Лечение лимфогистиоцитоза

В подавляющем большинстве случаев заболевание является фатальным, В одном из первых обзорах, посвященных гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу, сообщалось, что средняя продолжительность жизни от момента появления первых признаков болезни составляет приблизительно 6-8 недель. До внедрения современных протоколов химио- и иммуносупрессивной терапии и ТКМ / ТГСК, средняя продолжительность жизни составляла 2-3 месяца.

По данным G. Janka, представленным в литературном обзоре в 1983 году, 40 из 101 пациента, умерли в течение первого месяца заболевания, еще 20 на втором месяце болезни, лишь 12% пациентов прожили более, чем полгода, выжило лишь 3 ребенка.

Первой реальной терапевтической удачей при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе было применение эпиподофиллотоксина VP16-213 (VP-16) у 2-х детей, позволившее получить полную ремиссию (1980). Однако в дальнейшем у обоих детей развился рецидив с поражением ЦНС, завершившийся летальным исходом спустя б месяцев и 2 года после постановки диагноза. Исходя из того, что VP-16 не проникает через гематоэнцефалический барьер. А. Fischeretal. в 1985 году провели комбинированное лечение четырех детей VP-16, стероидами в сочетании с интратекальным введением метотрексата, либо краниальным облучением. Все четверо детей к моменту публикации находились в ремиссии при катамнезе 13-27 месяцев.

Предметом дискуссии является применение больших доз дериватов эпиподофиллотоксина из-за возможности развития вторичных опухолей, Но к настоящему времени в литературе имеется лишь одно сообщение о развитии миелодиспластического синдрома (МДС) у ребенка с первичным гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, получившим суммарно 6,9 г/м2 этопозида введенного внутривенно и 13, 6 г/м2 орально, а также 3,4 г/м² тенипозида. К тому же, риск погибнуть от гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза гораздо выше возможности получить в дальнейшем вторичную опухоль, поэтому базовым препаратом для лечения лимфогистиоцитозов остается этопозид.

В 1993 году J.L. Stephan сообщил об успешном применении иммуносупрессивных препаратов ангитимоцитарного глобулина {АТГ) и циклоспорина А - у пациентов с первичным лимфогистиоцитозом. У 5 из б детей, получивших АТГ и циклоспорин А, была получена ремиссия, один пациент умер от тяжелого прогрессирующего поражения ЦНС. Дальнейшее усовершенствование лечебных протоколов было связано с включением в них иммуносупрессивных препаратов - циклоспорин А и АТГ, в том числе, последний - в качестве одного из компонентов (наряду с бусульфаном и циклофосфамидом) режима предтрансплантационного кондиционирования.

Необходимо отметить, что, несмотря на большую вероятность достижения клинической ремиссии при использовании комбинированной иммуносупрессивной терапии, всегда сохраняются отдельные клинические или биологические признаки заболевания (гепато- либо спленомегалия, анемия, гипертриглицеридемия, снижение активности NK-клеток, повышение уровня активированных лимфоцитов в крови и др.), что не позволяет говорить о полной, а лишь о парциальной ремиссии гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Единственным радикальным лечебным методом является пересадка костного мозга от аллогенного донора.

В настоящее время для индукции ремиссии первичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза предлагается две терапевтические опции: протокол HLH-94, включающей этопозид, дексаметазон, циклоспорин А и интратекальный метотрексат, либо протокол, предложенный в 1997 году N. Oabado из госпиталя Necker, Париж (протокол, рекомендуемый ESID / ЕВМТ Working Party), включающий метилпредниэолон, циклоспорин А, АТГ и интратекальные метотрексат и депомедрол. Оба протокола подразумевают последующую обязательную аллогенную ТКМ/ГСК от родственного совместимого или альтернативного - несовместимого родственного или совместимого неродственного - донора.

Протокол терапии ГЛГ (Nada Jabado, Hopital Necker - Enfants Halades), 1997

С момента постановки диагноза:

1. Метилпреднизолон:

• д 1 -» д 2: 5 мг/кг/д на 2 введения (48 часов);
• д 3 -» д 4: 3 мг/кг/д (48 часов);
• д 4: 2 мг/кг/д,
• затем постепенное снижение вплоть до отмены при наличии контроля заболевании (в течение 1 месяца).

2. АТГ кроличий:

• 10 мг/кг/д ежедневно 5 дней;
• в виде в/в инфузии за 6-8 часов (50 мл глюкозы 5% на 25 мг АТГ), начало в Д1.

3. Циклоспорин А:

• начало 48-72 часа после начала АТГ;
• 3 мг/кг/д в виде длительной в/в инфузии до достижения уровня циклоспоринемии 200 нг/мл; лечение per os - по возможности.

4. Интратекальный МТХ:

Дозы: Возраст:

6 мг / 0-1 лет

8 мг / 1-2 года

10 мг / 2-3 года

12 мг / 3 лет

+ Депомедрол 20 мг или dexa в соотв. дозировке

4. Режим интратекальной терапии:

• при вовлечении ЦНС:
  • 2 раза в неделю в течение 2 недель
  • 1 раз в неделю в течение 1 недели
  • Далее - адаптировать в зависимости от ответа: как правило, 1 раз в неделю вплоть до ТГСК;
• при отсутствии вовлечения ЦНС:
  • 1 раз в 6 недель, вплоть до ТГСК
  • Интратекальная терапия отменяется, если ТГСК не планируется в ближайшее время.
  • Не более 8 IT инъекций.

В 2002 году Международным обществом по изучению гистиоцитарных заболеваний были подведены итоги протокола. У 88 из 113 проанализированных пациентов терапия оказалась эффективной: пациенты дожили до выполнения ТГСК или оставались в ремиссии на момент последнего наблюдения. Впечатляющие данные были опубликованы в 2006 году Chardin М et al. (французская группа исследователей под руководством A. Fischer из госпиталя Necker-Enfants Malades), касающиеся анализа результатов ТГСК 48 больным ГЛГ как от родственного, так и альтернативного донора, которые были проведены в их центре. Общая выживаемость составила 58,5% (медиана наблюдения 5,8 лет, максимальный срок наблюдения - 20 лет). По мнению авторов, пациенты в активной фазе заболевания, получающие ТГСК от гаплоидентичного донора, имеют худший прогноз, поскольку в данных условиях ГЛГ ассоциируется с большей частотой отторжений трансплантата. Двенадцать пациентов получили по 2 трансплантации по причине отторжения (n = 7), или вторичной потери трансплантата, которая привела к рецидиву ГЛГ (n < 5). Стабильной ремиссии удавалось добиться у всех пациентов с донорским химеризмом >20% (по лейкоцитам). Ранее также неоднократно подчеркивалось, что для пациентов с ГЛГ {в отличие от большинства других показаний к ТГСК) смешанного химеризма вполне достаточно для поддержания ремиссии и отсутствия возобновления синдрома активации лимфоцитов/макрофагов. Что касается отдаленных последствий после ТГСК, то лишь у 2 из 28 выживших пациентов (7%) отмечаются невыраженные неврологические расстройства. Данное исследование подтверждает мнение врачей о том, что ТГСК является на сегодняшний день единственным радикальным методом терапии ГЛГ, причем независимо от наличия или отсутствия «идеального», то есть HLA-совместимого родственного, донора.