что указанный процесс может вызывать поступление белка через капиллярную мембрану, накопление его в мезангиуме с последующей пролиферацией мезангиума и приводить к интеркапиллярному гломерулосклерозу. Клинически при этом у больных возникает транзиторная, а затем постоянная протеинурия. Подтверждением указанной гипотезы авторы считают развитие гломерулосклероза у экспериментальных диабетических животных после частичной нефрэктомии. Т. Н. Hostetter и соавт. предложили следующую схему последовательности развития поражения почек: гипергликемия - увеличение почечного кровотока - повышение трансгломерулярного гидростатического давления (с последующим отложением белка в стенке сосудов и базальной мембране) - фильтрация белка (альбуминурия) - утолщение мезангиума - гломерулосклероз - компенсаторное увеличение фильтрации в оставшихся клубочках - почечная недостаточность.

Диабетическая микроангиопатия и антигены гистосовместимости (HLA). У 20-40 % больных с 40-летней длительностью диабета I типа отсутствует диабетическая ретинопатия, что позволяет предположить значительную роль в развитии микроангиопатии не только метаболических нарушений, но и генетического фактора. В результате изучения ассоциации HLA-антигенов и наличия или отсутствия диабетической пролиферирующей ретинопатии или нефропатии были получены разноречивые данные. В большинстве исследований не отмечено связи нейропатии с характером обнаруженных HLA-антигенов. С учетом обнаруженной гетерогенности диабета I типа считают, что HLA-фенотип DR3-B8 характеризуется преобладанием постоянно циркулирующих антител к островкам поджелудочной железы, увеличением образования циркулирующих иммунных комплексов, слабым иммунным ответом на гетерологичный инсулин и нерезко выраженными проявлениями ретинопатии. Другая форма диабета I типа с HLA-фенотипом B15-Cw3-DR4 не сочетается с аутоиммунными заболеваниями или персистирующими циркулирующими антителами к островковым клеткам и возникает в более раннем возрасте, часто сопровождаясь пролиферирующей ретинопатией. Анализ опубликованных работ, в которых изучали возможную ассоциацию HLA-антигенов с диабетической ретинопатией более чем у 1000 больных диабетом I типа, показал, что увеличение риска развития пролиферирующей ретинопатии наблюдается у больных с НLА В15-DR4-фенотипом, в то время как НLА В18-фенотип играет протекторную роль в отношении риска тяжелой ретинопатии. Это объясняют более длительной секрецией эндогенного инсулина (по С-пептиду) у больных с НLА В18- и В7-фенотипами, а также частой ассоциацией с Bf-аллелью пропердина, которая локализуется в коротком плече хромосомы 6 и может иметь отношение к ретинопатии.

Патанатомия

Изменения островкового аппарата поджелудочной железы претерпевают своеобразную эволюцию в зависимости от длительности сахарного диабета. По мере увеличения сроков заболевания у больных диабетом I типа происходит уменьшение количества и дегенерации В-клеток при неизменяющемся или даже увеличивающемся содержании А- и D- клеток. Этот процесс является следствием инфильтрации островков лимфоцитами, т. е. процесса, называемого инсулитом и имеющего отношение к первичному или вторичному (на фоне вирусных инфекций) аутоиммунному поражению поджелудочной железы. Инсулинодефицитный тип диабета характеризуется также диффузным фиброзом островкового аппарата (примерно в 25 % случаев), особенно часто при сочетании диабета с другими аутоиммунными заболеваниями. В большинстве случаев при сахарном диабете I  типа развивается гиалиноз островков и накопление гиалиновых масс между клетками и вокруг кровеносных сосудов. На ранних стадиях заболевания наблюдаются очаги регенерации В-клеток, полностью исчезающих с увеличением длительности болезни. В значительном количестве случаев замечена остаточная секреция инсулина, обусловленная частичной сохранностью В-клеток. Диабет II  типа характеризуется некоторым уменьшением количества В-клеток. В сосудах микроциркуляции обнаруживают утолщение базальной мембраны за счет накопления ШИК-положительного материала, представленного гликопротеинами.

Сосуды сетчатки претерпевают различные изменения в зависимости от стадии ретинопатии: от появления микроаневризм, микротромбозов, кровоизлияний и возникновения желтых экссудатов до образования новых сосудов (неоваскуляризация), фиброза и отслойки сетчатки после кровоизлияния в стекловидное тело с последующим формированием фиброзной ткани.

При диабетической периферической нейропатии наблюдается сегментарная демиелинизация, дегенерация аксонов и соединительных нервов. В симпатических ганглиях обнаруживают большие вакуоли, гигантские нейроны с явлениями дегенерации, набухание дендритов. В симпатических и парасимпатических нейронах - утолщение, фрагментация, гипераргентофилия.

Наиболее характерна для сахарного диабета диабетическая нефропатия - узелковый гломерулосклероз и канальцевый нефроз. Другие заболевания, такие как диффузный и экссудативный гломерулосклероз, артериосклероз, пиелонефрит и некротический папиллит, не являются специфичными для сахарного диабета, но сочетаются с ним значительно чаще, чем с другими болезнями.

Узелковый гломерулосклероз (интеркапиллярный гломерулосклероз, синдром Киммельстиля-Вильсона) отличается накоплением ПАС-позитивного материала в мезангиуме в виде узелков по периферии ветвей клубочковых капиллярных петель и утолщением базальной мембраны капилляров. Этот вид гломерулосклероза является специфичным для сахарного диабета и коррелирует с его длительностью. Диффузный гломерулосклероз характеризуется утолщением базальной мембраны капилляров всех отделов клубочков, уменьшением просвета капилляров и их окклюзией. Считают, что диффузный гломерулосклероз может предшествовать узелковому. Исследование биоптатов почек у больных сахарным диабетом, как правило, позволяет обнаружить сочетание изменений, свойственных как узелковому, так и диффузному их поражению.

Экссудативный гломерулосклероз выражается в накоплении гомогенного эозинофильного материала, напоминающего фибриноид, между эндотелием и базальной мембраной боуменовой капсулы в виде липогиалиновых чашечек. Указанный материал содержит триглицериды, холестерин и ПАС-позитивные полисахариды.

Типичным для канальцевого нефроза является накопление вакуолей, содержащих гликоген, в эпителиальных клетках преимущественно проксимальных канальцев и отложение в их цитоплазматических мембранах ПАС-позитивного материала. Степень выраженности указанных изменений коррелирует с гипергликемией и не соответствует характеру нарушений функции канальцев.

Нефросклероз - результат атеросклеротического и артериолосклеротического поражения мелких артерий и артериол почек и обнаруживается, по секционным данным, в 55-80 % случаев на фоне сахарного диабета. Гиалиноз наблюдается в эфферентных и афферентных артериолах юкстагломерулярного аппарата. Характер патологического процесса не отличается от соответствующих изменений в других органах.

Некротический папиллит является относительно редкой острой формой пиелонефрита, характеризующегося ишемическим некрозом почечных сосочков и тромбозом вен на фоне бурно протекающей инфекции. У больных возникают лихорадка, гематурия, почечная колика и преходящая азотемия. В моче часто обнаруживают обрывки почечных сосочков вследствие их деструкции. Некротический папиллит значительно чаще развивается у больных сахарным диабетом.

[32], [33], [34], [35], [36], [37]